Vaccin contre la Covid-19

Avant la Covid-19, aucun vaccin contre une maladie infectieuse n'avait été développé en moins d'un an et aucun vaccin n'existait pour lutter contre un coronavirus humain[2]. Des projets antérieurs avaient tenté, sans grand succès, de développer des vaccins contre les coronavirus humains du SARS-CoV-1 et du MERS-CoV. Ces vaccins anti-SARS-CoV-1 et anti-MERS avaient été testés sur des animaux non humains, comme les singes[3]^,[4]^,[5].

Des vaccins ont été développés contre plusieurs coronavirus affectant les animaux. Un vaccin contre le coronavirus de la diarrhée épidémique porcine est disponible commercialement[6]. D'autres ont été développés avec plus ou moins de succès contre le virus de la bronchite infectieuse chez les oiseaux, le coronavirus canin et le coronavirus félin (FCoV)[7]. Les vaccins développés contre le FCoV ciblaient la protéine S. En présence d’anticorps ciblant directement la protéine S, ce coronavirus mute et les anticorps deviennent non neutralisants et facilitent l'infection des globules blancs. En détournant les anticorps à son profit, le virus développe un tropisme pour des globules blancs (les macrophages) où il se réplique activement. Ce qui dégénère en péritonite infectieuse féline (PIF)[8].

En 2020, des dizaines de milliards de dollars ont été investis par des entreprises, des gouvernements, des organisations internationales de santé et des groupes de recherche universitaires pour développer des dizaines de vaccins candidats et se préparer à des programmes mondiaux de vaccination pour immuniser la population contre la Covid-19[9]^,[10]^,[11]^,[12]. En février 2020, l'OMS déclare ne pas s'attendre à avoir un vaccin disponible contre la Covid-19, avant 18 mois (horizon automne 2021)[13]. Fin avril 2020, l'Initiative ACT-A est mise en place par le G20, l’OMS et la Fondation Bill-et-Melinda-Gates dans le but de coordonner et accélérer au niveau mondial, la mise au point et la production de produits de diagnostic, de traitements et de vaccins contre la Covid-19[14]. Dans les faits, les choix technologiques et la commercialisation des premiers vaccins contre la covid ont été orientés par l'Initiative ACT-A ainsi que par l'Opération Warp Speed lancée le 15 mai 2020 par le président américain Donald Trump[15].

Dès janvier 2020, plusieurs vaccins ont commencé à être élaborés en Russie[16]^,[17] ainsi qu'en Occident par la firme pharmaceutique Johnson & Johnson[18] ou à l'université d'Oxford[19]. En Allemagne, le P^r Uğur Şahin, patron de BioNTech, conçoit un vaccin à base d'ARN en l'espace d'un week-end[20]. En février 2020, une équipe de recherche de l'Imperial College de Londres affiche sa volonté de réduire le temps de développement normal du vaccin « de deux à trois ans à seulement quatorze jours »[21]^,[22], l'équipe de l'Imperial College étant alors au stade de test du vaccin sur les animaux[21]. En mars 2020, au moins 35 entreprises et établissements universitaires développent chacun leur vaccin[23]. Quelques 300 études cliniques sont alors en cours[24]. Le 11 août 2020, l'OMS recense 168 vaccins à l'étude dans le monde : 28 auraient déjà été évalués dans des essais cliniques sur l'homme, et six seraient en phase III des essais cliniques, avant l'homologation[25]. A la mi-octobre, ce nombre était de 193, dont 10 en phase III[26].

Le 18 décembre, la Haute Autorité de santé indique qu'il n'est actuellement pas nécessaire de vacciner systématiquement les personnes ayant déjà développé une forme symptomatique de la Covid-19. Elle précise que le recul actuel de 3 mois environ montre qu’il n’y a pas d’effet indésirable grave particulier lorsqu’une personne ayant déjà eu la Covid-19 se fait vacciner mais qu'il est cependant préférable de respecter un délai minimal de 3 mois à partir du début des symptômes[27]. Des études montrent qu'une personne contaminée pourrait être immunisée de 6 mois à plusieurs années, ce qui suggère qu’une campagne de vaccination serait efficace sans forcément avoir recours à des injections fréquentes[28].

La mise au point d’un vaccin approprié capable de protéger durablement contre le SARS-CoV-2 s'avère être un défi technologique. Une étude suggère que l'immunité acquise avec quatre types de coronavirus de rhumes saisonniers ne dépasse pas un an[29]^,[30], ce qui laisserait présager qu'une réinfection est possible. Toutefois il est avéré qu'il existe chez les humains une immunité cellulaire de long terme contre différents coronavirus (HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-OC43) provoquant un simple rhume[31]^,[32]. La question est de savoir si cette réinfection est asymptomatique, symptomatique ou aggravée.

Certaines séquences de la protéine S des coronavirus ont été identifiées comme activant les anticorps facilitants. Dans le cas du SARS-CoV-1, il s’agissait de la séquence d’acides aminés LYQDVNC située aux codons 597-603.

Des virus tels que les coronavirus utilisent les récepteurs Fc pour infecter les globules blancs, par un mécanisme connu sous le nom de facilitation dépendante des anticorps[33]. Dans le cas du SARS-CoV-1, ce risque est constaté et a été bien documenté chez l'animal de laboratoire avec des vaccins inactivés et des vaccins exprimant la protéine S en entier[34]^,[35]^,[36]. Dans le cas du vaccin contre la COVID-19, ce risque est pris en compte par les agences de régulation et intégré dans les prérequis à une commercialisation[37]^,[38].

Outre le risque de la facilitation de l'infection par des anticorps, un autre risque théorique est le phénomène de « péché originel antigénique », appelé également « effet Hoskins »[39]. Selon un consensus d'experts tenu en mai 2020, ces risques n'empêchent pas la recherche vaccinale, mais doivent être surveillés[40].

L'urgence de créer un vaccin contre la Covid-19 a conduit à raccourcir à quelques mois un processus qui nécessite généralement plusieurs années[41]. Depuis le début du XXI^e siècle, la fusion de nouvelles techniques telles que les biotechnologies et la bio-informatique permet d'accélérer la vitesse de fabrication des vaccins. Par exemple, l'utilisation de ces outils permet de[42] :

• séquencer rapidement et massivement les génomes complets des microorganismes en suivant leur variété et évolution, et de les intégrer dans des bases de données ;
• identifier les structures moléculaires d'un microorganisme, susceptibles d'être à l'origine d'une réponse immunitaire.

L'ensemble de ces données est traité par une grande variété de logiciels qui permettent par exemple de classer les séquences génétiques, de donner la structure 3D d'une protéine virale, de comparer les épitopes, et de déterminer dans le cas du SARS-CoV-2 la glycoprotéine S (spike, spicule ou péplomère) du virus, comme la cible à privilégier pour une réponse immunitaire[42].

Dans le futur, d'autres vaccins pourraient cibler d'autres protéines virales, comme la protéine N du virus. Le meilleur scénario serait la production d'un vaccin universel contre les coronavirus[43].

Afin de coordonner la réponse mondiale à la pandémie de Covid-19, en avril 2020 est mise en place par le G20 et l'OMS l'Initiative ACT-A. Elle réunit des gouvernements, des scientifiques, des entreprises, la société civile, des organismes philanthropiques et des organisations mondiales telles que la Fondation Bill-et-Melinda-Gates, la Coalition pour les innovations en matière de préparation aux épidémies (CEPI), la Fondation pour de nouveaux outils diagnostiques novateurs (FIND), Gavi L'Alliance du Vaccin, le Fonds mondial, Unitaid, Wellcome, et la Banque mondiale[14].

L'Initiative ACT-A est organisée en quatre piliers : (1) les vaccins (également appelés « COVAX »), (2) les diagnostics, (3) la thérapeutique et (4) une coordination des systèmes de santé[44]. Le dispositif COVAX (COVID-19 Vaccines Global Access) est co-dirigé par l'OMS, la CEPI et l'alliance Gavi. Son objectif est d’accélérer la mise au point de vaccins contre la Covid-19 et d'« en assurer un accès juste et équitable », à l’échelle mondiale[45]. L'OMS prévoit dès l'origine des essais cliniques internationaux, randomisés, de grande envergure et sur de multiples sites, pour permettre l'évaluation simultanée des avantages et des risques de chaque vaccin candidat dans un délai de 3 – 6 mois[46].

Certains vaccins ont été jugés prioritaires et ont été soutenus financièrement et institutionnellement par la Coalition pour les innovations en matière de préparation aux épidémies (CEPI) : le vaccin à vecteur développé par Oxford pour AstraZeneca, ceux à ARNm de CureVac et Moderna, celui à ADN d'Inovio Pharmaceuticals, celui à protéines recombinantes de Novavax et celui de l'université du Queensland[47]. Le vaccin développé par l'université du Queensland est le V451 (en). Il incorporait des anticorps contre le VIH (anti-gp41 (en)), et a du être abandonné en décembre 2020 après que les essais aient produit des faux positifs au VIH chez les personnes vaccinées[48].

Différents pays ont ainsi été incités à passer des commandes auprès de ces industriels, sous réserve que l'efficacité et l'innocuité des vaccins soient démontrées. Au 15 octobre 2020, le budget consacré à ces pré-commandes est de 12 milliards de dollars aux États-Unis et de 2,3 milliards d'euros en Europe[49].

Le processus d'élaboration et d'évaluation de vaccins est un équilibre entre[50]^,[2] :

• l'efficacité des vaccins ;
• le niveau de toxicité acceptable du vaccin (sa sécurité) ;
• le bénéfice-risque pour les populations vulnérables ;
• la durée de la protection vaccinale ;
• des modes d'administration spéciaux (tels que par voie orale ou nasale, plutôt que par injection)
• le schéma posologique ;
• les caractéristiques de stabilité et de stockage ;
• l'autorisation d'utilisation d'urgence avant l'autorisation formelle ;
• la fabrication optimale pour passer à des milliards de doses ;
• l'homologation des vaccins.

Après des essais concluants sur modèle animal[51]^,[52], les essais de phase I testent principalement l'innocuité et le dosage préliminaire chez quelques dizaines de sujets sains, tandis que les essais de phase II - après le succès de la phase I - évaluent l'immunogénicité, les niveaux de dose (efficacité basée sur les biomarqueurs) et les effets indésirables du vaccin candidat, généralement sur des centaines des personnes. Un essai de phase I-II est généralement randomisé et contrôlé par placebo. Les essais de phase III impliquent généralement plus de participants sur plusieurs sites, incluent un groupe témoin et testent l'efficacité du vaccin pour prévenir la maladie (un essai «interventionnel» ou «pivot»), tout en surveillant les effets indésirables à la dose optimale. La définition de l'innocuité, de l'efficacité et des paramètres cliniques d'un vaccin dans un essai de phase III peut varier entre les essais de différentes sociétés, comme la définition du degré d'effets secondaires, de l'infection ou de la quantité de transmission, et si le vaccin prévient la Covid modérée ou sévère[53]^,[54].

Chez la plupart des humains, il existe déjà un « répertoire antigénique » contre différentes protéines de coronavirus (HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-OC43) provoquant un simple rhume. Dans le cas d’une infection au SARS-CoV-2, une immunité cellulaire croisée est généralement mobilisée pour lutter contre l’infection[31]^,[32]. Les vaccins contre le SARS-CoV-2 vont compléter cette immunité préexistante en ciblant généralement une seule protéine du virus : la protéine S. La protéine S va devenir une cible prioritaire pour les lymphocytes T et plus encore pour les lymphocytes B qui vont produire des anticorps pour la neutraliser.

Pour cibler la protéine S du SARS-CoV-2, différentes technologies ont été mobilisées : les vaccins à ARN messagers ou à ADN, les vaccins à vecteurs viraux non réplicatifs ou encore des vaccins à protéines recombinantes.

La protéine S du SARS-CoV-2 peut être dans un état « visible » (up), ou de préfusion « masqué » (down).

Plusieurs vaccins utilisent une « mutation 2P » pour verrouiller la protéine S dans sa configuration de pré-fusion (c'est-à-dire dans un état de conformation « masqué »), stimulant une réponse immunitaire au virus avant qu'il ne s'attache à une cellule humaine[56]. Concrètement une « mutation 2P » consiste en l’ajout de deux prolines (substitution d'acides aminés sur la protéine S aux codons K986P et V987P[57]) entre le heptad repeat 1 (HR1) et le central helix (CH) de la protéine S du SARS-CoV-2[58]^,[59].

Au centre de vaccination de Bastia, toute personne majeure peut se faire vacciner au Pfizer-BioNTech depuis le 30 avril 2021[60] (photo prise le 2 mai 2021).

Les vaccins à ARNm sont des technologies dites de nouvelle génération. La biochimiste Katalin Karikó est à l'origine de la technologie des ARN messagers, et en 1997 elle rencontre l’immunologiste Drew Weissman avec lequel elle perfectionne sa technologie[61]. Les ARN messagers permettent aux cellules du muscle dans lesquelles ils sont injectés de synthétiser la protéine S du SARS-CoV-2. Des cellules se transforment ainsi en usine à produire des protéines S. Les cellules exposent les protéines S produites à leur surface, ce qui permet à des globules blancs de se familiariser avec la protéine S, de la reconnaître et de produire des anticorps contre celle-ci. L'ARN messager délivré par le vaccin est encapsulé dans des nanoparticules de lipide. Ces nanoparticules contiennent du polyéthylène glycol 2000[62]. Cette technologie est utilisée par les Américains Pfizer et Moderna, l’Allemand CureVac/Bayer, et est en projet pour le Français Sanofi Pasteur[31].

Le vaccin Pfizer-BioNtech a été conçu à la fin janvier 2020 par le cofondateur de BioNTech (BNT), Uğur Şahin[63]^,[64]. Le 17 mars 2020, Pfizer annonce un partenariat avec BioNTech[65] et les sociétés développent deux formules, le « BNT162b1 » et le « BNT162b2 ». Le BNT162b1 ne fait produire par les cellules qu'un fragment de la protéine S, appelé RBD[66]. Le BNT162b2 fait produire par les cellules la protéine S de la souche d'origine (celle de Wuhan) dans son intégralité, avec comme seule modification la mutation 2P[67]. Finalement, seul le BNT162b2 est commercialisé, rebaptisé Tozinaméran.

Le National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) des États-Unis a collaboré avec Moderna pour développer un vaccin à ARN[68] dont le nom de code est « mRNA-1273 ». Cet ARN messager est encapsulé dans des nanoparticules lipidiques avec comme seule modification la mutation 2P[69]. Comme le vaccin de Pfizer commercialisé (BNT162b2), c'est l'ensemble de la protéine S de la souche d'origine qui est synthétisée par des cellules et qui devient la cible d'anticorps[70].

Le vaccin Zorecimeran du laboratoire allemand CureVac/Bayer, tout comme le vaccin MRT5500 du laboratoire français Sanofi Pasteur, qui devraient tous les deux être commercialisés d'ici la fin 2021, intègrent également une protéine S de la souche d'origine avec la mutation 2P[71]^,[72].

Les vaccins à vecteur utilisent un virus modifié dont une partie du génome a été remplacée par une séquence permettant de synthétiser la protéine S du SARS-CoV-2. Le vecteur utilisé peut être un adénovirus, le virus de la rougeole ou d'autres[36]. Des cellules de la personne vaccinée vont être infectées par ce vecteur, et vont se mettre à produire des protéines S comme dans le cas des vaccins à ARN.

Cinq vaccins à vecteur contre la Covid-19 ont été mis sur le marché :

• le vaccin Covishield / Vaxzevria du laboratoire britannique AstraZeneca, le vaccin Spoutnik V (2 doses) ou Spoutnik Light (unidose)[73] de l’Institut russe Gamaleïa et le vaccin Convidicea du laboratoire chinois CanSino ont en commun qu’ils présentent une protéine S entière de la souche d'origine (celle de Wuhan) sans aucune mutation[74] ;
• le vaccin Ad26.COV2.S du laboratoire américain Johnson & Johnson (Janssen) présente une protéine S entière de la souche d'origine avec la mutation 2P[74].

Le vaccin d'AstraZeneca-Oxford contre la Covid-19 est basé sur un vecteur adénoviral simien (chimpanzé) génétiquement modifié pour contenir la protéine S[75]^,[76]. Le vaccin Spoutnik V et le vaccin Convidicea utilisent comme vecteur un adénovirus de type 5 (Ad5), et le vaccin Janssen un adénovirus de type 26 (Ad26). L'Université de Hong Kong essaye de développer un vaccin avec un virus atténué de la grippe comme vecteur et n'incorpore qu'un fragment de la protéine S, appelé RBD[77]. L'Institut Pasteur qui utilisait un vecteur du virus de la rougeole a abandonné ses recherches sur ce type de vaccin[78].

Les vaccins sous-unitaires présentent directement un ou plusieurs antigènes de la protéine S sans les faire produire par des cellules de la personne vaccinée comme dans le cas des vaccins à ARN ou des vaccins à vecteur. Dans le cas des vaccins à protéines recombinantes (en), des protéines S du SARS-CoV-2 sont produites en laboratoire par un virus qui n’est pas le SARS-CoV-2, en l'occurrence un baculovirus (virus en forme de batonnet). Ces protéines S sont ensuite purifiées et injectées. Un adjuvant est ajouté pour booster la réponse immunitaire.

Cinq vaccins sous-unitaires contre la Covid19 ont déjà été mis sur le marché :

• le vaccin Abdala développé par le Centre Cubain pour l'Ingénierie Génétique et la Biotechnologie, le vaccin SOBERANA 02 développé par BioCubaFarma, et le vaccin ZF2001 du laboratoire chinois Anhui Zhifei Longcom, ont en commun qu’ils n’incorporent qu’un fragment de la protéine S, appelé RBD[79] ;
• le vaccin EpiVacCorona développé par l’Institut russe VEKTOR, incorpore des fragments peptidiques de la protéine S : une fraction du RBD (codons 454 à 477) et une fraction du HR2 (codons 1179 à 1209)[80]^,[81] ;
• le vaccin MVC-COV1901 du laboratoire taiwanais Medigen, incorpore une protéine S entière de la souche d’origine, avec la mutation 2P[82].

D’ici la fin 2021, deux vaccins sous-unitaires contre la Covid19 pourraient être autorisés en Occident :

• Le vaccin NVX-CoV2373 développé par l’Américain Novavax incorpore une protéine S entière de la souche d’origine, avec la mutation 2P et une autre mutation appelée « 3Q » sur le site dit de la furine (mutations aux codons R682Q, R683Q et R685Q)[83] ;
• Le vaccin VAT00008 développé en commun par les laboratoires français Sanofi Pasteur et britannique GSK proposera soit un vaccin sous-unitaire avec une protéine S entière de la souche d'origine de Wuhan avec la mutation 2P, soit un vaccin sous-unitaire composé de deux protéines S entières combinant la souche d’origine (D614) avec le variant bêta (dit sud-africain) avec les mutations 2P[84].

Parmi les vaccins contre le SARS-CoV-2 qui sont déjà sur le marché, une seule technologie cible un plus large panel de protéines virales du SARS-CoV-2 que la seule protéine S. Il s’agit des vaccins inactivés, qui utilisent des virus qui ont perdu tout pouvoir infectant par procédé physico-chimique. Plusieurs injections, par voie intramusculaire ou sous-cutanée, sont souvent nécessaires pour obtenir une immunisation suffisante. Neuf vaccins inactivés contre la Covid-19 ont déjà été mis sur le marché[85] :

• les vaccins BBIBP-CorV et WIBP-CorV du laboratoire chinois Sinopharm ;
• le vaccin CoronaVac du laboratoire chinois Sinovac ;
• le vaccin Covidful développé par l’Académie chinoise des sciences médicales ;
• le vaccin KCONVAC du laboratoire chinois Minhai Biotechnology ;
• le vaccin Covaxin du laboratoire indien Bharat ;
• le vaccin CoviVac du laboratoire russe Chumakov ;
• le vaccin COVIran Barekat du laboratoire iranien Shifa Pharmed Industrial Group ;
• le vaccin QazCovid-in développé par l'Institut de recherche sur les problèmes de sécurité biologique du Kazakhstan.

Un vaccin inactivé a également été développé par le laboratoire français Valvena. Ce vaccin est en juillet 2021 en phase III, et il est prévu qu’une demande de mise sur le marché soit lancée au cours de l'automne 2021[86].

Les vaccins à virus vivant entier et atténué comptent parmi les plus anciennes technologies vaccinales disponibles. Atténué signifie «affaibli». Affaiblir un virus vivant implique généralement de réduire sa virulence ou sa capacité à se répliquer. Le virus infecte toujours les cellules et provoque des symptômes bénins. L'utilisation d'un virus vivant atténué présente un avantage: la vaccination ressemble à une infection naturelle, ce qui conduit généralement à des réponses immunitaires robustes et à une mémoire des antigènes du virus qui peut durer de nombreuses années[87]^,[31].

Des inquiétudes ont été exprimées sur le fait qu’avec une telle technologie, il existe un risque théorique de mutation et de recombinaison avec un coronavirus sauvage pour recréer une souche sauvage. La HAS ajoute que « Ces vaccins posent également des problèmes de sécurité évidents lorsque l’on s’adresse à des infections potentiellement graves nécessitant de s’assurer de leur parfaite atténuation »[31]^,[87].

Un vaccin à virus vivant atténué peut facilement être produit à grande échelle et être distribué à bas prix. Au moins trois vaccins vivants atténués contre la Covid-19 sont actuellement développés respectivement par les laboratoires américains Codagenix[88] et Meissa[89], ainsi que par le Serum Institute of India[87].

De nouvelles biotechnologies utilisant des méthodes « immuno-informatiques » permettent de sélectionner des épitopes (déterminants antigéniques) à partir de sérum de convalescents. Ces épitopes sont choisis dans des zones des protéines du virus qui mutent très peu. Il s'agit de peptides servant de base à des vaccins susceptibles de stimuler préférentiellement les lymphocytes T[90].

Cette approche aurait l'avantage d'apporter une protection au niveau des muqueuses respiratoires, avec une immunité plus étendue et plus durable, par rapport aux vaccins basés sur la production d'anticorps ciblant la seule protéine S, et dont l'efficacité peut être réduite par l'apparition de nouveaux variants[91]. La mise au point de vaccins à lymphocytes T est un moyen d'éviter tout risque de facilitation de l'infection par des anticorps à la suite d'une vaccination[92]. Cependant cette technologie vaccinale doit encore faire ses preuves mais elle ouvre de nouvelles pistes[90].

Ces recherches vaccinales sont au stade de phase 1[93]. Elles sont effectuées, entre autres, par le laboratoire américain EpiVax Therapeutics[90], ou le laboratoire français Ose Immunotherapeutics[94]^,[95]. Dans le cas du vaccin CoVepiT développé par Ose, les 55 épitopes sélectionnés se trouvent sur 11 protéines du SARS-CoV-2 dont la protéine S et la protéine N[95].

Les scientifiques ont cherché à savoir si les vaccins existants contre des affections non liées pouvaient stimuler le système immunitaire et réduire la gravité de l'infection au Covid-19. Il existe des preuves expérimentales que le vaccin BCG contre la tuberculose a des effets non spécifiques sur le système immunitaire. Fin mars 2020, des essais cliniques sont effectués dans divers pays (France, Allemagne, Pays-Bas, Australie) dans le but de tester les propriétés immunologiques du BCG, vaccin antituberculeux[96]. « Deux études menées chez les adultes montrent une réduction de 70 % des infections respiratoires grâce au BCG », indique au Figaro Mihai Netea, spécialiste des maladies infectieuses au Centre médical de l’université Radboud de Nimègue aux Pays-Bas[97].

Une étude a démontré, sur une cohorte de 6 000 professionnels de santé, que le vaccin BCG protège de la Covid-19. Les professionnels de santé qui se sont fait re-vacciner avec le BCG sont moins susceptibles d’être testés positifs pour les anticorps anti-SARS-CoV-2, ce qui démontre que leur réponse immunitaire innée ou cellulaire est efficace contre le virus. Une vingtaine d’essais cliniques randomisés sont en cours pour vérifier si l'administration d'un rappel du BCG peut induire un effet protecteur contre l'infection par le SARS-CoV-2[98].

En 2021, une équipe de chercheurs s'est intéressée aux anticorps produits après vaccination par le vaccin Pfizer-BioNTech chez différents publics dont des personnes déjà immunisées contre le SARS-CoV-1 de 2002. Ils se sont rendu compte que des anticorps produits chez ces personnes étaient efficaces contre les deux souches SARS-CoV-1 et SARS-CoV-2 mais aussi contre l'ensemble des sarbécovirus capables de se lier à l'ACE2 humain. Ces anticorps permettent donc une protection contre l'ensemble des variants actuels et pourraient mieux prévenir de futures sarbécoviroses[147]^,[148].

En effet, les anticorps neutralisants ciblent généralement le site de liaison au récepteur (RBS) de la spicule, mais la variabilité de cet épitope limite les capacités de neutralisation d'un anticorps. L'anticorps identifié se caractérise par une reconnaissance coordonnée de sites stables hors du RBS par la chaîne lourde et du RBS par la chaîne légère avec un angle de liaison imitant celui du récepteur ACE2. Ainsi la neutralisation est moins dépendante du RBS, très variable.

L'enseignement tiré de cet anticorps pourrait orienter la conception de médicaments ou vaccins contre un spectre plus large de sarbecovirus[148].

Il s'agit d'évènements déclarés en lien temporel avec la vaccination, ce qui ne veut pas forcément dire qu’ils ont été causés par le vaccin.

Au 1^er septembre 2021, la Suisse répertorie 6 603 déclarations de suspicions d’effets indésirables liés aux vaccins dont 2 161 graves. Ce nombre de cas suspect ne peut être comparé aux 9 688 690 doses administrées à la même date en raison d’éventuels retards de leur déclaration[149].

En France, le 19 janvier 2021, alors que plus de 500 000 personnes ont reçu une première injection par le vaccin Pfizer, l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) relève une centaine de cas « non graves », une vingtaine de cas « graves » et cinq décès. Les liens de causalité restent à établir[150].

La vaccination avec Pfizer-BioNTech m-RNA SARS-CoV-2 est connue pour provoquer de rares réactions allergiques, allant de l'urticaire à l'anaphylaxie potentiellement mortelle en passant par le gonflement de la langue (1 cas sur 100 000), en particulier chez les personnes présentant des allergies connues[151].

Le 11 mars 2021, les autorités danoises suspendent provisoirement et pour une période minimale de deux semaines l'utilisation du vaccin AstraZeneca. La suspension de ce vaccin a été décidée « après des rapports de cas graves de formation de caillots sanguins chez des personnes vaccinées », a expliqué l'Agence nationale danoise de la santé[152].

Le vaccin est abandonné définitivement par le Danemark le 14 avril 2021, et temporairement par la Norvège[153].

Le rapport de l'ANSM de mai 2021 pointe des risques de thrombose liés aux vaccin d'AstraZeneca. Il considère cependant que la balance bénéfice-risque reste favorable pour les personnes de plus de 55 ans, mais déconseille son utilisation pour les personnes plus jeunes[154].

L'Italie a suspendu le 11 juin 2021 l'utilisation du vaccin AstraZeneca pour les personnes de moins de 60 ans, suite au décès d'une jeune femme après avoir reçu ce vaccin. Selon un rapport de l'agence de presse Xinhua, une jeune femme de 18 ans est décédée d'un caillot sanguin le 10 juin après avoir reçu une première dose du vaccin AstraZeneca le 25 mai. Il est dit que cette personne souffrait de thrombocytopénie auto-immune (faible taux de plaquettes sanguines) et qu'elle suivait une double thérapie hormonale[155].

Après plusieurs plaintes déposées contre AstraZaneca pour des cas de thrombose, plusieurs pays tels que la France, le Canada, l'Allemagne ont suspendu son utilisation en dessous d'un certain âge[156].

L’Agence européenne des médicaments classe le syndrome de Guillain-Barré comme effet secondaire « très rare » du vaccin contre la Covid-19 du laboratoire américain Johnson & Johnson, Janssen[157].

Le syndrome inflammatoire multisystémique chez l'enfant est connu comme une conséquence possible de la Covid-19, survenant dans une période de 2 à 6 semaines après guérison. Plus récemment, le SIM a été signalée chez des adultes à la suite d'une infection par le COVID-19[151].

Une étude du NEJM rapporte que 12 personnes ont développé des réactions d'hypersensibilité retardées, appelées « bras COVID-19 », après avoir reçu le vaccin Moderna m-RNA SARS-CoV-2.25. Comme le montre le cas en janvier 2021, après une vaccination par le Pfizer-BioNTech m-RNA SARS-CoV-2 chez une femme, les symptômes du patient ont commencé par un « bras COVID-19 » qui a évolué vers un SIM. Cela souligne le fait que le MIS peut se manifester après une vaccination contre le SRAS-CoV-2[151].

Depuis avril 2021, une augmentation des cas de myocardite et de péricardite a été signalée aux États-Unis après la vaccination par le mRNA COVID-19 de Pfizer et Moderna, en particulier chez les adolescents et les jeunes adultes[158].

En Israël, une augmentation des cas dans la même tranche d'âge a été relevée après injection du vaccin Pfizer[159].

Le phénomène reste toutefois marginal avec seulement 2,7 cas de myocardites supplémentaires pour 100 000 personnes dans la population vaccinée[160]. En comparaison l'augmentation des cas de myocardites causées par la Covid-19 est bien supérieure avec 16 fois plus de cas de myocardites. Le rapport bénéfice sur risque reste donc favorable à la vaccination[161].

Début août 2021 de nombreux témoignages sont apparus sur les réseaux sociaux concernant un dérèglement du cycle menstruel après l'injection. Pour l'heure aucun lien avec le vaccin n'a été démontré. Il a été rapporté 229 cas avérés après injection du vaccin Pfizer et 36 après injection du vaccin Moderna. L'Agence Nationale de la sécurité médicament a prévu d'effectuer un signalement à l'Agence Européenne des médicaments et a classé ce trouble comme "signal potentiel" après injection du vaccin Pfizer ou Moderna[162]^,[163]^,[164]^,[165].

En septembre 2020, onze des vaccins candidats en développement clinique utilisent des adjuvants pour améliorer l'immunogénicité. Un adjuvant immunologique est une substance formulée avec un vaccin pour amplifier la réponse immunitaire à un antigène. Les adjuvants utilisés dans la formulation de vaccin anti-covid sont souvent nécessaires pour des vaccins à virus inactivé, des vaccins à base de protéines ou des vaccins à vecteurs recombinants. Les sels d'aluminium, appelés « alun », ont été le premier adjuvant utilisé pour les vaccins homologués et restent l'adjuvant de choix dans environ 80 % des vaccins avec adjuvant. L'adjuvant d'alun initie divers mécanismes moléculaires et cellulaires pour améliorer l'immunogénicité, y compris la libération de cytokines pro-inflammatoires[166]^,[167].

Les adjuvants des vaccins anti-covid qui sont impliqués dans des effets secondaires sont : le polyéthylène glycol (PEG 2000) des vaccins à ARN messager et le polysorbate 80 des autres vaccins. Les effets croisés éventuels entre les différents adjuvants sont surveillés[168].

Les adjuvants peuvent induire des effets indésirables, classées en 4 niveaux de gravité : bénin, modéré, sévère, et grave « niveau 4 ». Ces niveaux sont prédéfinis pour chaque type de réaction. De façon générale, le niveau 1 est celui des réactions qui ne gênent pas l'activité quotidienne, le 2 qui la perturbent, le 3 qui l'empêchent, et le 4 qui nécessitent une hospitalisation, ou qui entraînent une gêne permanente. Généralement il s'agit de réactions locales (rougeur, gonflement, douleur) et réactions systémiques (fièvre, fatigue, maux de tête…)[169].

La surveillance des effets à plus long terme s'effectue par des études de suivi épidémiologique (avec par exemple des enquêtes de cohorte).

Les industriels qui fabriquent, distribuent, administrent ou utilisent des produits médicaux (y compris les vaccins) contre la Covid-19 bénéficient d'une immunité juridique dans différents pays, dont les États-Unis, afin d'échapper à des poursuites judiciaires en cas d'effets secondaires, à l'exclusion des « fautes volontaires »[170]^,[171]. Le 4 février 2020, le secrétaire à la Santé et aux Services sociaux des États-Unis Alex Azar fait adopter une réglementation excluant toute poursuite d'un industriel en cas de négligence concernant les vaccins anti-Covid. Cette disposition réglementaire devrait rester en vigueur aux États-Unis jusqu'au 1^er octobre 2024[172].

Dans l'Union européenne, les vaccins contre la Covid-19 sont homologués en vertu d'une autorisation de mise sur le marché conditionnelle qui n'exempte pas les fabricants de poursuites en responsabilité civile et administrative[173]. Bien que les contrats d'achat avec les fabricants de vaccins restent secrets, ils ne contiennent aucune exonération de responsabilité, même pour des effets secondaires inconnus au moment de l'homologation[174]. Dans l'Union européenne, des clauses prévoient que, dans certains cas, les États pourront prendre à leur charge les indemnités qui seraient demandées aux entreprises pharmaceutiques en cas d'effets secondaires imprévus[175]^,[176]^,[177]. Ces programmes de compensation existent dans de nombreux pays développés pour la vaccination. La France et l'Allemagne disposent de programmes de ce type depuis les années 1960[178]. En France, les victimes d'effets secondaires sont considérées comme des victimes « d'accidents médicaux », lesquelles sont indemnisées par l'État via l'Office national d'indemnisation des accidents médicaux (l'Oniam). Dans le cas des vaccins, cela ne concerne que les vaccins obligatoires[179].

Enfin, Pfizer a exigé des exonérations de responsabilité de grande envergure et d'autres garanties de la part de pays comme l'Argentine et le Brésil[180]^,[181].

Au 3 août 2021, selon l'OMS, 98 % des pays membres (191 sur 194) ont des vaccinations en cours. À l'échelle mondiale 3,86 milliards de doses ont été administrées, 1,5 milliard de personnes ont reçu au moins une dose, soit 19,4 % de la population mondiale[187].

Au 8 août 2021, selon le site Our World in Data, 4,46 milliards de doses ont été administrées, 30 % de la population mondiale a reçu au moins une dose, et 15,5 % a reçu deux doses. Seuls 1,1 % des personnes vivant en pays à bas revenu ont reçu au moins une dose[188].

Toujours au 8 août, la couverture vaccinale deux doses en Afrique est de 1,9 % et de 11,6 % en Asie. Dans l'Union Européenne, elle est de 51,5 %, et de 49,4 % en France. Les États-Unis sont à 49,8 % et le Canada à 61,8 %[188].

Centre de vaccination contre la COVID-19 sur la place de l'Hôtel-de-Ville à Paris.

En France, en comparaison avec d'autres pays (Portugal, Espagne où les prises de rendez-vous sont systématiques[189]), on constate en juillet 2021, un taux plus faible de vaccination chez les plus de 70 ans[190]. Ce taux plus faible dans cette classe d'âge laisse envisager une prochaine hausse de la mortalité due à la reprise de l'épidémie[191] par les nouveaux variants (delta, epsilon)[192], alors que 93% des personnes décédées avaient plus de 65 ans [193]. Cette hausse peut s'extrapoler des nouvelles augmentations du taux d'incidence observée depuis début juillet 2021 aux Pays-Bas, en Espagne[194] ou au Royaume-Uni[195]. En France, les taux de vaccination semblent en particulier plus faibles pour les populations ayant le plus faible niveau de vie[196]^,[197], tandis que début juillet, 15 % des résidents d'Ehpad n'étaient pas vaccinés[198].

Fin juillet 2021, avec 102,66 doses par 100 habitants en moyenne, l'Union européenne dépasse les États-Unis où le taux de vaccination n'est que de 102,44 doses par 100 habitants[199].

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