Flavonoïde

Les flavonoïdes (ou bioflavonoïdes) sont des métabolites secondaires des plantes vasculaires, partageant tous une même structure de base formée par deux cycles aromatiques reliés par trois carbones : C6-C3-C6, chaîne souvent fermée en un hétérocycle oxygéné hexa- ou pentagonal. Certains auteurs, comme Bruneton[1], préfèrent séparer, pour tenir compte de leurs propriétés particulières, les dérivés flavaniques, les anthocyanosides et les isoflavonoïdes, et conserver l'appellation de flavonoïdes stricto sensu pour les autres.

Le 2-phénylchromane, squelette carboné des flavonoïdes stricto sensu.
Naringine, principal hétéroside de flavonoïde du pamplemousse et du pomélo.

Ils forment une classe de composés polyphénoliques (tanins au sens large) omniprésents dans les plantes vasculaires (y compris les légumes et les céréales) où ils se rencontrent à la fois sous forme libre, ou le plus souvent sous forme de glycosides (hétérosides) dans tous les organes végétatifs et floraux[2]. Ils constituent notamment des pigments impliqués dans la coloration des pétales et des péricarpes, donnant une gamme colorée qui va de ivoire à crème (flavones et flavonols), de jaune à orange (chalcones et aurones), de rouge à bleu (anthocyanes). Ce sont également des molécules de photoprotection interne et externe[3] et qui ont d'autres rôles. En effet, dès leur « sortie des eaux », les végétaux ont abandonné la voie métabolique des acides aminés analogues de la mycosporine et développé un métabolisme phénolique, plus particulièrement celui des flavonoïdes, constituant un élément important de la stratégie végétale pour lutter contre les stress biotiques et abiotiques (exposition aux UV ou au froid, blessures, carence nutritionnelle, défense des plantes contre les herbivores et contre les pathogènes…)[4].

Ces composés suscitent un grand intérêt de par leurs nombreux effets bénéfiques pour la santé : leurs propriétés antibactériennes, antivirales, antiagrégants plaquettaires, antiallergiques (en), anti-inflammatoires, anti-tumorales et leurs activités antioxydantes font l'objet d'études in vitro et épidémiologiques dans un but de thérapeutique dans le traitement de certains cancers, de maladies inflammatoires, cardiovasculaires et neurodégénératives. Certains d'entre eux sont également utilisés comme additifs dans les aliments, les produits pharmaceutiques et cosmétiques[5],[6],[7].

Les flavonoïdes ont été découverts en 1936 par Albert Szent-Györgyi, qui a reçu le prix Nobel de physiologie ou médecine en 1937 (voir la section « histoire » en fin d'article). Dans les années 1950, Jacques Masquelier, de l'université de Bordeaux, entreprend une étude des composés flavaniques de l'écorce de pin et des pépins de raisin, puis dépose des brevets sur la purification des procyanidines oligomères (ou pycnogénol) et leurs utilisations thérapeutiques.

Plus de 6 000 ont été décrits chez les plantes.

Étymologie

Le mot est issu de flavedo, lui-même dérivé du latin flavus, « jaune », et du grec eidos, « aspect »)[8], décrivant en médecine les ictères et l'aspect jaune en général[9] avant de désigner la couche externe des écorces d'oranges[8] ou de citron[10].

Distribution

Les flavonoïdes sont largement distribués dans le règne végétal où ils sont présents le plus souvent sous la forme soluble d'hétérosides. Ils sont fréquents chez les Bryophyta (mousses et hépatiques), les Pteridophyta (fougères) et les Gymnospermae (conifères), mais c'est chez les Angiospermae qu'ils manifestent la plus grande diversité.

Ils interviennent dans la symbiose entre les fabacées et les bactéries du groupe rhizobium[11]. Les racines de luzerne relâchent des flavonoïdes qui attirent la bactérie Rhizobium meliloti et induisent chez elle les gènes de nodulation.

Couleur

Les flavonoïdes sont des pigments responsables de la coloration des fleurs et des fruits. Ils couvrent une large gamme de couleurs allant du rouge à l'ultraviolet en passant par le jaune. Leur couleur dépend de leur structure mais aussi de l'acidité du milieu (pH). La gamme colorée allant des pigments ivoires à crème vient des flavones et flavonols. Les jaunes à oranges viennent des chalcones, aurones ; les rouges et les mauves des anthocyanosides ; les bleus trouvent leurs origines dans les co-pigments flavones-anthocyanosides. L'absorption dans l'ultraviolet produit des motifs perceptibles par les insectes et pouvant les guider vers le nectar[1],[12].

Les pigments colorés des fleurs servent à attirer les insectes pollinisateurs. Ils jouent aussi un rôle dans la protection de la plante contre les UV, ainsi qu'un rôle de défense contre les pathogènes et les insectes ravageurs.

On trouve ces pigments dans le rouge des pommes et des poires, dans les baies de genièvre, le miel, le raisin et le vin.

Les formes hétérosidiques des flavonoïdes sont hydrosolubles et s'accumulent dans les vacuoles.

Règne végétal

Les flavonoïdes sont naturellement présents dans de nombreuses plantes comme :

Structure chimique

Les flavonoïdes présentent un squelette de base à 15 atomes de carbone, fait de deux cycles benzéniques C6 reliés par une chaîne en C3. Le pont à 3 carbones entre les deux phényles forme généralement un troisième cycle pyrone.
La distinction des sous-classes se fait en fonction de la conformation de cette structure centrale C. On peut distinguer notamment parmi les flavonoïdes[1],[13] :

FLAVONOIDES stricto sensu
CLASSE SQUELETTE Aglycones Hétérosides Dérivés méthoxylés
FLAVONE
2-phénylchromén-4-one		 Lutéoline (OH:5,7,3',4')
Apigénine (OH:5,7,4')		 7-O-glucoside de lutéoline
6-C-glucoside d'apigénine
Apiine		 Tangéritine (CH3:5,6,7,8,4')
Nobilétine (CH3:5,6,7,8,3',4')
Géraldone (7,4'-dihydroxy-3'-méthoxyflavone)
FLAVONOL
3-hydroxy-2-phénylchromén-4-one		 Quercétine, Kaempférol, Myricétine, Fisétine Rutine (ou rutoside),
3,7,4'-O-triglucoside de kaempférol, 3-O-galactoside d'isorhamnétol		 Pachypodol, Rhamnazine, 3,7-diméthylquercétol, Isorhamnétol (=3-méthylquercétol)
DIHYDROFLAVONOL
ou
FLAVANONOL
3-hydroxy-2,3-dihydro-2-phénylchromén-4-one		 Dihydrokaempférol, Dihydroquercétol (=Taxifoline, extraite du mélèze Larix gmelinii[14]) 3-O-rhamnoside de dihydroquercétol, 3-O-rhamnoside de dihydromyricétol
FLAVANONE 2,3-dihydro-2-phenylchromén-4-one Naringétol, Ériodictyol, Butine Hespéridine (7-O-rutoside d'hespérétine),
Naringine, Néohespéridine, Didymine		 Hespérétine, Homoeriodictyol
AURONE Hispidol, Aureusidine, Sulfurétine, Maritimetine
CHALCONE Isoliquiritigénine, Butéine Xanthohumol
DIHYDROCHALCONE Phlorétine Aspalathine (=3-C-glucopyranosyldihydrochalcone),
Naringine dihydrochalcone, Néohespéridine dihydrochalcone, Nothofagine, Phloridzine

1. les flavones

2. les flavonols réputés être les antioxydants les plus efficaces parmi les flavonoïdes, très nombreux

  • les aglycones : environ 380, kaempférol (dans les câpres, les mûres, les tomates) ; quercétol (dans le piment, le cacao) ; myricétol (dans la bière, le vin rouge, la ciboule) ; fisétine
  • leurs hétérosides : nombreux dans les produits alimentaires comme le kaempférol 3-O-glucoside (dans le vin rouge, les framboises, les haricots communs)
  • les dérivés méthoxylés : rhamnétine

3. les dihydroflavonols ou flavanonols, sans double liaison entre C2 et C3 par rapport aux flavonols

  • aglycones : dihydroquercétol (dans l'origan américain Lippia graveolens)
  • leurs hétérosides : dihydroquercétol 3-O-rhamoside (dans le vin rouge)

4. les flavanones, dérivés aussi 2,3-dihydrogénés

  • aglycones surtout présents dans les agrumes : ériodictyol (dans la marjolaine) ; naringétol (dans le pomelo)
  • leurs hétérosides : naringine (dans le pamplemousse, l'orange)
  • leurs dérivés méthoxylés : homoeriodictyol (dans l'Herba Santa)

5. les aurones, 2-benzylidène-coumaranones : hispidol, Aureusidin

6. les chalcones, au cycle pyranique ouvert

  • aglycones : butéine (dans les fèves)
  • des hétérosides, des dérivés méthoxylés et prénylés : xanthohumorol (dans le houblon et la bière)

7. les dihydrochalcones

Ces 7 classes constituent les flavonoïdes stricto sensu. Au sens large, il faut inclure aussi :

FLAVANOLS, ANTHOCYANIDOLS
CLASSE SQUELETTE Aglycones Gallates Polymères Hétérosides
FLAVAN-3-OL Afzéléchol, Catéchine, (-)-épicatéchine, Gallocatéchine (-)-épicatéchine gallate EGC, (–)-épigallocatéchine gallate EGCG PROANTHOCYANIDOL (=tanin condensé), procyanidine, prodelphinidine
Théaflavine (dimère de catéchine), Théaflavine 3'-O-gallate, Théaflavine 3,3'-O-digallate		 épicatéchine (3-O-b)-D-glucopyranoside
FLAVAN-3,4-DIOL Leucopélargonidol, Leucocyanidol,
Leucodelphinidol		 PROANTHOCYANIDOL (=tanin condensé) procyanidine,
prodelphinidines, proanthocyanidines oligomères
ANTHOCYANIDOL
ou
ANTHOCYANIDINE
Cation flavylium		 Pélargonidol, Cyanidol, Delphinidol, Malvidol, Péonidol, Pétunidol ANTHOCYANOSIDES
(=anthocyanes) :
cyanidol 3,5-diglucoside,
cyanidol 3-O-(6"-acétyl-galactoside),
cyanidol 3-O-arabinoside,
delphinium 3,5-O-diglucoside

8. les flavan-3-ols ou flavanols ou catéchines sans double liaison dans le cycle central

9. les flavane-3,4-diols ou flavanediols ou leucoanthocyanidines

  • leucopélargonidol (dans la noix de cajou), leucocyanidol (= procyanidol) (dans la cacahouète, la cacao, le raisin) ; guibourtacacidine (dans l'écorce d' Acacia cultriformis). Les proanthocyanidols sont des polymères de 3-flavanols, mais aussi de flavane-3,4--diols, de flavane, et de 5-désoxyflavan-3-ols.

10. les anthocyanidols (ou anthocyanidines sur le modèle anglais) construites sur le cation flavylium

  • aglycones : pélargonidol (dans géraniums, framboises, prunes) ; cyanidol (dans les baies rouges, raisin rouge, cerises)
  • leurs hétérosides forment la classe des anthocyanes (ou anthocyanosides, ou anthocyanines sur le modèle anglais). Leur manifestation la plus spectaculaire se réalise dans les couleurs des feuilles à l'automne quand leur présence est révélée (ainsi que celle des caroténoïdes) par la disparition de la chlorophylle.

Les isoflavonoïdes, les néoflavonoïdes ou les tanins condensés sont structurellement rattachés aux flavonoïdes.

Propriétés physico-chimiques

Les hétérosides de flavonoïdes sont en général solubles dans l'eau et les alcools. Les génines sont, pour la plupart, solubles dans les solvants organiques apolaires.

L'extraction est réalisée habituellement à l'aide du méthanol ou de mélanges méthanol-eau, parfois acétonitrile-eau.

Effets sur la santé humaine

Les flavonoïdes sont naturellement présents dans les fruits et légumes couramment consommés dans l'alimentation humaine. On retrouve aussi ces composés bioactifs dans de nombreuses boissons : vin rouge, bière, lait de soja, thé et chocolat noir. Deux études de 2007 et 2010 évaluent l'apport quotidien à 182 mg au Royaume-Uni[15] et à 190 mg aux États-Unis[16].

Les études épidémiologiques suggèrent un effet protecteur des fruits et légumes contre les maladies cardiovasculaires et le cancer, selon des mécanismes (propriétés anti-mutagènes contre les amines hétérocycliques (en), inhibition des protéines kinases…). Cependant, la quercétine comme les flavonoïdes de structure voisine, sont cancérogènes selon le test d'Ames, ce qui montre la complexité de ces composés, en raison de leurs interactions avec de nombreuses autres substances masquant les réactions spécifiques[17].
Outre les flavonoïdes, de nombreux constituants de ces fruits et légumes peuvent aussi concourir à expliquer cette association : fibres, vitamines et minéraux, glucosinolates, caroténoïdes, etc. Arts & Hollman[18], après avoir passé en revue les études épidémiologiques relatives aux effets sur la santé de la consommation de flavonoïdes, concluent que « les données à l'heure actuelle suggèrent des effets bénéfiques des flavonoïdes et des lignanes sur les maladies cardiovasculaires mais pas sur le cancer, avec l'exception possible du cancer du poumon. »

Menée à partir de questionnaires auprès de 334 850 femmes âgées de 35 à 70 ans et incluses dans la cohorte EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition)[19] (durée de suivi : 11,5 ans), une étude datée d' montre qu'il n'y a pas de lien entre la consommation de flavonoïdes et de lignane et le risque de cancer du sein, que l'on prenne en compte ou non le statut ménopausique et le statut des récepteurs hormonaux[20].

  • Renforcement de la résistance des capillaires

Historiquement, c'est la première propriété reconnue aux flavonoïdes. On les dit « veinotoniques » car on peut montrer qu'ils sont capables de diminuer la perméabilité des capillaires et de renforcer leur résistance. Pour Bruneton[1] : « les revues générales et les synthèses méthodiques avec méta-analyse récentes aboutissent plutôt à constater l'absence ou la faiblesse de preuves de l'effet des flavonoïdes dans le traitement de l'insuffisance veineuse chronique, effet au demeurant de valeur clinique incertaine ». Selon une méta-revue Cochrane revue en 2012, des études de qualité modérée suggèrent que les phlébotoniques par voie orale, dont plusieurs à base de flavonoïdes, réduisent les œdèmes dus à l'insuffisance veineuse par rapport à un placebo, et qu'ils auraient des effets bénéfiques sur les autres troubles trophiques, crampes, agitation des jambes et picotements[21].

  • Activité antioxydante[22]

Les flavonoïdes agissent principalement comme antioxydants primaires, en stabilisant les radicaux peroxydes mais ils peuvent aussi désactiver les espèces oxygénées réactives (ion superoxyde, radical OH•, oxygène singulet), inhiber la lipoxygénase ou encore chélater les métaux[23]

La limitation principale de cette activité antioxydante est la faible biodisponibilité des flavonoïdes après ingestion d'aliments riches en ces composés. La faible quantité absorbée entre en concurrence avec les autres piégeurs de radicaux libres (α-tocophérol, ascorbates et glutathione) présents dans des concentrations très supérieures[24]. Exception faite du tractus gastro-intestinal et peut-être du sang, l'action potentielle des polyphénols comme piégeurs de radicaux libres n'a probablement aucune signification physiologique dans la plupart des organes[25].

Les flavanols (catéchines et procyanidines) peuvent moduler l'expression de nombreux gènes régulés par le facteur de transcription NF-κB[25].

Histoire

Albert Szent-Gyorgyi découvrit par hasard les « bioflavonoïdes » en cherchant à traiter un patient souffrant d'une fragilité des vaisseaux capillaires entraînant un saignement sous-cutané. Il administra d'abord une préparation impure de vitamine C, qui donna de bons résultats, mais quand, plus tard, il eut recours à une solution pure d'acide ascorbique, à sa grande surprise, il n'obtint aucun résultat. Il retourna donc à la première préparation, et avec son collègue, Rusznyak, ils isolèrent dans le jus de citron un facteur, nommé « citrine », ayant la propriété de diminuer la perméabilité des capillaires et d'accroître leur résistance[26]. Il la nomma aussi vitamine P, avec la lettre P pour « perméabilité ». Avec son associé, V. Bruckner, il montra que la citrine était en fait un mélange d'hespéridine et de glycoside d'ériodictyol.

Après études, on s'aperçut qu'une carence en cette substance n'entrainait aucun syndrome particulier, ce qui fait qu'on ne pouvait en toute rigueur retenir le qualificatif de « vitamine »[27].

Noyau flavène
Flavène (2-Phenyl-4H-chromene)

Les composés à noyau flavène ne sont pas courants dans la nature. Ce seraient des composés faciles à obtenir par voie de synthèse artificielle[28]. Le noyau serait trouvé dans les composés impliqués dans le phénomène de rosissement du vin blanc[29].

Références
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  3. (en) Barker DH, Seaton GGR & Robinson SA., « Internal and external photoprotection in developing leaves of the CAM plant Cotyledon orbiculata », Plant, Cell & Environnement, vol. 20, no 5,‎ , p. 617–624 (DOI 10.1111/j.1365-3040.1997.00078.x).
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  6. (en) Luisa Helena Cazarolli, Leila Zanatta, Elga Heloisa Alberton, Maria Santos Reis Bonorino Figueiredo, Poliane Folador, Rosangela Guollo Damazio, Moacir Geraldo Pizzolatti, Fátima Regina Mena Barreto Silva, « Flavonoids: prospective drug candidates », Mini rev. med. Chem., vol. 8, no 13,‎ , p. 1429-1440 (DOI 10.2174/138955708786369564).
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  8. K. Ghedira, « Les flavonoïdes: structure, propriétés biologiques, rôle prophylactique et emplois en thérapeutique », Phytotherapie, vol. 3, no 4,‎ , p. 162 (DOI 10.1007/s10298-005-0096-8).
  9. Oeuvres complètes de Philippe Aureolus Theophraste Bombast de Hohenheim, dit Paracelse, vol. 2, Bibliothèque Chacornac, (lire en ligne), p. 192
  10. Carl von Linné, Hortus Upsaliensis, exhibens plantas exoticas, Laurentii Salvii, (lire en ligne), p. 236
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  12. Gérard Guillot, La planète fleurs, Quae, , p. 178
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  29. (en) Australian Wine Research Institute, « Not so pretty in pink » [PDF], sur awri.com, (consulté en )
  • Bruneton, J., Pharmacognosie - Phytochimie, plantes médicinales, 4e éd., revue et augmentée, Paris, Tec & Doc - Éditions médicales internationales, , 1288 p. (ISBN 978-2-7430-1188-8)
  • Jacques Masquelier, « Aspect pharmacologique nouveau de certains flavonoïdes », Vie Médicale, vol. 50, 1969, p. 62-70.
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