Paludisme

Carte épidémiologique de distribution des foyers de malaria en Italie et Sardaigne en 1944 établie par les médecins militaires américains (Source : Archives médicales militaires des États-Unis)

Artemisia annua (Armoise annuelle), utilisée en Chine depuis plus de 2 000 ans pour soulager les fièvres.

Le paludisme affecte les êtres humains depuis le pléistocène[6], il y a plus de 50 000 ans et il aurait été un pathogène depuis le début de l'histoire de notre espèce[7]. Cela représente plusieurs milliers de générations d'humains[6], et le paludisme est considéré comme l'une des maladies les plus mortelles de l'histoire de l'humanité[8].

Fleurs de Cinchona pubescens (Quinquina rouge), produisant de la quinine.

Une spéculation[9] controversée[10] estime que la moitié de la totalité des humains ayant existé sont morts du paludisme : en sont morts 54 milliards d'humains sur un total de 108 milliards ayant existé ou existants encore.

Les parasites humains et leurs vecteurs (moustiques) ont co-évolué avec les groupes humains se dispersant en Afrique et en Eurasie. La transmission du paludisme a dépendu des espèces de moustiques anthropophiles (piquant préférentiellement l'homme) dont l'extension a toujours été limitée par les conditions environnementale (latitude, altitude...)[6].

Une des conséquences de l'ancienneté de cette association co-évolutive est l'existence biologique, dans les populations modernes, d'un polymorphisme génétique sanguin[6]. La diversité des conditions de peuplement a conduit à une sélection naturelle des gènes de la drépanocytose, des thalassémies, du déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase, de l'elliptocytose héréditaire (appelée dans certains cas ovalocytose). Ces maladies, qui touchent les globules rouges du sang, donnent un avantage sélectif contre le paludisme (cf. section détaillée : « Les facteurs génétiques »).

Il y a environ 10 000 ans, la propagation du paludisme est favorisée par le changement climatique, le début de l'agriculture (révolution néolithique) donc à la sédentarisation avec poussée démographique.

Des fièvres mortelles - dont probablement le paludisme - ont été rapportées depuis les premiers écrits. Le plus ancien écrit concernant les infections dues à un parasite est le papyrus Ebers rédigé à Louxor en 1500 av. J.-C. ; la découverte dans les momies de cette époque d'œufs calcifiés d'helminthes confirme le bien-fondé des observations[11].

En janvier 2010, une équipe de scientifiques égyptiens et américains ont prouvé, par l'analyse de l'ADN, que Toutânkhamon était atteint de paludisme au moment de sa mort (vers -1327)[12]^,[13]. En Inde, dès l'antiquité, les Veda (« Textes de la connaissance ») font état des fièvres paludiques ; les médecins Charaka et Sushruta (probablement V^e siècle av. J.-C.) en font une description et lui associent, déjà, la piqûre de moustique. Les symptômes de fièvre intermittente ont été décrits par Hippocrate ; il lie ces fièvres à certaines conditions climatiques et environnementales, et les divise en trois types : febris tertiana (tous les trois jours), quartana (tous les quatre jours), et quotidiana ou continua (maintenant appelée tropica). Vers 186 av. J.-C. apparaît, dans certaines régions de Chine, l'utilisation, en tisane, du qing hao su (青蒿素) appelé plus tard artémisinine en Occident et extrait d'une plante médicinale utilisée comme antipyrétique appelée qing hao (青蒿) (Artemisia annua ou « Armoise annuelle »). D'usage encore plus ancien, les racines du chángshān (常山) (Dichroa febrifuga) ont aussi d'indubitables effets médicinaux. On trouve ainsi des références à des périodes de fièvre paludique en Chine[11] et à des symptômes de cette maladie dans le Huangdi Neijing (« Le Canon de Médecine ») datant des environs du I^er siècle avant notre ère[14]^,[15].

Le paludisme était commun dans des endroits du monde d'où il a maintenant disparu, comme la grande majorité de l'Europe (la maladie d'origine africaine s'étant notamment diffusée dans l'Empire romain[16]) et de l'Amérique du Nord. Dans certains endroits d'Angleterre, la mortalité due à la malaria était comparable à celle de l'Afrique subsaharienne d'aujourd'hui. Même si William Shakespeare est né au début d'une période plus froide appelée le « petit âge glaciaire », il connaissait suffisamment les ravages de cette maladie pour les citer dans huit de ses pièces. Plasmodium vivax a sévi jusqu'en 1958 dans les polders de Belgique et des Pays-Bas.

Au début du XIV^e siècle, ce sont les colons européens et leurs esclaves qui ont probablement amené le paludisme sur le continent américain (on sait que Christophe Colomb était atteint de cette maladie avant son arrivée dans les terres nouvelles). Les jésuites missionnaires espagnols virent que les Indiens riverains du lac de Loxa au Pérou utilisaient de la poudre d'écorce de Cinchona pour soigner les fièvres. Cependant, on ne trouve aucune référence au paludisme dans les ouvrages médicaux des Maya ou des Aztèques. L'utilisation de l'écorce de « l'arbre à fièvre » a été introduite dans la médecine européenne par les missionnaires jésuites dont Barbabe de Cobo qui l'expérimente en 1632 et l'exporte également ; si bien que la précieuse poudre s'appela également « poudre des jésuites »[17]. Une étude en 2012 sur des marqueurs génétiques de milliers d'échantillons de Plasmodium falciparum confirme l'origine africaine du parasite en Amérique du Sud (les Européens ayant été eux-mêmes affectés par cette maladie par l'intermédiaire de l'Afrique) : il a emprunté entre le milieu du XVI^e siècle et le milieu du XIX^e siècle les deux routes principales de la traite négrière, la première menant au nord du continent sud-américain (Colombie) par les Espagnols, la seconde aboutissant plus au sud (Brésil) par les Portugais[18].

En 1717, la pigmentation post mortem au graphite de la rate et du cerveau est publiée par Giovanni Maria Lancisi, le médecin du pape Clément XI, dans un ouvrage, édité en 1717, sur le paludisme De noxiis paludum effluviis eorumque remediis. Il y présente des preuves que la maladie est transmise par les mouches. Lancisi introduit le mot mal'aria, « mauvais air ».

En 1820, Pierre Joseph Pelletier et Joseph Bienaimé Caventou séparent les alcaloïdes cinchonine et quinine de la poudre de l'écorce de « l'arbre à fièvre », permettant la création de doses standardisées des composants actifs[19].

Vers 1832, François Clément Maillot perfectionne le traitement curatif et prophylactique de la quinine. Ce n'est qu'en 1881 toutefois que son apport est officiellement reconnu à l'occasion du congrès sur le paludisme tenu à Alger.

En 1848, Johann Friedrich Meckel von Helmsbach (surnommé Meckel le jeune) note un grand nombre de granules noir-bruns dans le sang et la rate d'un patient qui venait de mourir dans un hôpital psychiatrique. Meckel était probablement en train de voir des parasites de malaria sans le comprendre, car il ne mentionne pas le paludisme dans son rapport, en pensant que le pigment était de la mélanine.

En 1878, le D^r Patrick Manson émet le premier l'hypothèse que le paludisme est transmis par un moustique du genre Culex qui absorbe le parasite et pond dans l'eau que l'humain ingurgite[20].

En 1879, l'allemand Edwin Klebs et l'italien Ettore Marchiafava annoncent avoir trouvé l'agent responsable de la malaria Bacillus malariae, hypothèse que les découvertes de Laveran feront oublier[21].

Plaque commémorative à Strasbourg.

En 1880, Charles Louis Alphonse Laveran établit, en Algérie, la relation entre les observations faites par Meckel le jeune et le parasite qu'il observe pour la première fois dans les globules rouges de 44 personnes souffrant du paludisme. En voyant l'exflagellation se produire, il devient convaincu que les flagelles mobiles sont des micro-organismes parasites (minuscules êtres vivants unicellulaires qui se multiplient végétativement par mitose). Or bien des médecins de l'époque pensaient encore que les protozoaires n'étaient en fait que des globules rouges altérés. Laveran devra se battre pour faire admettre sa théorie car il restait à trouver comment ces organismes s'introduisaient dans le corps humain. N'ayant pas obtenu un poste lui permettant de poursuivre ses recherches, Laveran prend sa retraite et poursuit ses recherches sur les protozoaires à l'Institut Pasteur en tant que bénévole. C'est en 1898 qu'il publie son Traité du paludisme. Il voit aussi l'effet de la quinine, qui détruit ces parasites. Il suggère que le paludisme est causé par ce protozoaire. C'est la première fois qu'un protozoaire est identifié comme étant la cause d'une maladie[22]. Cette découverte lui vaut l'attribution du prix Nobel de médecine en 1907. Les études scientifiques sur le paludisme viennent de faire leur première avancée significative.

En 1880, Ettore Marchiafava et Angelo Celli, à la demande d'Alphonse Laveran, étudient au microscope le cycle de reproduction des protozoaires dans le sang humain, et observent qu'ils se divisent à peu près simultanément à intervalles réguliers et que la division coïncide avec les attaques de fièvre. En 1885, ils appellent ce protozoaire Plasmodium[23].

En 1881, Carlos Finlay, un médecin cubain qui traite les patients atteints de la fièvre jaune à La Havane, affirme que ce sont les moustiques qui transmettent cette maladie aux humains.

En 1886 et 1892, Camillo Golgi publie ses découvertes sur la fréquence et la périodicité des fièvres dues à la malaria, et montre qu'il existe plusieurs types de paludisme causés par des organismes protozoaires différents.

En 1891, Paul Ehrlich et Paul Guttman remarquent les propriétés antipaludéennes du bleu de méthylène. Cette découverte fait suite à celle de Celli et Guarnieri qui se basait elle-même sur les précédents travaux d'Ehrlich montrant l'affinité de cette substance pour certaines cellules. Ehrlich veut promouvoir le développement de médicaments en exploitant les différences biochimiques. C'était la première fois qu'une substance de synthèse était active contre le paludisme (dès 1849 August von Hoffmann avait cependant déjà souligné l'intérêt de la synthèse de la quinine à partir de goudron de houille).

En 1895, l'expédition française de Madagascar fut un « désastre sanitaire » : sur 21 600 hommes débarqués, 5 731 sont morts du paludisme et 25 sont morts au combat[24]. À noter que ce genre de « désastre » se reproduira souvent, comme pendant la guerre du Viêt Nam pour les soldats nord-vietnamiens (voir l'article sur l'artémisinine).

En 1898, Amico Bignami réussit à transmettre expérimentalement le paludisme grâce à des moustiques. Il n’hésite pas à se faire piquer lui-même et à contracter la maladie.

Ronald Ross, prix Nobel de médecine 1902.

En 1898, c'est le Britannique Ronald Ross, travaillant en Inde et correspondant régulièrement avec Laveran et Manson mais qui a du mal à imaginer pourquoi l'insecte ne transmet pas directement le parasite par piqûre, qui prouvera finalement que le paludisme est transmis par cette piqûre. Pour confirmer sa théorie, il dissèque, pendant deux ans, des oiseaux paludéens qu'il fait piquer par des centaines de variétés de moustiques et ce n'est qu'après ces deux ans, au bord du découragement, qu'il remarque une espèce de moustique qui ne se développe que dans les eaux de surface et ne se voit que la nuit : l'anophèle. Il continue alors ses recherches ; il récolte et élève les larves et retrouve des protozoaires de Laveran vers le septième jour dans l'estomac de l'anophèle. La preuve est établie : c'est bien cet insecte qui transmet le parasite vivant à ses dépens. Il constate qu'une période d'incubation de 10 à 14 jours est nécessaire entre la piqûre et l'apparition des parasites dans le sang. Il venait de prouver que certaines espèces de moustiques transmettent le paludisme aux oiseaux, en isolant les parasites des glandes salivaires des moustiques qui se nourrissent des oiseaux affectés[25]. Ceci lui vaut le prix Nobel de médecine en 1902. Après avoir démissionné des services médicaux indiens, Ross travaille pour l'école de médecine tropicale de Liverpool alors récemment créée, et dirige les efforts d'éradication du paludisme en Égypte, au Panama, en Grèce et sur l'île Maurice[26]. Jusque vers les années 1930, les chercheurs parleront d'Anopheles maculipennis en général sans faire de distinction claire ou précisément circonstanciée entre les différentes variétés[27].

En 1899, le zoologiste italien Giovanni Battista Grassi, se basant sur les travaux de Ross (sur les oiseaux), fit de même pour le vecteur chez les humains et prouva que le cycle vital du Plasmodium a besoin du moustique comme étape nécessaire. Grassi, Giuseppe Bastianelli et Amico Bignami décrivent le cycle de développement de Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax et Plasmodium malariae chez Anopheles claviger.

L'année suivante, les découvertes de Finlay et Ross sont confirmées par une équipe médicale dirigée par Walter Reed ; et les recommandations sont mises en place par William C. Gorgas lors de la construction du canal de Panama. Les mesures de santé publique ainsi adoptées ont sauvé les vies de milliers d'ouvriers (alors que plusieurs milliers d'autres y étaient morts auparavant) et ont aidé à développer les futures méthodes de lutte contre la maladie.

Tandis que les connaissances sur la maladie s'accroissent notamment du fait de la pratique de la malariathérapie — un traitement aujourd'hui désuet —, la mise au point de médicaments antipaludiques, et l'utilisation d'insecticides pour lutter contre le vecteur des parasites marquent cette période. Ces découvertes déterminent l'OMS à lancer le programme mondial d'éradication de la malaria (Global Malaria Eradication Program) en 1955. Alors que ce programme n'a pas encore atteint son objectif, et tandis qu'une forme latente de parasitose est découverte, la recherche s'oriente vers la mise au point d'un vaccin.

Démonstration de l'utilisation du DDT par un soldat américain (application sur la peau et les vêtements).

Au début du XX^e siècle, avant les antibiotiques, les patients atteints de syphilis sont volontairement « traités » en les infectant avec le paludisme, pour leur donner de la fièvre. Dans les années 1920, Julius Wagner-Jauregg commence à traiter les neurosyphilitiques avec le paludisme induit par P. vivax. Trois ou quatre accès de fièvre se révèlent assez pour tuer les bactéries de syphilis, tandis que l'infection de paludisme est arrêtée avec la quinine. En contrôlant précisément la fièvre avec la quinine, les effets des deux maladies peuvent alors être maîtrisés. Bien que certains patients meurent de la malaria, cette paludothérapie vaut mieux qu'une mort certaine de la syphilis[28]. L’inoculation des parasites s'est faite par l'injection de sang de malade humain ou simien, ce qui a pu être l'occasion de transmission d'autres agents infectieux[29]. Afin de minimiser les risques létaux induits par Plasmodium falciparum, des essais sont même conduits avec les espèces simiennes Plasmodium richenowi, Plasmodium schwetzi et Plasmodium rodhaini[30]. La malariathérapie est également utilisée pour traiter schizophrénie, oligophrénie avec schizophrénie greffée et grande agitation, psychoses affectives, chorée[31].

Le traitement thérapeutique par le paludisme est également l'occasion d'accroître considérablement les connaissances sur la malaria ; il ouvre la voie aux recherches en chimiothérapie et reste pratiqué jusque vers 1950. En 1974, deux centres pratiquent encore l'impaludation thérapeutique (l'un à Socola-Jassy en Roumanie, l'autre à Chamblee-Atlanta dans l'État de Géorgie aux États-Unis). En 1922, Stephens, identifie le 4^e parasite connu du paludisme chez l'humain, P. ovale.

Dès les années trente les chercheurs avaient remarqué la moindre sensibilité des populations noires à la malaria. En 1949, Émile Brumpt s'étonnait de ne constater aucun cas de malaria au Libéria, et au Gabon, à Lagos ou à Stanleyville alors que s'y trouvaient des vecteurs de P. vivax[32].

En 1949, J.B.S. Haldane suggère que les thalassémiques hétérozygotes seraient plus résistants au paludisme. En novembre, Linus Pauling, Harvey Itano, S. J. Singer et Ibert Wells publient dans le journal Science la première preuve d'une maladie humaine causée par une protéine anormale[33]. En utilisant l'électrophorèse, ils démontrent que les individus atteints de drépanocytose ont une hémoglobine modifiée, et que les hétérozygotes, qui ont à la fois des formes normales et anormales d'hémoglobine, sont plus résistants aux infections de paludisme. C'est aussi ainsi que l'on démontre que les lois de Mendel déterminent les propriétés physiques des protéines, et non pas seulement leur absence ou présence : c'est le début de la génétique moléculaire.

Mission d'éradication du paludisme à Salonique, 1916 chez les soldats et les civils par ingestion de quinine .

En dépit de qualités exceptionnelles, la quinine, produit d'importation de pays éloignés, disponible en quantité limitée, présentait le désavantage d'occasionner parfois des effets secondaires ; en outre son administration se devait d'être quotidienne : autant d'incitations à adopter et à rechercher des substituts, ce qu'avait tenté de faire en vain William Henry Perkin dès 1856. La Première Guerre mondiale, coupant l'Allemagne de l'Inde et de Java - principaux fournisseurs mondiaux de quinine - incita les Allemands à rechercher des substituts à partir de l'observation d'Ehrlich sur l'action du bleu de méthylène.

Sont ainsi découverts successivement, la plasmoquine (1926), la quinacrine/Sontochin (1930), la rhodoquine (1931) et le certuna (1935). Pour ce faire la recherche allemande s'appuya sur un modèle animal mis au point, en 1926, par Roehl.

En 1926 des chercheurs allemands découvrent les propriétés antipaludiques du pamaquin/plasmoquine/paraquine. La structure de ce premier médicament antipaludique dérivé des aminoquinoloéines n'est toutefois divulguée qu'en 1928. Les chercheurs britanniques, français et russes ont déjà remarqué l'action antipaludique des molécules de la série des amino-8 quinoléines. Ils se mettent à la recherche d'autres composés actifs[34]. En 1930, Ernest Fourneau et son équipe mettent au point à l'Institut Pasteur la rhodoquine[35]^,[36]^,[37], efficace à des doses très inférieures à celles de la plasmoquine[38].

En Algérie, les frères Edmond et Étienne Sergent durant toute la première moitié du XXème siècle mettent en place à la demande d'Emile Roux une doctrine posant les bases de la lutte anti paludique en Afrique du Nord. De ces travaux résultera un recul progressif du paludisme en Algérie et sauvera de nombreuses vies.

Dans l'entre-deux-guerres il y a deux modèles animaux soutenant la recherche d'antipaludiques de synthèse ; l'un basé sur le paludisme simien peu pratique à grande échelle, l'autre plus usité, le paludisme aviaire, recourant surtout au canari impaludé par différents types de plasmodium[39].

Dans les mêmes années 1930, aux laboratoires Elberfield de IG Farben en Allemagne, Hans Andersag et ses collègues synthétisent et testent environ 12 000 composants différents et arrivent à produire la résochine[40], un substitut de la quinine. Elle est liée à la quinine car elle possède un noyau de quinoline. Cette résochine (RÉSOrcinate d'une 4-aminoCHINoline : 7-chloro-4-[[4-(diéthylamino)-1-méthylbutyl]amino]quinoléine) et un composant similaire, la sontonchine (3-méthylresochine) sont synthétisés en 1934 en coopération avec des entreprises américaines, grâce à plus de 2 000 accords entre IG Farben et des compagnies étrangères, comme Standard Oil of New Jersey, DuPont, Alcoa, Dow Chemical, Agfa, Winthrop Chemical Company et d'autres compagnies américaines[41]. Ce médicament est plus tard appelé chloroquine. C'est un inhibiteur de la biocristallisation des pigments et un des meilleurs antimicrobiens jamais créés[42]. La quinine comme la chloroquine affectent les parasites de la malaria au début de leur cycle de vie, quand les parasites forment des pigments d'hématine, dérivant de la dégradation de l'hémoglobine.

Le proguanil est découvert en 1944 par Curd, Davey et Rose, chercheurs britanniques d'Imperial Chemical Industries. La pyriméthamine enfin, est mise au point entre 1950 et 1952 par le laboratoire Burroughs-Wellcome. Associée à la sulfadoxine dans les années 1970, elle compose le Fansidar.

Dans les années 1950 et 1960, les antipaludiques de synthèse, dont le coût de fabrication est très faible, tendent à remplacer la quinine d'extraction, plus chère[43].

Pendant la guerre du Viêt Nam, en réponse à une demande expresse des « Việt Cộng », une étude systématique de plus de 200 plantes médicinales chinoises est entreprise sous la direction de la pharmacologue Tu Youyou et de son groupe de recherche à Pékin en 1972. Le qing hao su (青蒿素), appelé artémisinine en Occident, est extrait à faible température dans un milieu neutre (pH 7) de plantes de qing hao (青蒿) séchées, d'après les instructions de Ge Hong. Celui-ci était le premier, au IV^e siècle à recommander l'utilisation de qing hao pour le traitement de « fièvres intermittentes » dans son Manuel de prescriptions pour urgences médicales. Il recommande de faire tremper les feuilles et les branches de l'armoise pendant une nuit, d'extraire le jus amer et de le boire directement. Actuellement on utilise des dérivés en combinaisons: l’artéméther en combinaison avec la luméfantrine, l'artésunate-amodiaquine, la dihydroartémésinine-pipéraquine.

Les premières cultures in vitro du parasite à leur phase sanguine sont réalisées en 1976 par Trager et Jensen, ce qui facilite considérablement le développement de nouveaux médicaments[44].

Les propriétés insecticides du DDT (dichloro diphényl trichloro-éthane) sont établies, en 1939 par Paul Hermann Müller travaillant à Geigy Pharmaceutical à Bâle en Suisse grâce au pyrethrum fait de pyrèthre de Dalmatie (plante de la famille des chrysanthèmes) écrasé. L'épandage de DDT est une méthode standard de protection contre les insectes. Cependant, en raison de l'impact environnemental du DDT et de la résistance développée par les moustiques, le DDT est de moins en moins utilisé, surtout dans les zones où le paludisme n'est pas endémique (cf. section détaillée : « Les moyens de combattre le moustique ou de s'en protéger »).

En 1948, Paul Müller reçoit le prix Nobel de médecine.

Dans les années 1920, des chercheurs américains injectent du sang de singes de différentes espèces à des humains pour déterminer l'éventualité d'une transmission du paludisme du singe à l'humain[29].

En 1932-33, Sinton et Mulligan mettent en évidence la présence de Plasmodium gonderi chez des Cercopithecidae[45]. Jusque dans les années 1960 on n'avait qu'exceptionnellement constaté en Inde l'infection naturelle des singes pourtant déjà utilisés en nombre à des fins de recherche[46].

Pourtant on savait déjà depuis 1932 que P. knowlesi pouvait être transmis à l'humain par le biais de sang simien infecté. La question de la transmissibilité à l'humain du paludisme simien, considérée notamment dans le cadre d'un programme d'éradication, reprit de l’intérêt en 1960 quand fut mis en évidence, fortuitement, la possibilité d'une transmission (via un moustique) de la malaria d'un singe vers un humain[47]. En 1969, la souche Chesson de Plasmodium vivax fut adaptée pour la première fois à un primate non humain[48].

Depuis 2004, P. knowlesi connu pour être responsable du paludisme simien, a été reconnu responsable d’infections humaines qu'il est recommandé de traiter comme P. falciparum.

Bien que les différentes étapes sanguines et le vecteur du paludisme (l'anophèle) aient été identifiés dès le XIX^e siècle, ce n'est qu'en 1980 que la forme latente (cycles exo-érythrocytaires secondaires qui vont entretenir dans le foie la parasitose pendant 3 à 5 ans ou plus pour P. vivax, 2 ou 3 pour P. ovale et pendant la vie entière pour P. malariae) du parasite dans le foie a été observée[49]. La découverte de cette forme latente du parasite explique enfin pourquoi des individus apparaissent guéris du paludisme mais rechutent plusieurs années après que le parasite a disparu de leur sang (cf. section détaillée : « Phase hépatique »).

Tu Youyou, prix Nobel de médecine 2015 pour ses travaux de recherche sur le paludisme.

• En 2004, l'équipe du D^r Jonathan Vennerstrom de l'université du Nebraska d'Omaha réussit à synthétiser de l'acide artémisinique pouvant être converti en artémisinine plus efficace (in vitro) que celle produite naturellement. Cette molécule (Arterolane, OZ-277 ou RBx11160) a été utilisée en combinaison avec la piperaquine dans le médicament Synriam.
• En mars 2006, deux équipes internationales[50] montrent l'efficacité de diverses plantes dont le Quassia.
• À la même date, des chercheurs de l'université de Lille I développent une molécule, la ferroquine, en greffant à un endroit précis de la molécule de chloroquine un ferrocène. La ferroquine serait jusqu'à 30 fois plus efficace que la chloroquine. La monothérapie à base de ferroquine ainsi que son association à l’arthénusate ont été testées sur 326 sujets, pour la plupart de jeunes enfants dans des zones impaludées d’Afrique centrale[51]. 3 doses de l’association ont été testées, menant à des guérisons dans 97 à 99% des cas. La monothérapie a eu un taux de succès de 79% ce qui est du même ordre de d’efficacité que d’autres monothérapies préexistantes.
• En septembre 2006, une équipe française[52] isole un principe antipaludique (la simalikalactone D) de la tisane de Quassia amara utilisée en Guyane contre le paludisme[53].
• En 2008, des biologistes du Georgia Institute of Technology d'Atlanta révèlent que certains composés fongicides naturels de l'algue rouge Callophycus Serratus inhibent l'action du Plasmodium ; bien que le lien entre activité antifongique, antibactérienne[54]^,[55] et antipaludique ne soit alors pas encore compris[56].
• En 2009 (publication février 2010), des chercheurs de Georgia Institute of Technology d'Atlanta identifient des composés anti-infectieux dits « bromophycolides » très efficaces in vitro contre des mycoses et contre le plasmodium falciparum[57].
• En janvier 2010, GlaxoSmithKline annonce rendre gratuitement accessible à la communauté scientifique une liste de plus de 13 500 molécules — ainsi que leurs structures chimiques — potentiellement actives contre P. falciparum afin de stimuler le développement de nouveaux traitements contre la maladie[58].
• En 2010, des chercheurs de l'école de santé publique Johns Hopkins Bloomberg, Université Johns Hopkins, de Baltimore ont découvert qu'une bactérie appartenant au genre Enterobacter et vivant dans la flore intestinale d’Anopheles gambiae tue Plasmodium falciparum au moyen de radicaux libres. Environ 25 % des anophèles capturés près du Johns Hopkins Malaria Research Institute à Macha (sud de la Zambie) contenaient cette souche bactérienne. L'étude a démontré que la bactérie inhibe la croissance de P. falciparum en culture in vitro d'origine humaine jusqu'à 99 % tout comme elle le fait dans le système digestif des anophèles[59]^,[60].
• En 2010 et 2011, deux nouvelles classes d'antipaludiques ont été découverts et sont en cours d'essais cliniques : les spiroindolones et les imidazolepipérazines[61].
• En septembre 2012 est réussie la synthèse de l'artémisine[62], permettant à la production des traitements de ne plus être limitée par celle de l'armoise.

Le prix Nobel de médecine 2015 a été attribué à l'Irlandais William Campbell, au Japonais Satoshi Ōmura et à la Chinoise Tu Youyou pour leurs travaux concernant le traitement des maladies parasitaires dont le paludisme.

Le premier vaccin antimalarique, le SPf66[63], basé sur un peptide synthétique, a été mis au point en janvier 1986 par Manuel Elkin Patarroyo. Son efficacité était toutefois assez faible voire nulle vis-à-vis de P. falciparum.

Actuellement trois types de recherches de deuxième génération sont basées sur les antigènes issus des différents stades du cycle évolutif parasitaire :

• vaccins anti-stade exo-érythrocytaire : ils visent à empêcher le sporozoïte de pénétrer ou de se développer dans les cellules hépatiques ;
• vaccins anti-stade sanguin asexué (antimérozoïte) : ils empêchent les mérozoïtes de pénétrer ou de se développer dans les hématies ;
• vaccins bloquant la transmission : ils induisent des anticorps empêchant la maturation des stades sexués du parasite chez l'anophèle.

Depuis 1992, un vaccin antimérozoïte appelé RTS,S[64] est en développement chez GlaxoSmithKline Biologicals à Rixensart en Belgique. En décembre 2005, le professeur Pedro L. Alonso de l'université de Barcelone a publié des résultats encourageants car ce vaccin s'avèrerait efficace, dès la 1^re injection, dans 30 % des cas et éviterait la moitié des crises graves[65]. Du 26 mai 2009 à 2013, il a subi la phase III des essais cliniques[66]^,[67] qui a montré une supériorité de RTS,S/AS01 sur les autres adjuvants. Il est préparé à partir de peptides parasitaires de synthèse et de protéines recombinantes (capable d'échanger des informations génétiques avec une autre protéine) ou d'ADN (découvert dans les mitochondries et les apicoplastes de Plasmodium). Sachant que le parasite, pour pénétrer les hématies, prend la forme d'une protéine et est capable de muter une soixantaine de fois pour tromper le système immunitaire, cette piste utilise deux protéines recombinantes qu'elle fusionne :

• une partie de la protéine circumsporozoïtaire (CSP = Circum Sporozoïte Protein) de P. falciparum (RTS);
• l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (S);
• un adjuvant (AS01 ou AS02 resp.) qui est composé de 250 µl d'émulsion d'huile dans l'eau, de 50 µg de saponine QS21 et de 50 µg de (MPL) lipide monophosphoryque immunostimulant A.

RTS,S/AS01 a reçu un avis favorable de l'EMA en juillet 2015, et est commercialisé sous le nom de Mosquirix. Il protège aussi contre l'Hépatite B. Un pilote de l'OMS est prévu début 2018 avec le Ghana, le Kenya et le Malawi.

D'autres chercheurs visent une solution vaccinale :

• Depuis 2002, la Faculté de biologie et de médecine (FBM) de l'Université de Lausanne en Suisse étudie un vaccin antimérozoïte appelé PfCS102/AS02A[68] basé sur une peptide de synthèse circumsporozoïtaire (PfCS = Peptide Circum Sporozoïte Protein) de P. falciparum (PfCS102) renforcée par un adjuvant. Au départ, cet adjuvant fut le Montanide ISA 720 remplacé depuis par l'AS02A de GSK Bio car donnant une meilleure réponse du système immunitaire. Les résultats obtenus sont comparables au RTS, S/AS02A. Il est, depuis 2005, dans le stade de la phase II des essais cliniques.
• En novembre 2005, l'Institut Pasteur annonçait le début de la phase I des essais cliniques sur l'être humain d'un prototype de vaccin antimérozoïte basé sur les antigènes et appelé MSP3[69]. Pour le concevoir, les chercheurs ont étudié les mécanismes des personnes naturellement immunisées.
• En 2006, le département de la Défense des États-Unis (DoD) demande à l'Institut de Médecine (IOM) de l'Académie nationale des sciences (NAS) de reprendre le programme de recherche qu'il avait entamé en 1986 visant à mettre au point pour les militaires un vaccin contre P. falciparum[70].
• De novembre 2006 à décembre 2007, la faculté de médecine de l’université du Maryland et l'université de Bamako testaient ensemble en phase I des essais cliniques un vaccin FMP2.1/AS02A. Sa substance active est une protéine issue de P. falciparum (FMP2.1) qui est renforcée par l'adjuvant AS02A. Un test effectué à Bandiagara au Mali sur 100 enfants âgés de 1 à 6 ans a démontré que l'accoutumance pharmacodynamique à la substance active était sans danger et que la réponse immunitaire un an après la vaccination restait élevée[71]^,[72]. Sur cette base, la même équipe est passée à phase II des essais cliniques de mai 2007 à juillet 2009 sur 400 enfants[73].
• En janvier 2010, L'University of Central Florida d'Orlando a annoncé un candidat-vaccin oral ou injectable à la fois efficace contre le paludisme et le choléra[74]^,[75]. Il cible l'immunité systémique et mucosale, via une construction antigénique fusionnant les épitopes de la sous-unité B (CTB) de la toxine cholérique avec des antigènes de la membrane apicale (AMA1) et d'une protéine de surface (MSP1) des mérozoïtes de P. falciparum.

Les chloroplastes du tabac et d'une laitue transplastomiques[76] ont été testés comme réacteurs pour produire ces protéines. Selon l'étude, ces dernières, extraites et injectées à des souris, se sont montrées capables de les protéger durant 300 jours contre la pénétration du parasite dans les globules rouges, et contre la toxine cholérique. La réponse immunitaire serait de type Tr1/Th2. Ce procédé a été breveté et pourrait permettre - s'il se montre aussi efficace chez l'humain - de produire un vaccin peu cher et ne nécessitant pas de stockage réfrigéré en cas d'usage oral

Les généticiens visent plutôt à combattre le parasite, non chez l'humain, mais chez son vecteur, le moustique.

En 2000, l'équipe du professeur Andrea Crisanti[77] de l'Imperial College London parvient à créer le premier moustique génétiquement modifié. En 2003, elle reconnait que si le gène marqueur persiste pendant une trentaine de générations lors de la fécondation entre moustiques modifiés, celui-ci ne subsiste que sur 4 à 16 générations lors d'une fécondation avec un moustique non modifié[78].

Depuis avril 2001, un consortium international vise le séquençage complet du génome d’Anopheles gambiae. Il est patronné par le Tropical Disease Research (TDR). Ce séquençage a été confié au Genoscope d'Évry et au Celera Genomics d'Alameda[79]. Le but est d'identifier les gènes impliqués dans l’immunité du moustique vis-à-vis des parasites des Plasmodium ou dans ses récepteurs olfactifs et gustatifs avec, à terme, la conception de molécules attractives ou répulsives pour le moustique ainsi que cibler les protéases impliquées dans sa réponse immunitaire[80]^,[81].

Le 15 juillet 2010, le professeur d'entomologie Michael Riehle annonce avoir réussi à créer avec son équipe à l'université d'Arizona, un Anopheles Stephensi femelle génétiquement modifié capable de détruire les parasites dans son corps et donc incapable de transmettre la maladie. Les chercheurs étudient maintenant le moyen de remplacer, dans la nature, les populations d'anophèles « normales » par celles issues du laboratoire[82], en espérant que ces moustiques ne deviennent pas invasifs en transmettant d'autres maladies ou que le parasite ne contourne pas cette résistance.

Régions du monde où le paludisme est endémique.

•      Prévalence élevée de la chloriquino-résistance ou multi-résistance
•      Chloriquino-résistance présente
•      Pas de Plasmodium falciparum ou de chloriquino-résistance
•      Pas de paludisme

Dans les années 1990, le paludisme était annuellement la cause de 400 à 900 millions de cas de fièvres, et entre 700 000 et 2,7 millions de morts[83], soit en moyenne un mort toutes les 30 secondes[84]. En 2012, entre 473 000 et 789 000 personnes sont mortes du paludisme[1]. La grande majorité des victimes sont des enfants de moins de 5 ans[85]^,[1], les femmes enceintes étant aussi particulièrement vulnérables car le placenta constitue une cible où les parasites (Plasmodium falciparum) peuvent s'accumuler. Malgré les efforts entrepris pour réduire la transmission de la maladie et améliorer son traitement, il y a eu peu d'évolution depuis le début des années 1990[86]. La mortalité semble décroître depuis la fin des années 2000 et est estimée à 1,2 million de personnes en 2010[87].

La co-infection avec le VIH n'accroît pas la mortalité, et pose moins de problème que la co-infection paludisme / tuberculose, les deux maladies s'attaquant habituellement à des tranches d'âge différentes : le paludisme est plus fréquent chez les jeunes tandis que la tuberculose atteint davantage les personnes âgées[88]. Cependant, le paludisme et le VIH contribuent à leur propagation mutuelle : le paludisme accroît la charge virale et l'infection du VIH augmente la probabilité d'une infection de paludisme[89].

Le paludisme est endémique dans les zones intertropicales dans les Amériques, dans de nombreux endroits d'Asie, et dans la plupart de l'Afrique. C'est toutefois dans l'Afrique sub-saharienne que l'on trouve 85 à 90 % des morts du paludisme[90]. La distribution géographique de la maladie au sein de grandes régions est complexe, et l'on trouve ainsi des zones paludiques et non paludiques proches l'une de l'autre[91]. Dans les régions sèches, les périodes de paludisme peuvent être prédites sans trop d'erreurs en utilisant les cartes de précipitation[92]. À l'opposé de la dengue, le paludisme est davantage présent dans les campagnes que dans les villes[93]. Par exemple, les villes du Viêt Nam, du Laos et du Cambodge sont pratiquement exemptes de paludisme, mais celui-ci reste présent dans les campagnes[94].D'après l'Organisation mondiale de la santé, aucun cas de paludisme n'a été recensé au Sri Lanka durant trois années consécutives. C'est donc le deuxième pays du Sud-Est asiatique, après les Maldives, ayant éradiqué le paludisme[95]. En Afrique en revanche, le paludisme est présent aussi bien dans les zones rurales qu'urbaines, même si le risque est diminué dans les grandes villes[96]. Les niveaux endémiques mondiaux de la maladie n'ont pas été cartographiés depuis les années 1960. Cependant, le Wellcome Trust britannique finance le Malaria Atlas Project[97] afin de rectifier ceci et d'évaluer le poids de cette maladie à l'avenir.

Finalement, le paludisme est la maladie parasitaire la plus répandue dans le monde. Elle est au 1^er rang des priorités de l'OMS tant par ses ravages directs que par ses conséquences socio-économiques dont : une improductivité aboutissant à la sous-alimentation et au sous-développement.^{[réf. nécessaire]}

L'être humain est loin d'être le seul hôte à subir le paludisme. Par exemple, nombreux sont les oiseaux qui sont porteurs de ces parasites, notamment de Plasmodium relictum.

Jusqu'au XIX^e siècle, des épidémies de paludisme pouvaient se produire jusque dans le nord de l'Europe. La régression du paludisme en Europe est principalement due à l'assèchement des marais et au drainage des zones humides[98]. La disparition du paludisme en France a étonné les chercheurs à tel point qu'on a pu parler à ce propos de disparition spontanée, voire de disparition mystérieuse. Il semblerait que cette disparition ait eu de multiples causes. Dans des régions comme la Sologne par exemple, diverses innovations agronomiques portant notamment sur les pratiques culturales ont pu à cet égard jouer un rôle appréciable en cumulant chacune leur effet. La maladie a commencé à régresser, comme ailleurs en Europe, avant l'utilisation de la quinine, qui fut d'ailleurs employée au début de façon inappropriée, trop tardivement ou en doses trop faibles[27]. L'adoption de la quinine a servi toutefois à accélérer la disparition de la maladie dans les régions où elle était en régression[98].

En 2016, le centre grec de contrôle et de prévention des maladies a interdit le don du sang dans 12 communes du pays pour cause de paludisme, après que l'infection eut été considérée comme disparue durant quarante ans[99].

En France métropolitaine, la malaria n'a disparu que relativement récemment. Elle était encore présente en 1931 dans le marais poitevin, la Brenne, la plaine d'Alsace, les Flandres, les Landes, en Sologne, en Puisaye[100], dans le golfe du Morbihan, en Camargue… Durant tout le Moyen Âge et jusqu’aux XV^e-XVI^e siècles, le paludisme affectait surtout les campagnes ; ce même lors que bon nombre de cités étaient établies le long des fleuves pour les commodités de transport, et malgré les crues périodiques de ces fleuves dans bien des endroits. La Renaissance vit une recrudescence des fièvres, les guerres de Religion forçant les citadins à s’enfermer dans des murailles entourées de fossés aux eaux croupissantes. De même à Paris la fin du XIX^e siècle, lors des grands travaux de Haussmann : en effet ces travaux ont occasionné des creusements importants et de longue durée. Les flaques, mares et autres points d'eau croupissantes perduraient longtemps, engendrant une pullulation d'anophèles au milieu d'une grande concentration d'humains. De plus un grand nombre d’ouvriers venaient de régions infectées et étaient porteurs du plasmodium.
L’épidémie de Pithiviers en 1802, a motivé par sa gravité l'envoi d’une commission de la Faculté de médecine ; elle était due à une très grosse crue, d'ampleur inhabituelle, qui avait couvert d'eau les prairies avoisinantes pendant plusieurs semaines[100]. Cette maladie a été éradiquée de Corse en 1973. Inconnu du temps de la présence romaine, le paludisme y fut introduit lors des raids vandales. La Corse connaît sa dernière épidémie de cas non importés à Plasmodium vivax de 1970 à 1973. Fait notable, en 2006 est survenu un cas autochtone de Plasmodium vivax sur l'île. Depuis, la quasi-totalité des cas observés en France sont des paludismes d'importation. Des troupes venant des colonies furent à l'origine des dernières épidémies mentionnées[100].

Les facteurs critiques affectant la propagation ou l'éradication de la maladie ont été les changements de comportements humains (méthodes d'agriculture avant tout, déplacements de population, etc.), le niveau de vie (la pauvreté était et reste la principale cause de mortalité) et la densité de la population (plus la densité humaine est grande et plus la densité de moustiques sera grande).

L’usage du quinquina et de la quinine devient courant en seconde moitié du XIX^e siècle. P. malariae, qui y est plus sensible, a disparu avant P. vivax. Mais les doses employées sont insuffisantes pour empêcher le développement des hématozoaires chez l'humain. Autre facteur déterminant : les méthodes d'élevage changent. La stabulation permanente augmente, qui permet de récupérer les fumiers. En 1893, autour de Strasbourg, seules trois ou quatre communes ont encore plus de 12 % de leur superficie utilisable réservée aux pâtures. Les surfaces en prairies naturelles (humides) diminuent au profit des terres labourées (assainies) – ce d'abord dans les régions d'agriculture riche. Le nombre de bêtes augmente, ce qui diminue d'autant les attaques des moustiques sur l'humain.

Un troisième facteur entre en jeu : l'aménagement du territoire, qui comporte plusieurs aspects.
Une loi est adoptée en 1821 pour le dessèchement des étangs insalubres. Cette loi a été dans l'ensemble peu suivie ; cependant l'idée était lancée, et les étangs les plus proches des maisons furent les plus nombreux à être comblés (car plus faciles d'accès). Or les moustiques adultes ne se déplacent pas à plus de 300 m de leur point d'origine. Cet assèchement a donc certainement été une cause importante de la régression de la maladie. Autre aspect de l'aménagement du territoire : l'accroissement du nombre de fossés et leur meilleur entretien, qui permet de mieux drainer les terres. Dans les Landes et en Sologne la reforestation est un facteur également, les arbres drainant l'eau plus efficacement qu'un couvert végétal moindre. Le type de charrue change : la brabant double, qui permet un labour à plat, donne des sillons moins hauts (donc moins d'eau stagnante dans le creux des sillons en périodes humides) et permet par ailleurs un labour plus profond (donc un meilleur ressuyage des terres lourdes), commence à se répandre à partir de 1850 en Brie, remplaçant la charrue non réversible et ses dérivées qui donnaient des labours en billons. La pratique du chaulage se répand également, qui allège les sols lourds et en facilite donc le ressuyage. Le marnage contribue à la résorption des eaux superficielles. Toutes ces dispositions agronomiques contribuent fortement à réduire les épidémies de paludisme et autres fièvres[100]. Au moment de la Première Guerre mondiale, il ne restait plus que quelques foyers très localisés.

Le paludisme endémique a complètement disparu en France en 1960[101]. Actuellement la présence d'individus atteints de paludisme en France métropolitaine est due aux voyages. En 2008, la France a connu 4 400 cas. Une quarantaine de personnes en France en vingt ans ont été contaminées dans des aéroports[102] à cause de moustiques qui auraient voyagé dans des avions depuis des zones empaludées.

Sur l'île de La Réunion et la République de Maurice, le paludisme était la première cause de mortalité il y a encore 60 ans. L'éradication de la maladie a été confirmée par l’Organisation mondiale de la santé en 1979[103].

Après avoir sévi dans la presque totalité du monde habité, le paludisme touche 90 pays[104] (99 pays selon le rapport 2011 de l'OMS[105]), essentiellement les plus pauvres d'Afrique, d'Asie et d'Amérique latine. Dans les années 1950, le paludisme avait été éradiqué de la majeure partie de l'Europe et d'une grande partie de l'Amérique centrale et du sud par des pulvérisations de DDT et l'assèchement des marais. La dégradation des forêts peut le favoriser ; « une étude réalisée au Pérou en 2006 révèle que le taux de piqûre par les moustiques porteurs de malaria est 278 fois moins élevé dans les forêts intactes que partout ailleurs[106]. »

En 2006, l'Europe a connu de très nombreux cas de paludisme d'importation principalement en France (5 267 cas), au Royaume-Uni (1 758 cas) et en Allemagne (566 cas)[107]. En France, 558 cas sont des militaires, mais la maladie touche également les touristes : sur cent mille d'entre eux se rendant dans une zone impaludée, trois mille rentrent dans leur pays infectés par l'une des formes connues de Plasmodium, le reste sont des cas importés par des immigrants.

• L'Afrique est un continent particulièrement touché par le paludisme ; il concerne 95 % des cas importés en France. Le danger est quasi nul en Afrique du Nord mais majeur en Afrique de l'Est, en Afrique subsaharienne et en Afrique équatoriale aussi bien en zone rurale qu'en zone urbaine.
• En Asie, le paludisme est absent des grandes villes et plutôt rare dans les plaines côtières. Le danger est majeur dans les zones rurales du Cambodge, de l'Indonésie, du Laos, de la Malaisie, des Philippines, de la Thaïlande, de la Birmanie (Myanmar), du Viêt Nam et en Chine dans le Yunnan et à Hainan.
• Dans les Antilles, le paludisme sévit à Haïti et près de la frontière dominicaine.
• En Amérique centrale, il existe quelques micro-zones, mais le risque est relativement faible.
• En Amérique du Sud, le risque est faible dans les grandes villes, mais réel dans les zones rurales en Bolivie, en Colombie, en Équateur, au Pérou et au Venezuela, et majeur dans toute la zone amazonienne.

L'altitude et la température ambiante sont des facteurs importants dans l'impaludation ou non dans une zone.

• Certains anophèles (comme Anopheles gambiae) ne peuvent vivre guère au-delà de 1 000 mètres d'altitude mais d'autres (comme Anopheles funestus) sont parfaitement adaptés pour vivre jusqu'à 2.000 m[108].
• La maturation de Plasmodium à l'intérieur de l'anophèle ne peut s'opérer que dans une fourchette de température ambiante allant de 16 à 35 °C.

Le programme mondial d'éradication de l'OMS a été précédé par les projets impulsés et dirigés successivement par l'International Health Board, puis par la Fondation Rockefeller à partir de 1915 mais surtout à compter des années 1920. Ces deux organismes, émanations de la volonté philanthropique de John D. Rockefeller avaient déjà l'experience de campagnes d'éradication de l'ankylostomose et de la fièvre jaune. Rompant avec le consensus préconisant l’administration massive de quinine associée à des mesures de contrôle des populations de moustiques - notamment par des travaux de drainage -, les chercheurs de la Fondation Rockefeller basent dès 1924 leur stratégie sur la seule éradication des moustiques. Ils disposent alors pour ce faire du Vert de Paris, une substance très toxique, toutefois inefficace sur les moustiques adultes. L’Italie fut le premier théâtre d'opération à partir de la fin des années 1920, suivi par tous les autres lieux d'intervention de la Fondation dans la région méditerranéenne et les Balkans. En dépit de résultats mitigés, la même ligne de conduite fut adoptée en Inde de 1936 à 1942. Là, associées à d'autres, ces mesures aboutirent à des résultats spectaculaires, mais temporaires : en 1941 la situation est semblable à celle prévalant avant le début de ce programme. La Seconde Guerre mondiale qui suspendit certains programmes leur donna aussi de l'extension : la Foundation Health Commission fut créée en 1942 pour soutenir les efforts des forces armées soucieuses de protéger leurs soldats sur les zones de front. La mise au point du DDT, à laquelle les équipes de la Fondation participèrent, et la dispersion de cet insecticide à partir d'avions dans la zone inondée à l'ouest de Rome permirent le lancement de campagnes d'éradication de la malaria en Italie dès l'année 1946. Le plus fameux de ces programmes eut lieu en Sardaigne de 1946 à 1951[109]. Basé sur l'utilisation massive du DDT, ce programme aux méthodes et aux conséquences environnementales discutables et discutées, aboutit à l'éradication des moustiques et par voie de conséquence de la maladie, qui y était toutefois déjà tendanciellement sur le déclin[110].

La Fondation Rockefeller mit fin à son programme de santé publique, et donc antipalustre, en 1952. L'OMS, créée en 1948, lance son programme mondial d'éradication en 1955 (programme qui excluait alors l'Afrique sub-saharienne et Madagascar). Après des succès notables (l'Espagne est le premier pays que l'OMS déclara officiellement exempte de paludisme en 1964), le programme rencontre vite des difficultés ; en 1969 la XXII^e Assemblée mondiale entérine ses échecs mais maintient ses objectifs d'éradication mondiale. En 1972 un regroupement de pays décide à Brazzaville d'abandonner l'objectif d'éradication au profit d'un objectif de contrôle. La 31^e Assemblée mondiale de l'OMS se rallie à ce changement en 1978 : il ne s'agit plus alors de viser au niveau mondial à l'élimination et à l'éradication du paludisme mais à son contrôle. En 1992 la Conférence ministérielle d'Amsterdam adopte la Stratégie mondiale révisée de lutte contre le paludisme. Revue par d'autres instances internationales, cette stratégie est définie en 2001 par l'OMS [111].

L’OMS abandonne les procédures de certification d'éradication dans les années 1980s et les reprend en 2004.

En 1998 est mis en place le partenariat RBM (Roll Back Malaria) qui associe l'OMS, l'Unicef, le PNUD et la Banque mondiale. Dès son lancement en 1955, les États-Unis, soucieux alors de se prémunir contre l'importation du paludisme via l'Amérique du Sud, furent un acteur majeur du programme mondial d'éradication ; des considérations d'ordre politique — lutte contre le communisme — motivèrent également leur engagement[112].

La lutte contre le paludisme fait partie d'une des cibles de l'Objectif de développement durable n° 3 de l'ONU.

On estime que les efforts mondiaux pour combattre et éliminer le paludisme ont sauvé 3,3 millions de vies depuis 2000 en réduisant les taux de mortalité dus à cette maladie de 45% dans le monde et de 49% en Afrique[113].

Le paludisme est communément associé à la pauvreté, mais il représente aussi une cause majeure de la pauvreté et un frein important au développement économique et humain. La maladie a des effets économiques négatifs dans les régions où elle est répandue. Une comparaison du PIB par habitant en 1995, ajustée par parité à pouvoir d'achat, entre les pays touchés par le paludisme et ceux non touchés, montrait des écarts de 1 à 5 (1 526 USD contre 8,268 USD). De plus, dans les pays où le paludisme est endémique, le PIB pays habitant a cru de 0,4 % par an en moyenne de 1965 à 1990, contre 2,4 % pour les autres pays[114]. Cette corrélation ne montre toutefois pas que la causalité, et la prévalence du paludisme dans ces pays est aussi en partie dû aux capacités économiques réduites pour combattre la maladie.

Le coût économique du paludisme est estimé à 12 milliards USD par an pour l'Afrique seule[115]. Un cas exemplaire est celui de la Zambie. Si le budget que le pays consacrait pour lutter contre cette maladie en 1985 était de 25 000 USD, depuis 2008, grâce à l'aide internationale et au PATH (Program for Appropriate Technology in Health), il est de 33 millions répartis sur une période de neuf ans avec comme premier objectif la fourniture, à toute la population, de moustiquaires[116].

Au niveau individuel, l'impact économique inclut les frais de soins et d'hospitalisation, les jours de travail perdus, les jours de présence à l'école perdus, la baisse de productivité due aux dommages cérébraux créés par la maladie ; pour les états, à ces impacts s'ajoutent des baisses d'investissement et du tourisme[85]. Dans certains pays particulièrement touchés par le paludisme, la maladie peut être responsable de 40 % des dépenses publiques de santé, 30 à 50 % des patients admis à l'hôpital, et jusqu'à 50 % des consultations[117].

Un sporozoïte de Plasmodium se déplaçant dans le cytoplasme d'une cellule de l’épithélium de l'estomac (boyaux médians) d'un Anopheles stephensi. Micrographie électronique en fausses couleurs.

Le paludisme est causé par un parasite protozoaire du genre Plasmodium (Phylum apicomplexa). Chez les humains, le paludisme est, essentiellement, causé par P. falciparum (prépondérant en régions tropicales), P. malariae, P. ovale (espèce la plus rare, hormis l'Afrique de l'Ouest) et P. vivax (espèce la moins exigeante en température).

P. falciparum est la cause la plus commune des infections et responsable d'environ 80 % de tous les cas de paludisme ainsi que 90 % des décès[118]. Les Plasmodium infectent également les oiseaux, les reptiles, les singes, les chimpanzés et les rongeurs (animaux à sang chaud)[119]. On a rapporté des cas d'infections humaines avec des espèces simiesques du paludisme, dont P. knowlesi, P. inui (en), P. cynomolgi[120], P. simiovale, P. brazilianum, P. schwetzi et P. simium. Cependant, à l'exception de P. knowlesi, ces infections restent limitées et sans importance en termes de santé publique. Le paludisme aviaire peut tuer les poulets et les dindes, mais cette maladie ne cause pas de dommages économiques notables à l'agriculture[121]. Cependant, depuis qu'il a été introduit par les humains, le paludisme a décimé les espèces endémiques d'oiseaux d'Hawaii, qui avaient évolué, en son absence, sans défense contre celui-ci[122].

Le Plasmodium se présente sous la forme d'un protozoaire très petit (1 à 2 µm selon les formes). La coloration au May-Grünwald-Giemsa montre qu'il est constitué d'un cytoplasme bleu pâle entourant une vacuole nutritive claire et contenant un noyau rouge et du pigment brun-doré ou noir (hémozoïne).

Le cycle évolutif du Plasmodium est assez complexe et nécessite deux hôtes, un hôte intermédiaire : l'humain et un hôte définitif : la femelle hématophage d'un moustique du genre Anopheles (du grec anôphelês signifiant : inutile). D'un point de vue strictement biologique, le véritable hôte définitif est le moustique (la reproduction sexuée parasitant l'anophèle). L'humain ne serait qu'un hôte intermédiaire dans son cycle réplicatif. Néanmoins, pour des raisons anthropocentriques, on considère que le vecteur n'est pas l'humain mais le moustique et par conséquent que cette zoonose est du type zooanthroponose.

Seules les femelles d'anophèles sont hématophages. Les mâles dont les seules activités sont la reproduction de l'espèce et voler de-ci de-là pour se nourrir de jus de plantes et de nectar ne transmettent pas la maladie.

Les femelles anophèles se nourrissent de préférence la nuit, et commencent à chercher leur repas au crépuscule, en continuant la nuit jusqu'à ce qu'elles l'aient trouvé.

En respirant et transpirant, les humains et animaux émettent du CO₂ et leur corps dégage constamment de la chaleur et de l'humidité (transpiration) ainsi qu'un cocktail de substances potentiellement attractives (comme l'acide lactique) présentes dans l'haleine, la sueur ou le sébum[123]. Les moustiques femelles (ainsi que d'autres insectes piqueurs) peuvent détecter certaines de ces émanations corporelles depuis de longues distances (ex : ± 20 m pour le CO₂) et sont immédiatement attirés par ces sources. Les moustiques pourraient être plus souvent attirés après ingestion d'alcool[124] ou par les couleurs foncées et plus spécialement le noir (qui engrange aussi la chaleur). Ils se déplacent (maximum 2 km) en utilisant leurs capteurs (chémorécepteurs).

Il y a longtemps que l’on pense que certaines personnes « attirent » plus les moustiques que d'autres, et des chercheurs ont en outre en 2011 confirmé que les anophèles mâles et femelles ne répondent pas aux mêmes stimuli chimiques et odorants[125].

D'un point de vue écologique et évolutionniste[126]^,[127] ou écoépidémiologique[128], pour mieux se diffuser, ce parasite aurait intérêt à attirer les anophèles femelles vers les humains (ou des animaux) malades du paludisme. Il est maintenant admis que de nombreux parasites peuvent dans une certaine mesure manipuler le comportement de leur hôte[129], et notamment chez des espèces préoccupantes pour la santé publique humaine[130]. Plusieurs études récentes ont montré que, lors des processus de coévolution parasite-hôte, des parasites ont acquis la capacité de modifier l’odeur de leur hôte à leur profit, en attirant des vecteurs[131]. Il a été confirmé en 2004[132] et 2005[133] que les malades de la malaria attirent plus les moustiques que les non-malades (un enfant malade du paludisme attire deux fois plus les anophèles piqueurs qu’un enfant non malade[133]. Ceci a aussi été démontré en 2013 chez des animaux (oiseaux)[134], mais on ignorait par quel processus.

En 2014, une étude montre que des souris de laboratoire infectées par un plasmodium (Plasmodium chabaudii dans ce cas) ont une odeur corporelle qui change très significativement (tant que la souris reste infectieuse), et qui attirent plus les anophèles que celles de souris non infectées[131].

En 2015, une autre étude apporte une probable explication à ce phénomène : en laboratoire, dans les cellules qu’ils infectent, les parasites (Plasmodium falciparum) se montrent capables de synthétiser une odeur terpénique attractive pour les anophèles femelles ; Grâce à leur apicoplaste (organite héritée - par endosymbiose - d'un organisme végétal ; algue[135] ou organisme intermédiaire entre l’algue et la bactérie : cyanobactérie). Cet organite proche des chloroplastes a perdu sa capacité photosynthétique, mais reste capable de métaboliser des terpènes.
C’est ce qu’a montré Audrey R. Odom[136] de l'École de médecine de l'Université de Washington à Saint-Louis[137], avec ses collègues (dont de l’Université de Yale), dans une étude publiée par la revue MBIO. Une partie de cette équipe avait déjà travaillé sur les apicomplexes[138] et montré la capacité des apicoplastes à biosynthétiser des isoprénoïdes[139]. Une étude précédente n'avait pas détecté de production de terpènes mais elle était basée sur une faible quantité de plasmodiums[140]. L’équipe de St Louis a eu l’idée de cette fois cultiver une quantité plus importante de plasmodiums, comparable à celle qui est présente dans un organisme infecté. La culture a été faite dans des lots de globules rouges humains infectés, dont les émissions gazeuses ont ensuite été comparées à celles de lots identiques mais non infectés, ainsi qu'au gaz trouvé dans les mêmes sachets de plastique mais vides (témoins). Selon les résultats de cette étude publiés en 2015[141], seuls les sachets contenant des globules infectés contenaient des terpènes[141]. Les auteurs ont montré que pour faire cela (comme certaines plantes) P. falciparum mobilise une voie biochimique dite « plastidial isoprenoid biosynthesis pathway » pour synthétiser deux terpènes (limonène et pinanédiol, qui ont respectivement une odeur citronée et évoquant le pin) et deux autres molécules (dont le rôle éventuel n’a pas été identifié). Chaque échantillon gazeux provenant d'une culture de cellules sanguines contenant des globules porteurs du parasite contenait au moins l'un de ces deux terpènes[141]. On savait déjà (démontré en 2012) que ces deux terpènes (produits par les fleurs qui produisent le nectar le plus attractif pour les anophèles mâles) attirent les mâles d’anophèles (même à très faible dose)[142].

Des tests complémentaires ont confirmé que les anophèles femelles qui transmettent le paludisme (Anopheles gambiae) sont bien capables de détecter ces terpènes et qu’ils y réagissent, grâce au fait qu’ils contiennent la « machinerie cellulaire nécessaire pour détecter ces composés et y répondre » selon Odom (même si d’autres molécules sont aussi connues pour les attirer[141] ; le CO₂ a ainsi été présenté comme un facteur majeur d'attraction[143], mais on a montré (2014) que des souches d’Anopheles gambiae privées du récepteur au CO₂, à la chaleur et à l'acide lactique restent parfaitement capables de localiser un hôte humain pour se nourrir de son sang[144], ce qui montre que d’autres molécules sont « pistées » par le moustique et le guide dans son choix d’hôte où effectuer son repas de sang.

Ceci suggère que les humains (ou les animaux) infectés par le paludisme risquent plus d'être piqués par un moustique, et même d’être piqués plus d'une fois, en contribuant à la diffusion de l’épidémie, mais à la suite de cette démonstration in vitro, il reste encore à démontrer in vivo chez l’homme ou l’animal que ces terpènes sont effectivement relargués par la peau ou l’haleine et que, sous cette forme ou sous une forme modifiée, ils attirent effectivement les anophèles, ce que le laboratoire[145] de St Louis souhaite faire rapidement[141].

Ces informations ouvrent des pistes de nouveaux tests diagnostiques non invasifs pour le paludisme, basés par exemple sur l’analyse de l’odeur de la peau, de l’haleine (à la manière d’un alcootest) ou de la sueur. Des pistes nouvelles de lutte contre la diffusion du parasite se dessinent aussi : en manipulant l'odeur perçue par le moustique, il serait peut-être possible de limiter l’attrait des anophèles pour les malades du paludisme, ou au contraire de produire des leurres moléculaires permettant de piéger les femelles d’anophèles avant qu’elles ne piquent[141].

Le vecteur du parasite ainsi que son hôte primaire est la femelle d'un moustique du genre Anophèle. Les jeunes moustiques ingèrent le parasite pour la première fois lorsqu'ils se nourrissent du sang (nécessaire à cette femelle pour sa production d'œufs) d'un sujet humain infecté. Une fois ingérés, les gamétocytes de Plasmodium se différencient en gamètes mâles et femelles puis s'unissent pour former un zygote mobile, appelé ookinète, qui pénètre la paroi stomacale du moustique pour devenir un oocyste sphérique, dont le noyau va se diviser à de multiples reprises pour former des sporozoïtes. La durée de cette maturation est étroitement dépendante de la température extérieure. Par exemple pour P. falciparum : pas de maturation en dessous de 18 °C ou au-dessus de 35 °C, elle est maximale vers 24 °C. Quand l'oocyste rompt, il relâche les sporozoïtes qui migrent dans le corps du moustique jusqu'aux glandes salivaires d'où ils peuvent, lors d'un nouveau repas de sang, infecter un nouvel hôte humain, en traversant la peau avec la salive[146]^,[147].

Mince fuseau de 12 µm / 1 µm, le sporozoïte infectieux injecté à l'humain, lors de cette piqûre par une femelle d'anophèle infectée, circule rapidement (moins d'une demi-heure) dans le sang jusqu'au foie dans lequel il est séquestré en grande partie grâce aux motifs adhésifs de la protéine majoritaire de son enveloppe, la protéine circumsporozoïte ou CSP = Circumsporozoite protein, pour ensuite infecter les hépatocytes. Cette crise pré-érythrocytaire hépatique qui va durer de 7 à 15 jours pour P. falciparum, de 15 jours à 9 mois pour P. vivax, de 15 jours à X mois pour P. ovale et 3 semaines pour P. malariae permettra au parasite de poursuivre son cycle. Les sporozoïtes qui n'atteindront pas le foie seront soit éliminés par les phagocytes, soit incapables de poursuivre leur évolution s'ils atteignent d'autres organes.

Une première transformation arrondit cette forme « cryptozoïte » (du grec κρυπτός (kruptos) signifiant « caché ») en un élément uninucléé (avec un seul noyau) appelé trophozoïte qui est l'occasion pour le parasite de se multiplier directement (il en est toujours ainsi pour P. falciparum), par schizogonie, pendant une semaine à quinze jours aboutissant à un énorme schizonte (nom donné au protozoaire lorsqu'il devient actif après la phase d'incubation) de 40 à 80 μm. Ce corps bleu (parce que constitué d'un cytoplasme bleu pâle lorsqu'il est coloré au May-Grünwald-Giemsa) bourgeonne, tout en perdant de sa mobilité, de manière à émettre des vésicules, contenant les jeunes mérozoïtes qui seront transférés dans le sang, initiant ainsi le stade érythrocytaire, c'est-à-dire l'infection des globules rouges.

Cependant, certains mérozoïtes de P. ovale ou P. vivax peuvent rester cachés dans le foie plusieurs années, voire la vie entière pour P. malariae, avant de se réactiver en vagues successives. Cette phase du parasite est appelée « phase dormante » : le Plasmodium ne se réplique pas mais dort, d'où les noms qui lui sont donnés à ce moment-là : « hypnozoïte » (du grec Ὕπνος qui est Hypnos l'antique dieu grec du sommeil).

Les vésicules sont libérées dans les sinusoïdes hépatiques (vaisseaux capillaires du foie faisant la jonction entre celui-ci et le réseau sanguin) pour rejoindre ensuite la circulation sanguine et y répandre un flot de jeunes mérozoïtes « pré-érythrocytaires » prêts à infecter les globules rouges. Chaque cellule de foie infectée contient environ 100 000 mérozoïtes (chaque schizonte est capable de produire 20 000 mérozoïtes). C'est une véritable technique de « Cheval de Troie » qui est ici utilisée pour passer des cellules hépatiques au sang. L'imagerie in vivo a montré en 2005-2006 chez des rongeurs que les mérozoïtes étaient capables de fabriquer des cellules mortes leur permettant de quitter le foie pour la circulation sanguine en échappant ainsi au système immunitaire). Ils semblent à la fois guider ce « véhicule » et s'y cacher en masquant les signaux biochimiques qui alertent normalement les macrophages. Il y a peut-être là une piste nouvelle pour des médicaments actifs ou un vaccin anti-stade exo-érythrocytaire avant le stade de l'invasion des globules rouges.

Au début de la longue phase sanguine[148] : les mérozoïtes s'accolent aux globules rouges, les envahissent, s'y développent en trophozoïtes puis s'y divisent (schizontes).

En 2011, une équipe internationale a découvert que parmi les récepteurs de surface du globule rouge permettant l'entrée du parasite, l'un d'eux est indispensable à cette pénétration (confirmé avec toutes les souches testées en ce qui concerne P. falciparum) ; ce récepteur devient de ce fait une cible pour de futures recherches d'un vaccin[149].

En se diffusant, les mérozoïtes font éclater les globules rouges (c'est l'hémolyse). Ce sont ces éclatements brutaux et synchrones qui sont à l'origine des accès de fièvre. Le temps qui s'écoule entre la pénétration d'un parasite dans un globule rouge et l'éclatement de celui-ci est assez constant et atteint chez l'être humain 48 heures pour P. vivax, P. ovale et P. falciparum (fièvres tierces) et 72 heures pour P. malariae (fièvre quarte). Pour le dernier confirmé chez l'Homme, P. knowlesi, la phase érythrocytaire est de 24 heures seulement[150]. La destruction des globules rouges provoque une anémie et, dans le cas du paludisme cérébral (voir le sous titre sur ce sujet), la mort intervient à la suite d'une obstruction des vaisseaux sanguins du cerveau par les globules rouges infectés. Cette destruction de globules rouges s'accompagne de la libération d'hémozoïne, qui va perturber le fonctionnement de l'hypothalamus (production de cytokine comme le TNFα)[151] et causer de très fortes fièvres qui peuvent aller jusqu'à l'hyperpyrexie.

L'éclatement des schizontes mûrs ou « rosaces » termine le premier cycle schizogonique érythrocytaire en libérant dans le sang, avec les déchets du métabolisme plasmodial (pigments et débris cellulaires du globule rouge), une nouvelle génération de plasmodiums, les mérozoïtes « érythrocytaires » capables de réinfecter d'autres globules rouges.

Une succession régulière de cycles semblables va suivre, qui seront progressivement remplacés (les défenses immunitaires s'organisant) par des cycles érythrocytaires gamogoniques préparant les formes sexuées. Les trophozoïtes arrêtent de se diviser et modifient leur rapport nucléo-plasmatique. Ces formes de trophozoïtes avec un noyau volumineux et un cytoplasme densifié sont des gamétocytes mâles et femelles, qui vont demeurer en attente dans le sang.

Les parasites lors de cette phase n'ont aucune chance de survie dans l'être humain : ils restent vivants une vingtaine de jours puis disparaissent. Ils ne pourront poursuivre leur évolution que chez le moustique. À ce moment si un anophèle femelle pique une personne malade, il absorbe des gamétocytes contenus dans le sang, et un nouveau cycle, sexué cette fois, débute dans le moustique. Les sporozoïtes produits par cette reproduction passent dans la salive du moustique, qui peut infecter un nouvel hôte, et ainsi de suite…

Pour P. Falciparum c'est là tout le cycle de vie. Avec les autres Plasmodium, certains mérozoïtes pré-érythrocytaires, ne gagnent pas le sang directement, mais s'attaquent à de nouveaux hépatocytes : c'est le début des cycles exo-érythrocytaires secondaires qui vont entretenir dans le foie la parasitose pendant deux ou trois ans pour P. Ovale, 3 à 5 ans ou plus pour P. Vivax et pendant la vie entière pour P. Malariae.

Les parasites peuvent aussi être transmis par voie placentaire de la mère au fœtus (paludisme congénital), par partage d'une seringue souillée ou par transfusion sanguine, bien que ce dernier moyen de transmission soit assez rare[152].

• Fatigue généralisée,
• Perte d'appétit,
• Vertiges,
• Céphalées,
• Troubles digestifs (embarras gastrique), nausées, vomissements, douleurs abdominales,
• Diarrhée,
• Myalgie diffuse.

• Fièvre,
• Tremblements intermittents,
• Arthralgies,
• Signes d'anémie causée par l'hémolyse,
• Hémoglobinurie,
• Convulsions,
• Ictère.

Des sensations de picotements peuvent aussi apparaitre dans la peau, notamment quand le paludisme est causé par P. falciparum. Le symptôme le plus classique du paludisme est la répétition cyclique d'une sensation de froid soudaine suivie de frissons avec fièvre et hyperhidrose durant quatre à six heures, survenant toutes les 48 heures lors des infections dues à P. falciparum, P. vivax et P. ovale, ou toutes les 72 heures pour celles dues à P. malariae[153] (cependant, P. falciparum peut entrainer des fièvres toutes les 36 à 48 heures ou une fièvre continue et moins prononcée). Le paludisme grave[154] est causé quasi exclusivement par les infections de P. falciparum et survient généralement 6 à 14 jours après l'infection[155]. Ce type de paludisme peut entrainer le coma et la mort s'il n'est pas traité, surtout chez les jeunes enfants et les femmes enceintes qui sont particulièrement vulnérables. Des céphalées sévères, qui seront corroborées par une ischémie cérébrale, constituent un autre symptôme aspécifique du paludisme. D'autres signes cliniques incluent une splénomégalie, une hépatomégalie, de l'hypoglycémie ainsi qu'une altération de la fonction rénale lors des examens cliniques. Si les reins cessent de fonctionner, une fièvre particulière peut survenir, lorsque l'hémoglobine des globules rouges fuit dans l'urine.^{[réf. souhaitée]} Le paludisme sévère peut progresser extrêmement rapidement et causer la mort en quelques jours voire quelques heures[155] d'où l'intérêt d'un diagnostic réellement empirique et rapide. Dans les cas les plus graves, le taux de mortalité peut dépasser 20 %, même avec des soins importants[156].

Pour des raisons encore peu comprises, mais pouvant être liées à la pression intracrânienne, les enfants atteints du paludisme ont parfois une posture anormale en extension (posture opisthotonique), indiquant un paludisme cérébral[157]. Ce paludisme peut entrainer des retards cognitifs car il cause une anémie générale pendant une période de développement cérébral rapide induisant des dommages neurologiques auxquels les enfants sont plus vulnérables[158]^,[159] et, ainsi, causer, à plus long terme, des problèmes de développement[160].

Dans de nombreux endroits, même un simple diagnostic en laboratoire n'est pas possible et l'historique des fièvres est utilisé comme indication pour poursuivre un traitement antipaludique ou non. Mais cette méthode n'est pas la plus efficace : au Malawi, l'utilisation de frottis sanguins colorés par Giemsa a montré que les traitements antipaludiques inutiles ont diminué quand les indicateurs cliniques (température rectale, pâleur du lit des ongles, splénomégalie) ont été utilisés plutôt que l'historique des fièvres (la sensibilité s'est accrue de 21 à 41 %)[161].

Le paludisme concernant les enfants est trop souvent soit mal diagnostiqué (mauvaise anamnèse, mauvaise interprétation des tests de terrain) en première ligne par les auxiliaires médicaux locaux (les membres de la communauté ayant reçu une formation de base leur permettant de prodiguer les soins élémentaires en l'absence de personnel médical professionnel), à la place d'autres maladies, soit mal évalué, par ceux-ci, en termes de dose médicamenteuse, empêchant, ainsi, un traitement efficace[162].

Frottis sanguin d'une culture de P. falciparum (K1). Plusieurs globules rouges comprennent des anneaux. Vers le centre, une schizonte est visible, et un trophozoïte à gauche.

Les manifestations cliniques du paludisme n'apparaissent qu'au cours de la multiplication asexuée des plasmodiums à l'intérieur des hématies faisant du paludisme, au sens propre, une érythrocytopathie parasitaire. Cette dernière aboutit à :

• des accès fébriles violents et rythmés ;
• une destruction massive d'hématies (directe et indirecte) qui entraîne une anémie hémolytique et une réaction de SRH (splénomégalie progressive)^{[réf. souhaitée]} ;
• une biligénie pigmentaire, d'où subictère (et hépatomégalie de reprise)^{[réf. souhaitée]} ;
• une détérioration de l'état général pouvant aboutir à la cachexie^{[réf. souhaitée]}.

L'étude des cycles (voir plus haut) permet de comprendre le déroulement d'un paludisme non traité.

Les 6 à 10 accès constituant l'atteinte de primoinvasion seront suivis d'atteintes semblables de recrudescence tant que durera l'état latent la parasitémie responsable de la première atteinte, soit de deux mois à deux ans selon le Plasmodium. Pour P. falciparum les choses s'arrêteront là^{[réf. souhaitée]}.

Pour le protozoaire récurrent (P. vivax, P. ovale et P. malariae) de nouvelles atteintes de récurrence dues à des réinfestations sanguines au départ des cycles hépatiques exoérythrocytaires secondaires peuvent prolonger l'affection dans les délais déjà indiqués. Les atteintes typiquement rythmées de la forme classique, n'apparaissent plus guère aujourd'hui, même dans la zone d'endémie à cause de l'emploi généralisé des drogues chimiothérapiques et chimioprophylactiques. Elles se rencontrent encore dans les « paludismes à la seringue » dont on respecte l'évolution normale dans un but thérapeutique (malariathérapie) et dans les paludismes récurrents^{[réf. souhaitée]}.

Des enquêtes récentes suggèrent que la rétinopathie malariale pourrait être meilleure que les autres méthodes pour distinguer le coma paludique et non paludique[163].

Plaquette de verre préparée avec une goutte fine et épaisse de sang prête à être examinée au microscope.

Macrogamétocytes (gamétocytes femelles) identifiés par goutte fine.

La méthode de diagnostic la moins chère (entre 0,40 et 0,70$US par lame), la plus fiable et la plus répandue est l'examen au microscope optique d'un frottis sanguin et d'une goutte épaisse de sang. Le frottis permet d'identifier les caractéristiques uniques de chacune des quatre espèces du parasite d'Homo sapiens car l'aspect du parasite est mieux conservé avec ce prélèvement. La goutte de sang épaisse permet de parcourir un volume sanguin plus large pour faire le diagnostic et de ne pas passer à côté de Plasmodium. La sensibilité de la goutte épaisse est environ 11 fois plus élevée que la méthode par plaque fine (frottis). Les deux préparations peuvent être faites sur la même lame pour autant que l'on débute par le frottis[164].

Des niveaux d'infection plus bas peuvent être détectés avec la goutte épaisse mais l'apparence du parasite est déformée et il est plus difficile de distinguer les espèces. Les deux méthodes sont donc utilisées pour un diagnostic complet[165]. Avec cette goutte épaisse, un opérateur expérimenté peut, dans de bonnes conditions (éclairage direct électrique), détecter des niveaux de parasitémie très bas (de l'ordre de 0,0001 % des globules rouges)[166]. De nombreuses tentatives ont été faites pour améliorer l'examen microscopique, mais aucune ne s'est avérée supérieure à la méthode classique de coloration Giemsa et d'examen en immersion d'huile (la lentille frontale du microscope baigne dans un liquide d'indice de réfraction proche de celui du verre comme l'huile de cèdre ou une huile de synthèse).

Le diagnostic au microscope peut, en outre, être difficile car les premiers trophozoïtes (« en anneau ») des quatre espèces ont une apparence presque identique. L'identification de l'espèce doit, alors, toujours se baser sur plusieurs trophozoïtes.

Lorsqu'un microscope n'est pas disponible ou qu'il y a trop peu de personnel médical formé au diagnostic du paludisme, il est possible d'utiliser des tests de détection rapide d'antigènes, qui n'ont besoin que d'une goutte de sang[167]. Ces tests immunochromatographiques (également appelés tests de diagnostic rapide du paludisme ou TDR)[168] peuvent se présenter sous la forme d'une cassette, d'une bandelette réactive ou d'un « dipstick ». Ces tests utilisent une goutte de sang du doigt ou d'une veine, ils durent 15 à 20 minutes si l'utilisateur a été préalablement formé à leur maniement et à l'interprétation du résultat sinon, ils devront être transportés en caisson réfrigéré vers un laboratoire. La limite de détection avec ces tests est de l'ordre de 100 parasites par microlitre (µl) de sang, contre cinq par le dépistage au microscope.

Les premiers tests rapides utilisaient le glutamate déshydrogénase (GluDH) de P. falciparum comme antigène cible (PGluDH)[169] mais il a été vite remplacé par le lactate déshydrogénase (LDH) de P. falciparum (PLDH). C'est la dernière enzyme du parcours glycolytique (essentielle pour la génération d'ATP) et une des plus abondantes générées par P. falciparum. La concentration de PLDH sanguin est assez étroitement corrélée à la présences des parasites. La disparition de l'antigène après le traitement permet d'utiliser le test pLDH pour prédire le succès ou non d'un traitement.

Il existe des dizaines de TDR ayant chacun ses spécificités :

• l'Optimal IT permet de distinguer P. falciparum et P. vivax grâce aux différences antigéniques entre les isoenzymes pLDH ; ce test permet de détecter P. falciparum jusqu'à une parasitémie de 0,01 %, et les non-falciparum jusqu'à 0,1 % ;
• le ParaCheck Pf peut détecter des parasitémies de 0,002 % mais ne distingue pas les espèces ;
• d'autres comme ICT Malaria ou ParaHIT sont centrés sur l'antigène HRP2[170].

Des méthodes moléculaires sont disponibles dans certains laboratoires. Ces méthodes d'analyse en temps réel (comme la PCR en temps réel, basée sur la réaction en chaîne par polymérase) sont en développement dans l'espoir de les mettre en place dans les zones endémiques[171].

Les acides nucléiques des parasites sont détectés par réaction en chaîne par polymérase (PCR), une technique plus précise que la microscopie, mais aussi plus chère car demandant un laboratoire spécialisé, une parfaite maitrise de la méthode de prélèvement de l'échantillon et, s'il y a lieu, un respect de la chaine du froid irréprochable pendant le stockage et le transport. De plus, les niveaux de parasitémie ne sont pas nécessairement corrélés avec la progression de la maladie, en particulier quand le parasite peut adhérer aux parois des vaisseaux sanguins, d'où l'intérêt des méthodes moins avancées.

La « crise de paludisme », appelée également « accès palustre », est caractérisée par des accès fébriles, avec une fièvre à plus de 40 °C, des frissons, suivis d'une chute de température accompagnée de sueurs abondantes et d'une sensation de froid.

Classiquement, on distingue la fièvre tierce (c'est-à-dire survenant tous les deux jours) due à Plasmodium vivax et Plasmodium ovale (fièvre tierce bénigne) et Plasmodium falciparum (fièvre tierce maligne) de la fièvre quarte (c'est-à-dire survenant tous les 3 jours) due à Plasmodium malariae (le terme « malaria » désignait spécifiquement la fièvre quarte).

Ces accès palustres peuvent se répéter pendant des mois voire des années avec P. ovale, P. vivax et P. malariae, mais pas avec P. falciparum, s'ils sont correctement traités et en l'absence de réinfestation (cas du paludisme d'importation, en général).

Autrefois appelée cachexie palustre, associant fièvre intermittente modérée, anémie et cytopénie, splénomégalie modérée chez des enfants de 2 à 5 ans. Dans le paludisme viscéral évolutif, l'organisme est visiblement débordé, et il faut le défendre à tout prix en s'attaquant successivement aux formes sanguines et tissulaires :

• Chloroquine (Nivaquine*) 600 mg (2 comprimés à 0,30 g) par jour les 2 premiers jours, puis 300 mg (1 comprimé à 0,30 g) par jour les 3 jours suivants puis,
• Primaquine* 15 mg (3 comprimés à 0,5 mg) par jour pendant 15 jours, soit du 6^e au 20^e jour inclus.

Il faut surveiller les signes d'intolérance aux 8-ammino-quinoléïnes (vertiges, nausées, diarrhée, cyanose, hémoglobinurie, agranulocytose) bien qu'ils soient rares à cette posologie.

Le Plasmodium malariae est susceptible d'entraîner une infection à répétition (ou chronique) attaquant les glomérules, à l'origine d'un syndrome néphrotique par la dissolution de complexes immunitaires (associations anticorps-antigène). Tous les sujets présentant une infection répétée par plasmodium malariae ne présentent pas une atteinte rénale. L'examen au microscope électronique des prélèvements rénaux permet d'identifier la lésion. Cet examen met en évidence des dépôts de complément (éléments intervenant dans le système immunitaire) et d'immunoglobulines (variété de protéines jouant le rôle d'anticorps). Le laboratoire détecte chez l'enfant des antigènes de Plasmodium malariae. Le pronostic est meilleur quand il s'agit de dépôts immunofluorescents à prédominance d'IgG3 et de granulation grossière avec protéinurie sélective (les reins ne laissent passer qu'une certaine variété de protéines et non pas toutes). Les sujets présentant des dépôts fins granuleux à prédominance d'IgG2 et une protéinurie non sélective (les reins laissent passer toutes les protéines) ont un moins bon pronostic. Traitement : la néphrite quartane ne répond pas toujours aux traitements antipaludiques ni aux corticoïdes ainsi qu'aux médicaments cytotoxiques.

Cette malaria cérébrale, appelée ainsi à cause de l'obstruction des capillaires du cerveau par les débris d'hématies éclatées, associe une élévation importante de la température (40 °C) et un coma (d'une durée souvent supérieure à 30 minutes). Elle est de mauvais pronostic malgré le traitement. La mortalité s'élève parfois à 20 % chez les adultes et 15 % chez les enfants. L'apparition d'une telle malaria sévère peut être soit progressive soit brutale.

Elle débute après des convulsions instantanées et passagères d'un ou plusieurs muscles, suivies de décontractions. Ces convulsions sont localisées ou généralisées à l'ensemble du corps. Elles surviennent essentiellement chez les enfants et les femmes enceintes et dans seulement 50 % des cas chez les autres adultes. Cela est dû à un mauvais fonctionnement du foie et à une consommation exagérée de sucre par le parasite. Les femmes enceintes sont particulièrement prédisposées à l'hypoglycémie et à la surproduction d'acide lactique entrainant une augmentation de l'acidité du sang.

L'examen physique complémentaire montrera aussi (tous ou une partie) des symptômes suivants :

• un nystagmus dans le plan horizontal de façon incessante,
• quelquefois une raideur du cou et une perturbation des réflexes,
• dans environ 15 % des cas, il existe des hémorragies de la rétine,
• un ictère,
• une posture opisthotonique (en extension),
• des urines de couleur noire,
• une hématémèse due sans doute à une atteinte de l'estomac par ulcération due au stress.

L'examen de laboratoire mettra en évidence :

• un œdème pulmonaire qui n'est pas bien expliqué mais peut être à l'origine d'un taux de mortalité dépassant 80 %,
• une atteinte des reins (plus rare chez l'enfant mais s'accompagnant également d'une forte mortalité). Son mécanisme n'est pas non plus éclairci,
• une anémie qui est le résultat de la destruction et de l'élimination accélérée des globules rouges par la rate, associées à un déficit de production de ces globules par la moelle osseuse (aplasie médullaire). Elle nécessite généralement une transfusion. Celle-ci pose des problèmes chez l'enfant et est à l'origine de la présence d'hémoglobine dans le sang, d'urine de coloration noire et de l'insuffisance de fonctionnement des reins.

Une autre complication susceptible de survenir au cours de cette variété de la malaria est la fièvre bilieuse hémoglobinurique. Cette complication actuellement rarissime survenant chez des individus anciennement atteints de la malaria à Plasmodium falciparum vivant dans les pays de forte endémie (où une grande partie de la population est touchée) et liée à la prise de quinine ou d'autres molécules de synthèse comme l'halofantrine (dérivé phénanthrène-méthanol) (Halfan). Elle est consécutive à un éclatement des globules rouges à l'intérieur des vaisseaux (hémolyse intra-vasculaire).

L'examen clinique caractérisera :

• une fièvre élevée,
• un état de choc avec prostration,
• un ictère,
• des urines de plus en plus foncées contenant des cylindres hyalins (vitreux).

Tandis que l'examen de laboratoire mettra en évidence :

• une anémie,
• une hémoglobinurie (présence d'hémoglobine dans les urines, leur donnant une couleur porto),

et surtout

• une insuffisance rénale mortelle due à une destruction des tubules rénaux (tubes entortillés des pôles urinaires) appelée nécrose tubulaire aiguë.

C'est une urgence médicale car considérée comme un accès pernicieux. Le traitement aura 3 buts :

• maîtriser l'oligo-anurie (diminution voire disparition de l'émission d'urine par les reins),
• déparasiter le malade,
• traiter l'anémie hémolytique.

Contre l'oligo-anurie : la dialyse péritonéale permettra de franchir la phase critique en attendant le rétablissement de la diurèse.

Contre la parasitémie, un véto absolu contre la quinine, ici totalement contre-indiquée à cause de l'hémolyse ainsi que contre les sulfamidés à cause de la tubulopathie rénale (maladie affectant les néphrons). On se contentera de chloroquine (Nivaquine) à raison d'une injection unique de 300 mg par voie intramusculaire.

Contre l'anémie hémolytique, on pratiquera au choix des transfusions, résolument isogroupes (sang de même groupe ABO), ou des exsanguino-transfusions.

L'infection du placenta par le plasmodium falciparum se traduit par un poids de naissance faible, tout particulièrement quand il s'agit d'un premier accouchement (primipare).

Quand la quantité de parasites dans le sang est relativement peu importante (c'est le cas dans les zones de transmission stable), les femmes ne présentent pas de signes alors que les parasites qui envahissent les globules rouges de la circulation, et plus précisément de la petite circulation du placenta, sont présents. Dans les zones où la transmission est instable (on parle d'hypo ou de méso-endémie), les femmes enceintes présentent des infections sévères associées à des quantités élevées de parasites dans le sang avec une anémie, une hypoglycémie et des œdèmes des poumons. La grossesse est alors émaillée de problèmes à type de contractions prématurées, d'avortement spontané et de mortalité au moment de l'accouchement. La malaria congénitale touche environ 5 % des nouveau-nés de mères infectées et est en relation directe avec la quantité de parasites dans le placenta.

C'est une malaria transmise par l'intermédiaire d'une transfusion sanguine ou après échange d'aiguilles entre individus drogués. En France métropolitaine on constatait une recrudescence sur les 20 années précédant 2005[173]. Le risque transfusionnel lié au Plasmodium était qualifié de « réduit » en France en 2004[174].

En zone d'endémie, le paludisme transfusionnel est fréquent mais bénin en raison de la semi-immunité des receveurs à qui, en outre, il est parfois proposé un traitement antipalustre[175].

P. malariae et P. falciparum sont le plus souvent mis en cause. Dans ce cas, la période d'incubation est courte car il n'existe pas de cycle pré-érythrocytaire (se déroulant avant l'envahissement des globules rouges). La malaria transfusionnelle se traduit par les mêmes signes que ceux que l'on observe par le Plasmodium en cause. Néanmoins, P. falciparum est le plus souvent sévère chez les toxicomanes. Le traitement, qui utilise le primaquine quand il s'agit d'une infection à P. ovale ou P. vivax, est alors inutile, du fait de la différence du cycle de transmission de la malaria transfusionnelle^{[réf. souhaitée]}.

À l'origine d'environ 1 à 3 millions de décès chaque année, cette variété de la malaria touche essentiellement les Africains et s'accompagne de :

• troubles neurologiques avec des convulsions pouvant aller jusqu'au coma,
• hypoglycémie,
• augmentation du taux d'acidité du sang (acidose métabolique),
• anémie sévère.

Contrairement aux autres formes de la malaria, la malaria de l'enfant ne s'accompagne pas ou peu souvent d'une atteinte rénale à type d'insuffisance de filtration des reins (insuffisance rénale) ni d'une collection liquidienne dans les poumons (œdème pulmonaire aigu). Dans cette variété de la malaria, le traitement est généralement efficace et rapide.

Dénommée actuellement splénomégalie palustre hyper-immune, cette splénomégalie se rencontre chez quelques individus qui vivent dans une zone où la malaria est endémique. Ces personnes présentent une réponse immunologique anormale aux infections dues à la malaria, ce qui se traduit, en dehors de la splénomégalie, par une hépatomégalie, l'élévation d'un certain type d'immunoglobulines dans le sang (IgM, anticorps anti-palustres) et du nombre de lymphocytes à l'intérieur des sinusoïdes hépatiques.

La biopsie du foie et l'examen au microscope optique permettent de porter le diagnostic.

Les symptômes sont :

• tiraillement abdominal,
• présence d'une masse abdominale,
• douleurs abdominales violentes (péri-spléniques : inflammation des tissus environnant la rate),
• anémie,
• le labo ne montre pas la présence de parasites dans le sang.

Infections à répétition :

Complications : taux de mortalité élevé, prolifération des lymphocytes avec apparition d'un syndrome lymphoprolifératif malin susceptible de se développer chez les individus présentant une résistance au traitement antipaludique

Après plusieurs années d'infections répétées, l'hôte du Plasmodium peut acquérir une immunité, appelée prémunition (symptômes atténués d'une maladie qui protège contre une infection ultérieure de type sévère). On constate une grande variabilité des réponses à l'infection palustre entre des individus vivant dans les mêmes zones d'endémie. Dans des régions où la transmission est forte, une grande proportion des enfants sont souvent porteur de parasites de P. falciparum sans déclarer aucun symptôme ; c'est l'immunité clinique. Avec l'âge et les contacts successifs être humain/parasite s'installe peu à peu cette prémunition, qui fait appel à des mécanismes de résistance à l'infection parmi lesquels les protéines « interférons » métabolisées et excrétées, entre autres, par le foie jouent un rôle majeur dans l'immunité anti-parasite. On parlera, alors, de tolérance à l'infection ou d'immunité anti-parasite. Une hypothèse est que le Plasmodium a besoin de fer pour se développer ; le déficit en fer dû à une première infection apporterait une protection relative et éviterait une « superinfection »[176].

On dit souvent que cette immunité n'est pas stérilisante car il n'a jamais été démontré de façon formelle de disparition totale des parasites de P. falciparum en l'absence de traitement. On dit aussi que cette immunité est labile car la prémunition disparait en l'absence de contacts fréquents entre l'être humain et le parasite (elle disparait après 12 à 24 mois si le sujet quitte la zone d'endémie) ainsi que chez la femme enceinte.

Par ailleurs, l'immunité dirigée contre P. falciparum est fortement spécifique de la ou des souches[177] parasitaires présentes.

Ces particularités de la réponse immunitaire contre le paludisme sont à l'origine des difficultés pour élaborer un vaccin.

Des facteurs génétiques peuvent protéger contre le paludisme (voir : avantage hétérozygote). La majeure partie de ceux qui ont été décrits sont associés aux globules rouges. En voici quelques exemples :

Hématies d'un drépanocytaire au microscope électronique

• La drépanocytose (du grec drepanos, « faucille » au regard de la forme allongée qu'ont un certain nombre d'hématies -ou globules rouges) aussi appelée hémoglobinose S, sicklémie, ou anémie falciforme : une modification dans la chaîne ß de l'hémoglobine entraîne une déformation des globules rouges, ce qui produit des hétérozygotes qui protègent mieux contre le paludisme. Les hématies sont déformées et l'hémoglobine cristallise, ce qui empêche le parasite d'entrer dans l'hématie. Ce changement entraîne cependant une mauvaise oxygénation des organes (les hématies allongées ne peuvent passer dans les fins capillaires ni la barrière que constitue le filtre de la rate où elles sont détruites) et, donc, de sévères complications, allant jusqu'au décès pour les sujets homozygotes (HbS/HbS). La prévalence de la drépanocytose (HbA/HbS) est élevée dans les populations africaines soumises à une forte pression du paludisme en raison de la résistance qu'elle procure contre les accès graves de la maladie.
• La thalassémie ou anémie héréditaire : le sujet est porteur du gène SS entraînant une modification des taux de synthèse des chaînes de globines avec pour conséquence une mauvaise circulation du sang et une fatigue constante.
• Le déficit génétique en G6PD (Glucose-6-phosphate déshydrogénase) appelé aussi favisme, qui est une enzyme antioxydante protégeant normalement contre les effets du stress oxydatif dans les globules rouges, donne une protection accrue contre le paludisme grave.
• Le HLA-B53 est associée à un faible risque de paludisme grave. Cette molécule CMH (complexe majeur d'histocompatibilité) de classe I présente dans le foie est un antigène des lymphocytes T (car situées dans le thymus) contre le stade sporozoïte. Cet antigène, encodé par IL4 (Interleukin-4), produit par les cellules T (thymus), favorise la prolifération et la différenciation de la production d'anticorps-cellules B. Une étude des Peuls du Burkina Faso, qui ont moins de deux attaques de paludisme avec des niveaux plus élevés d'anticorps antipaludiques que les groupes ethniques voisins, a constaté que l'allèle IL4-524 T était associé à des niveaux élevés d'anticorps contre le paludisme, ce qui soulève la possibilité que ce pourrait être un facteur d'augmentation de la résistance au paludisme.
• Dans la lutte naturelle contre P. vivax en Afrique, le processus de sélection a fait disparaître du patrimoine génétique un récepteur membranaire des érythrocytes, la glycoprotéine DARC (Duffy Antigen Receptor for Chemokines), c'est la cible d'entrée de P. vivax. Ainsi les sujets négatifs du groupe sanguin Duffy, en abrégé FY (-) ne peuvent être contaminés par P. vivax[178]. Ceci explique l'absence de P. vivax dans la population ouest-africaine exclusivement ou très majoritairement du groupe sanguin « Duffy-négatif ». Cependant, cette immunité naturelle pourrait être remise en question, P. vivax ayant réussi à s'adapter à Madagascar chez des sujets Duffy-négatifs, à la suite du brassage génétique entre populations africaine et asiatique. Ce qui montrerait l'existence de cibles secondaires du parasite qui restent à déterminer[179].

D'autres facteurs génétiques existent, dont certains sont impliqués dans le contrôle de la réponse immunitaire[180].

L'endoparasite peut être combattu par différentes molécules soit en traitements curatifs soit en prophylaxie. Ces différentes thérapies sont plus ou moins efficaces suivant les régions et les taux de résistances acquis car, tout comme le DDT (insecticide le plus utilisé dans les années 1960), les médicaments efficaces il y a trente ans, comme la chloroquine, ne le sont plus aujourd'hui.

Pourtant, ces formulations obsolètes sont encore massivement utilisées dans les pays touchés[183]. Faisant partie du tiers monde, ils n'ont pas les moyens de migrer leur protocole de soins vers un outil plus onéreux comme l'utilisation des ACT (Artemisinin-based combination therapy). Pendant longtemps, les traitements ont fait appel à la chloroquine, la quinine et la SP (sulfadoxine-pyriméthamine) et dans une moindre mesure la méfloquine, l'amodiaquine et la doxycycline. Ces molécules furent des armes très efficaces pour lutter contre les parasites du paludisme mais leur prescription sans contrôle a favorisé l'émergence de souches résistantes. Selon l'OMS, un traitement est efficace si le taux d'échec est inférieur à 5 % ; s'il dépasse 25 %, il faut changer de protocole.

La chloroquine a longtemps été administrée en priorité. En se nourrissant de l'hémoglobine, le parasite la divise en acides aminés, ce qui libère les molécules d'hème contenues dans l'hémoglobine, toxiques pour le parasite lui-même, qu'il transforme et stocke dans sa vacuole digestive sous forme de cristaux inertes. La chloroquine pénètre dans la cellule infectée et stoppe la transformation protectrice de l'hème en cristaux inertes, faisant s'accumuler ce fer toxique. Le parasite est ainsi tué par ses propres déchets.

C'était un médicament qui présentait de nombreux avantages, notamment son faible coût et l'absence d'effets secondaires. Aujourd'hui, les soins à base de chloroquine échouent à plus de 25 % dans les pays d'Afrique subsaharienne touchés par le paludisme. Or, ils sont toujours employés.

Cette résistance est due à l'allèle mutant PfCRT (Plasmodium falciparum Chloroquine Resistance Transporter) K76T[184]. Cette mutation draine la chloroquine hors de la cellule infectée mais entraînerait toutefois une moins bonne adaptation du parasite à son milieu[185]. Le Malawi est le premier pays africain à avoir abandonné la chloroquine, et ce dès 1993, conduisant à une réapparition des souches sensibles qui redeviennent alors hautement majoritaires[186].

Là où la chloroquine n'a plus d'effet, on utilise un médicament appelé « médicament de deuxième intention » : la SP (comme le Fansidar produit par Roche). Cette molécule contourne la résistance à la chloroquine. Cinq ans seulement ont suffi pour que des souches résistantes apparaissent. On adapte alors le traitement en recourant à un « médicament de 3^e intention » : la quinine, administrée per os dans les cas bénins ou par perfusion dans les cas aigus. Mais, ces traitements sont aussi confrontés à de nouvelles résistances de la part du parasite.

L’Artemisinin-based combination therapy, en français Thérapie combinée à base d'artémisinine et en sigle ACT, est une thérapie et une prévention tertiaire dans les cas de paludisme simple. Elle est composée par l'association de deux molécules : une molécule semi-synthétique dérivée de l'artémisinine et une molécule synthétique ayant pour rôle d'augmenter l'effet de la première molécule mais aussi de retarder l'apparition de résistances et, ainsi, de mieux soigner le paludisme.

Depuis la réussite, en 2001, de la phase III des essais cliniques de la première ACT jamais élaborée, elle est devenue le seul traitement médical recommandé par l'Organisation mondiale de la santé pour lutter contre cette maladie

Produit en assez faibles quantités, les médicaments ACT sont plus chers que la chloroquine. Un traitement par la chloroquine ou par la SP coûte actuellement entre 0,2 et 0,5 USD par^{[Quoi ?]}, alors qu'un traitement ACT oscille entre 1,2 et 2,4 USD/^{[Quoi ?]}, soit cinq à six fois plus. Pour de nombreux patients, cette différence est le prix de leur survie. Un prix que bien peu de personnes en Afrique peuvent payer. Seule une fabrication à plus grande échelle ou une aide financière plus importante des pays riches pourrait faire significativement baisser les coûts de production.

Des nouvelles voies sont explorées, dont :

• Une voie impliquant des peptides et des nouveaux composés chimiques[187].
  Les spiroindolones forment une nouvelle classe d'antipaludéens en cours de test[188].
  La cipargamine appartient à cette classe avec un effet curatif par voie orale prometteur[189].
• un traitement associant un ou plusieurs nouveaux mécanismes d'action, qui pourraient être découverts en testant une collection de composés synthétiques ayant des caractéristiques tridimensionnelles proches de celles des antipaludéens naturels et encore sous-testés.
  De tels composés comprennent par exemple des azétidines bicycliques qui semblent (par voie orale) actives à faible dose contre tous les stades de la vie du parasite, dans plusieurs modèles testés in vivo, et qui présentent un potentiel de guérison et/ou prévention de la maladie, et de populations protègent à risque[190].

De faux médicaments supposément anti-paludiques circulent en Thaïlande, au Viêt Nam, au Cambodge[191] et en Chine[192] ; ils forment une cause importante de la mortalité, qui serait pourtant évitable[193]. En août 2007, la société pharmaceutique chinoise Holley-Cotec a été obligée de retirer vingt mille doses de son médicament à base d'artémisinine Duo-Cotecxin[194] au Kenya parce que des contrefaçons, en provenance d'Asie, contenant très peu d'ingrédients actifs et incapables d'une quelconque thérapie, circulaient sur le marché à un prix cinq fois moindre. Il n'existe pas de moyen simple pour les médecins comme pour les patients de distinguer un vrai médicament d'un faux, sans l'aide d'un laboratoire. Les compagnies pharmaceutiques tentent de combattre les faux médicaments en utilisant de nouvelles technologies sécurisant le produit de la source à sa distribution.

On peut combattre le vecteur du paludisme (l'anophèle femelle) par plusieurs moyens de prévention, qui peuvent s'avérer efficaces s'ils sont bien mis en œuvre.

Le véritable problème de cette prévention est le coût très élevé des traitements pour les populations touchées. En effet, elle peut être efficace chez les voyageurs, mais les pays en voie de développement, qui sont les principales victimes de cette maladie, peinent à organiser des actions très efficaces. On peut donner pour preuve l'exemple de l'île de La Réunion où le paludisme sévissait comme dans les autres îles de la région (Madagascar et île Maurice) notamment. La Réunion étant un territoire français d'outre-mer, le problème du coût trop élevé n'existait pas et on a pu éradiquer la malaria de cette île sans difficulté.

Deux modes de prévention sont appliqués dans les pays concernés. Ils visent d'une part à protéger les populations contre les piqûres de moustiques et, d'autre part, à éliminer ces derniers par la mise en place de moyens divers. Le but principal de cette prophylaxie est de limiter la population de moustiques vecteurs de la maladie et ainsi de tenter d'éradiquer ce fléau.

Dans les années 1960, la principale méthode utilisée pour éradiquer les anophèles femelles était l'utilisation massive d'insecticides. Le plus utilisé était le DDT (Dichloro-Diphényl-Trichloréthane). Cette méthode porta ses fruits dans de nombreuses régions où le paludisme fut totalement éradiqué. L'utilisation intensive du DDT a favorisé la sélection de moustiques résistants. Cette résistance a été nommée KDR (Knock Down Resistance : résistance à l'effet de choc). En outre, il peut engendrer intoxications et maladies dans la population comme ce fut le cas en Inde où il fut utilisé de manière abusive en agriculture. Bien que ce produit soit totalement interdit en Europe depuis 1972 et que, depuis 1992, il est classé par l'OMS comme POP (polluant organique persistant), cette même OMS semble revenir sur sa position en prônant de nouvelles recommandations concernant l'utilisation de ce pesticide (usage exclusif destiné à la lutte contre le paludisme à l'intérieur des bâtiments)[197]. Et pourtant, incontestablement, le DDT est :

• persistant : sa demi-vie est de quinze ans, c'est-à-dire que si l'on pulvérise 10 kg dans un champ, quinze ans après, il en restera 5 kg, après trente ans 2,5 kg et ainsi de suite ;
• dispersif : on en a retrouvé dans les neiges de l'Arctique ;
• bio cumulatif : les animaux qui en absorbent n'en meurent pas, mais ne parviennent pas à l'éliminer. Ils le stockent dans leurs graisses et on en retrouve de grandes concentrations chez les animaux du sommet de la chaîne alimentaire. Par contre, sa toxicité est sujette à débat bien qu'une ingestion de 35 g puisse être létale pour une personne de 70 kg.

Pour remplacer le DDT, qui s'avère dangereux et de moins en moins efficace, des moyens alternatifs sont possibles afin de combattre le vecteur du paludisme[198] :

• assèchement des marais (sans bouleverser le système écologique), drainage des eaux stagnantes où se développent les larves des anophèles (un vieux pneu abandonné et rempli d'eau par les pluies est suffisant au moustique pour y pondre ses œufs) ;
• lutte anti-larvaire par épandage de pétrole ou d'huile végétale et utilisation d'insecticides solubles répandus à la surface des eaux stagnantes, pour tenter de limiter les naissances d'anophèles ou empêcher les larves de venir respirer à la surface. Mesures fort peu recommandables car totalement anti-écologiques ;
• ensemencement des eaux avec des prédateurs des anophèles ou de leurs larves comme certains mollusques ou poissons (tilapias, guppys, gambusies, aphanius)[199] ;
• réintroduction, et protection, des variétés de chiroptères insectivores là où elles ont disparu (une chauve-souris peut avaler près de la moitié de son poids en insectes en une nuit)[200] ;
• ciblés à partir du séquençage du génome du moustique[201]. Ce génome offre, entre autres, un catalogue de l'accroissement des gènes de détoxification et des gènes mutants qui codent les protéines visées par les insecticides ainsi que les variations des nucléotides individuels, appelés polymorphismes nucléotidiques qui se trouvent dans le génome :
  • emploi d'insectifuges et d'insecticides ciblés uniquement contre l'anophèle,
  • dispersion de mâles anophèles stériles dans la nature,
  • interventions génétiques sur les espèces vectrices ou, dans un avenir indéterminé, avec des vaccins bloquant la transmission en induisant des anticorps empêchant la maturation des stades sexués du parasite chez l'anophèle.

Ces mesures ne sont efficaces que sur un territoire limité. Il est très difficile de les appliquer à l'échelle d'un continent tel que l'Afrique.

Chacun, à titre individuel, peut éviter les piqûres d'anophèles par des mesures mécaniques, physiques et chimiques ; rappelons avant tout que l'anophèle a une activité nocturne, commençant à piquer à la tombée de la nuit, et se reposant la journée dans les habitations :

• installation de moustiquaires (mailles inférieures à 1,5 mm) imprégnés de perméthrine ou de dérivés de pyréthrinoïde. De plus en plus ces moustiquaires sont fournis à prix très démocratiques (maximum 1,70 USD) voire gratuitement aux populations des zones d'endémie. Ces moustiquaires sont efficaces pendant 3 à 5 ans selon le modèle et les conditions d'utilisation ;
• installation de grillage moustiquaire aux fenêtres ;
• utilisation d'insecticides à petite échelle : pulvérisation d'insecticides intradomiciliaires (pyréthrinoïdes, DDT...) dans les habitations (chambres à coucher) ;
• installation d'air conditionné dans les habitations pour faire baisser la température et brasser l'air (le moustique a horreur des déplacements d'air qui le perturbent dans ses déplacements et dans sa faculté sensorielle à trouver sa cible) ;
• après le coucher du soleil : port de vêtements amples, longs et de couleur claire et abstinence d'alcool (les anophèles sont aussi bien attirés par les couleurs foncées, plus spécialement le noir, que par les vapeurs d'alcool) ;
• application de crème répulsive sur la peau ou les vêtements dès le coucher du soleil. De tous les répulsifs de synthèse, ceux qui contiennent du DEET (N, N-diethyl-m-toluamide) sont les plus efficients. Le DEET ne tue pas les insectes mais ses vapeurs les découragent de se poser ou de grimper sur la personne.

Généralement, les produits concentrés entre 25 et 30 % de DEET sont les plus efficaces sur la plus longue période (± 8 h contre les insectes rampants et de 3 à 5 h contre les anophèles). Ils sont également considérés comme inoffensifs pour des personnes adultes ou des enfants de plus de deux ans si la concentration ne dépasse pas 10 % pour ces derniers. À proscrire chez la femme enceinte et le nourrisson de moins de trois mois. Les produits concentrés à plus de 30 % ne sont plus homologués.

Les produits commercialisés sont à appliquer à même la peau ou sur les vêtements ou les moustiquaires. Attention cependant à ce qu'ils altèrent les matières plastiques, certains tissus synthétiques comme le nylon, le caoutchouc, le cuir et les surfaces peintes ou vernies. Prendre également attention aux yeux et à l'inhalation directe avec les produits en atomiseur ainsi qu'à l'ingestion. Les applicateurs munis d'une bille seront donc préférés.

La résorption transcutanée est de 50 % en six heures et l'élimination sera urinaire. La partie non éliminée (30 %) sera stockée dans la peau et les graisses.

Les études ont montré que les produits répulsifs à base d'eucalyptus qui contiennent de l'huile naturelle d'eucalyptol sont une alternative efficace et non toxique au DEET. En outre, les plantes telles que la citronnelle ont prouvé leur efficacité contre les moustiques. Une étude ethnobotanique[202] conduite dans la région du Kilimandjaro (Tanzanie) montre que les répulsifs les plus largement utilisés, par les populations locales, sont des lamiacées du genre ocimée l' Ocimum kilimandscharicum et lOcimum suave. L'étude portant sur l'utilisation d'huiles essentielles extraites de ces ocimées montre que la protection vis-à-vis des piqûres de certains anophèles vecteurs du paludisme augmente dans 83 à 91 % des cas et inhibe, chez l'insecte, son envie de succion dans 71,2 à 92,5 % des cas.

D’autres solutions naturelles sont également recommandées. Ainsi selon une étude conduite par le Ministère santé publique Cameroun, le fait de se frictionner la peau avec des espèces de plantes herbacées bisannuelles de la famille des Amaryllidaceae, telles que les oignons et l’ail permettrait de faire diminuer le taux de piqûres de 71 à 79 %. Ce type de traitement préventif est fortement recommandé pour les personnes suivant un régime végétarien qui pourraient présenter des carences en fer et en protéines, source de succion chez l’insecte.^{[réf. nécessaire]}

L'icaridin aussi connu sous le nom de KBR 3023 est un nouveau répulsif de la famille chimique des pipéridines et de force comparable au DEET, mais il est moins irritant et ne dissout pas les plastiques. Il a été développé par la société chimique allemande Bayer AG et commercialisé sous le nom de SALTIDIN[203]. La forme en gel avec 20 % de produit actif est actuellement la meilleure. Attention, malgré tout, tous les effets secondaires possibles vis-à-vis des enfants ne sont pas encore tous connus.

Un essai de divers répulsifs, lancés sur le marché, par une organisation indépendante du consommateur a constaté que les produits répulsifs synthétiques, y compris DEET, étaient plus efficaces que des produits répulsifs avec les substances actives naturelles.

• utilisation de perméthrine ((3-phenoxyphenyl)methyl) ou de dérivés de pyréthrinoïde. Ce sont des révulsifs mais peuvent aussi être classés parmi les insecticides. S'ils repoussent et irritent le moustique, ils créent, sur celui-ci, une action de choc (Knock Down) qui le tue ou le neutralise directement.

Ne pas utiliser directement sur la peau mais imprégner les vêtements ou les moustiquaires en prenant garde de ne pas irriter les muqueuses nasales ni d'en ingérer lors de la manipulation. La durée d'efficacité est d'environ 6 mois (moins sur les vêtements qui subissent frottements, pluie, etc.). La réimprégnation se fait après lavage au savon.

Précaution : Ne pas porter des vêtements imprégnés de perméthrine sur la peau déjà traitée au DEET.

Le dernier moyen mis en application est beaucoup plus ciblé. En effet il ne s'applique qu'aux femmes enceintes, et il a pour but d'éviter une grossesse émaillée de problèmes dus à des contractions prématurées et de permettre aux nourrissons de naître en bonne santé et non avec un poids trop faible (surtout s'il s'agit d'un primipare) ou encore atteint de nombreuses maladies comme le paludisme placentaire (l'infection congénitale, ou non, est en relation directe avec le nombre de parasites dans le placenta), l'anémie grave et la malformation du bébé.

Afin de prévenir et d'empêcher de graves complications, une prise en charge globale qui comporte une prévention de l'infection palustre et la protection sanitaire a été mise en place. Ces actions ont pour but de limiter les infections et leurs conséquences pouvant être très graves pour l'enfant et pour la mère. Il s'agit notamment du recours aux moustiquaires imprégnées d'insecticide et de l'utilisation d'antipaludiques, soit à titre prophylactique primaire, soit comme traitement intermittent. L'administration aux femmes enceintes de quantités supérieures à la normale journalière de multivitamines (B, C et E) ainsi que du fer et de l'acide folique (selon l'OMS, l'UNICEF et d'après les recherches de l'université Johns-Hopkins) pourrait constituer une protection efficace[204]. Une étude précédemment menée montre que la vitamine A serait néfaste et que le zinc n'apporte aucun bénéfice hormis qu'il aide à éviter les diarrhées.

Par contre, il a été, non seulement, prouvé que le traitement intermittent des femmes enceintes par l'association médicamenteuse de SP (sulphadoxine-pyriméthamine) une fois pendant le deuxième trimestre et une seconde fois pendant le troisième trimestre réduisait le risque d'anémie chez la mère, de parasitémie placentaire et d'insuffisance pondérale à la naissance mais aussi que le traitement systématique par la SP des nourrissons aux âges de 2, 3 et 9 mois, lors des vaccinations, réduisait de 60 % les épisodes de paludisme clinique et de 50 % les épisodes d'anémie pernicieuse.

Il a été prouvé que dans les zones d'endémies, une prévention efficace du paludisme pendant la grossesse permet de réduire l'incidence d'anomalies comme un faible poids à la naissance ou une anémie maternelle grave (diminution de la concentration en hémoglobine du sang - en dessous de 0,13 g/ml chez l'homme et de 0,12 g/ml chez la femme).

L'application de ces quelques règles suffirait à faire baisser considérablement le nombre de personnes touchées par cette maladie et ainsi le nombre de victimes, mais le manque de moyens entrave leur application. De nombreux habitants n'ont même pas les moyens de se procurer des moustiquaires, susceptibles de réduire les risques d'infections.

Afin de prévenir toute contamination chez les touristes se rendant dans des pays où sévit le paludisme, les chercheurs ont mis en place une technique prophylactique. Cette technique consiste à utiliser un arsenal thérapeutique de médicaments préventifs (se limitant à la chloroquine, au proguanil, à l'association pyriméthamine-dapsone, à l'association proguanil-atovaquone, à l'association chloroquine-proguanil chlorhydrate, à la méfloquine et la doxycycline) afin d'éviter l'infection en cas de pénétration du parasite dans l'organisme.

La prise régulière d'un traitement préventif, en particulier pour les enfants et les femmes enceintes, qui ont un risque accru d'accès de paludisme grave est conseillées pour les courts séjours en zone de transmission intense de paludisme. Mais en raison de l'accroissement de la pharmacorésistance parasitaire (résistance des parasites aux produits constituant l'arsenal thérapeutique) et des effets secondaires propres aux différents produits, il est de plus en plus difficile d'établir des directives chimioprophylactiques.

Les médicaments antipaludéens ne garantissent pas une protection absolue contre l'infection et il est aussi important de se protéger des piqûres de moustiques (moustiquaires, produits antimoustiques) car même si un traitement adapté a été correctement suivi, il est possible de faire une crise de paludisme, parfois d'apparition tardive à cause de la forme hypnozoïte que peut prendre le Plasmodium.

En Belgique, des cas de décès dus à la malaria surviennent, chaque année, chez les voyageurs de retour au pays[205].

Selon un rapport^[Lequel ?] français du Centre national de référence pour l'épidémiologie du paludisme d'importation et autochtone, fondé sur une étude auprès des 8 000 Français ayant contracté la maladie en l'an 2000, près de la moitié n'avait eu recours à aucune prophylaxie.

En 2002, seuls 10 % des voyageurs français en déplacement dans une zone à risque ont suivi un schéma thérapeutique correct. En 1990, ce pourcentage était d'un tiers : cela explique, en partie, la forte recrudescence des cas de paludisme d'importation (environ 5 000 cas en 1999 et 7 000 en 2000 rapportés par l'Institut de veille sanitaire). La France est un cas atypique en Europe alors que, partout ailleurs, la contamination est stable ou en régression^{[réf. nécessaire]}.

Au 9 mars 2006, la prévention du paludisme s'organise en trois niveaux, classés selon le niveau de chimio-résistance. Chaque pays à risque se trouvant ainsi classé dans un groupe. Bien avant de partir en voyage, il convient de demander l'avis de son médecin car ces traitements sont généralement à commencer à l'avance.

Pays du groupe 0 

Zones sans paludisme : Pas de chimioprophylaxie.

• Afrique : le Lesotho, la Libye, le Maroc, La Réunion, l'île Sainte-Hélène, les Seychelles et la Tunisie ;
• Amérique : toutes les villes, Antigua-et-Barbuda, les Antilles néerlandaises, les Bahamas, la Barbade, les Bermudes, le Canada, le Chili, Cuba, la Dominique, les États-Unis, la Grenade, les îles Caïmans, les îles Malouines, les îles Vierges, la Jamaïque, la Martinique, Porto Rico, Sainte-Lucie, la Trinité-et-Tobago et l'Uruguay ;
• Asie : toutes les villes, Brunei, la Géorgie, Guam, Hong Kong, l'île Christmas, les îles Cook, le Japon, le Kazakhstan, le Kirghizistan, Macao, les Maldives, la Mongolie, le Turkménistan, Singapour et Taïwan ;
• Europe : tous les pays y compris l'Arménie, les Açores, les îles Canaries, Chypre, la Russie, les pays baltes, l'Ukraine, la Biélorussie et la Turquie d'Europe ;
• Proche et Moyen-Orient : toutes les villes, Bahreïn, Israël, la Jordanie, Koweït, le Liban et le Qatar ;
• Océanie : toutes les villes, l'Australie, les Fidji, Hawaii, les îles Mariannes, les îles Marshall, la Micronésie, la Nouvelle-Calédonie, la Nouvelle-Zélande, l'île de Pâques, la Polynésie française, les Samoa, les Tonga et les Tuvalu.

Cas particulier des zones de transmission faible 

Compte tenu de la faiblesse de la transmission dans ces pays, il est admissible de ne pas prendre de chimioprophylaxie quelle que soit la durée du séjour. Il est cependant indispensable d'être en mesure, dans les mois qui suivent le retour, de consulter en urgence en cas de fièvre.

• Afrique : l'Algérie, le Cap-Vert, l'Égypte, l'Érythrée et Maurice ;
• Asie : l'Azerbaïdjan, la Corée du Nord, la Corée du Sud, et l'Ouzbékistan ;
• Proche et Moyen-Orient : les Émirats arabes unis, Oman, la Syrie et la Turquie.

Pour tous les autres pays, il est nécessaire de prendre une chimioprophylaxie adaptée à la zone visitée.

Pays du groupe 1 

Zones sans chloroquinorésistance : chloroquine 100 mg : un comprimé chaque jour (il est possible aussi de prendre 300 mg deux fois par semaine) pour une personne pesant au moins 50 kg (à utiliser avec prudence chez les épileptiques et, chez tout un chacun, car pouvant provoquer des troubles de la vue voire la cécité avec des prises de trop longue durée).

Pays du groupe 2 

Zones de chloroquinorésistance : chloroquine 100 mg, (un comprimé chaque jour) et proguanil 100 mg, (deux comprimés chaque jour).

L'association chloroquine-proguanil sera ingérée, au cours d'un repas, en une prise ou par demi doses matin et soir en débutant une semaine avant le départ et jusqu'à un mois après le retour pour une personne pesant au moins 50 kg (pour une personne de moins de 50 kg, se référer au chapitre sur l'enfant voyageur).

L'association atovaquone-proguanil peut être conseillée en alternative à l'association chloroquine-proguanil (voir le paragraphe « Pays du groupe 3 » pour plus de détails sur l'association atovaquone-proguanil).

Pays du groupe 3 

Zones de prévalence élevée de chloroquinorésistance ou multirésistance[206]

La doxycycline[207] (principe actif)

un comprimé de 100 mg par jour, un jour avant le départ (prise doublée le premier jour) et jusqu'à 28 jours après le retour ou après avoir quitté la zone d'endémie de malaria (à prendre en position assise avec une grande quantité de liquide ou pendant le repas). Les doses sont à diviser par deux pour les enfants de plus de huit ans.

La doxycycline peut être prise pendant plusieurs mois mais peut provoquer une phototoxicité (réaction chimique provoquée par la présence trop grande de substance photoréactive dans la peau et réagissant sous l'action des rayons UV ou visibles) et des mycoses buccales et génitales ; elle est à proscrire aux femmes enceintes (troubles hépatiques) ou allaitantes ainsi que chez les enfants de moins de 8 ans (ralentissement réversible de la croissance osseuse et coloration jaune irréversible des dents avec un risque accru de caries)

Il s'agit d'un dérivé de la tétracycline (antibiotique à quatre cycles accolés capable de pénétrer les cellules eucaryotes dont font partie le Plasmodium) parfois utilisé contre le paludisme en association avec la quinine pour des traitements d'urgence par voie intraveineuse.

La méfloquine ou Lariam[208] (Roche)

Composition : 250 mg méfloquine

Boîte de huit comprimés - 34,26 EUR (Prix en Belgique en 2012)

Un comprimé par semaine, quelques semaines avant le départ et jusqu'à quatre semaines après le retour

Pour obtenir une concentration dans le sang efficace de Lariam dès l'arrivée, il est nécessaire d'initier le traitement deux à trois semaines avant le départ. Les personnes qui n'ont jamais pris ce produit auparavant doivent commencer le traitement deux à trois semaines avant le départ, pour déceler d'éventuels effets secondaires (vertige, insomnie, cauchemar, excitation, angoisse inexplicable, palpitations). Il ne sera pas prescrit si le médecin juge qu'il existe une contre-indication (souhait de grossesse, premier trimestre de grossesse, épilepsie, dépression, ou troubles du rythme pour lesquels un traitement est en cours avec des médicaments tels que des bêta-bloquants, des antagonistes calciques, ou de la digitaline), ou s'il n'a pas été supporté dans le passé. Il faut poursuivre le traitement jusqu'à quatre semaines après le retour. Si le Lariam est bien supporté, il peut être pris pendant des mois voire des années si nécessaire.

Pour les séjours prolongés (durée supérieure à trois mois), la chimioprophylaxie doit être maintenue aussi longtemps que possible et il est recommandé aux voyageurs de prendre rapidement contact avec un médecin sur place pour évaluer la pertinence et le rapport bénéfice/risque de la chimioprophylaxie.

L'association atovaquone-proguanil comme le Malarone[209] (GlaxoSmithKline) peut être conseillée en alternative à la méfloquine.

Composition pour adulte : 250 mg atovaquone + 100 mg proguanil chlorhydrate

Boîte de douze comprimés - 44,14 EUR (prix en Belgique en 2012)

Composition pour junior : 62,5 mg atovaquone + 25 mg proguanil chlorhydrate

Boîte de douze comprimés - 18,48 EUR (prix en Belgique en 2012)

Un comprimé par jour, un jour avant le départ et jusqu'à sept jours après le retour.

Si la première prise ne débute que durant le séjour, il convient de le prendre jusqu'à quatre semaines après le retour.

Pour un voyage de courte durée, la prise de Malarone, habituellement très bien toléré, est un excellent choix. Elle peut être utilisée pendant plusieurs mois (mais il faudra alors prendre en compte son coût élevé). La durée d'administration continue de l'atovaquone-proguanil dans cette indication devra, cependant, être limitée à trois mois, faute de disposer à ce jour d'un recul suffisant en traitement prolongé.

En tout état de cause, l'avis d'un médecin est plus que souhaitable avant toute médication.

Une technologie utilisant le SMS vient d'être testée avec succès en Tanzanie.

Cette opération appelée SMS for Life consiste à éviter les ruptures de stocks en médicaments contre le paludisme, le Sida et la tuberculose dans un endroit donné, même le plus reculé, par l'interaction entre un serveur informatique et des téléphones mobiles[210].

• Jacques Verdrager, L'OMS et le paludisme : mémoires d'un médecin spécialiste de la malaria. – L'Harmattan, coll. « Acteurs de la science », Paris, 2005 (ISBN 2-7475-8246-9)
• « Santé des voyageurs et recommandations sanitaires 2005 », Bulletin épidémiologique hebdomadaire, n^o 24-25/2005 (14 juin 2005) [lire en ligne]
• (en) Robert W. Snow et al. « The global distribution of clinical episodes of Plasmodium falciparum malaria », Nature, vol. 434, n^o 7030 (10 mars 2005), p. 214-217 [(en) présentation en ligne]
• Marie Josserand Debacker, Paludisme : historique, mythes, croyances et idées reçues, thèse d'exercice, Médecine, Paris XII, 2000 [lire en ligne]
• Serge Paul Eholié, Emmanuel Bissagnéné et Pierre-Marie Girard (dir.), Mémento thérapeutique du paludisme en Afrique, Doin, IMEA, Paris, 2008, 139 pages (ISBN 978-2-7040-1253-4)
• Christian Lengeler, Jacqueline Cattani et Don de Savigny (dir.), Un mur contre la malaria : du nouveau dans la prévention des décès dus au paludisme, Centre de recherches pour le développement international, Ottawa ; Organisation mondiale de la santé, Genève, 1997, 220 pages (ISBN 0-88936-831-7)
• Jean Mouchet, Pierre Carnevale, Marc Coosemans et al. Biodiversité du paludisme dans le monde, J. Libbey Eurotext, Montrouge, 2004, 428 pages (ISBN 2-7420-0528-5)

• Paludisme, l'hécatombe silencieuse, documentaire réalisé par Bernard Germain et Jean Vercoutère, produit par Mosaïque Films (Paris) et distribué par ADAV, 2000, 54 minutes (VHS)
• Les faucheurs de palu, documentaire de 52 minutes réalisé par Patrice Desenne, produit par Effervescence, France 5, Public Sénat, IRD.
• "Paludisme : Enquête en forêt gabonaise " un film sur l'origine animale du paludisme (16 min), IRD.

• Page de l'OMS
• Malaria Atlas Project
• (en) Site européen BIOMALPAR, dédié au paludisme;

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