Essai randomisé contrôlé

Un essai randomisé contrôlé (ERC), essai contrôlé randomisé, essai comparatif randomisé (ECR) (de l'anglais randomized controlled trial ou RCT), essai comparatif aléatoire ou encore essai contrôlé aléatoire (ECA)[1] est un type d'étude scientifique utilisé dans de multiples domaines (psychologie, soins infirmiers, éducation, agriculture, économie) et en particulier en médecine où il occupe un rôle prépondérant. En médecine fondée sur les preuves ceux-ci sont considérés (lorsqu'ils peuvent être réalisés) comme faisant partie des meilleurs moyens (en anglais "gold standard") d'évaluer les effets bénéfiques et néfastes d'approches thérapeutiques (médicaments, soins, pansements, dispositifs médicaux, chirurgie, etc.) comparées les unes aux autres.

Pour les articles homonymes, voir ERC.

Après l'évaluation pour éligibilité dans l'étude puis recrutement, les participants à l'étude sont aléatoirement répartis (randomisation) parmi les groupes correspondants à chaque approche thérapeutique testée. Dans certains cas, on vérifie que les populations des différents groupes sont proches en comparant les caractéristiques de base dont les caractéristiques démographiques comme l'âge ou le sexe (souvent indiquées dans le tableau 1-données initiales). Le groupe qui reçoit un placebo ou un traitement à l'efficacité déjà connue est appelé « groupe de contrôle ». L'intérêt de la randomisation est qu'elle limite les biais de sélection et donc permet une répartition homogène entre les groupes des facteurs pronostiques connus et inconnus[2]. Elle permet une comparabilité initiale.

Ensuite, l'intervention thérapeutique commence. Les sujets, les thérapeutes et les évaluateurs sont dans la mesure du possible en aveugle (on dit aussi en insu), c'est-à-dire qu'ils ne savent pas dans quel groupe est le patient. Ceci permet que la seule variable qui soit différente entre les groupes soit le traitement. L'aveugle est maintenu en utilisant des techniques de placebo (traitement médicamenteux) ou de fausse procédure (traitement non médicamenteux). Cette stratégie permet un maintien de la comparabilité.

Histoire

Les ECR sont apparus en psychologie, proposés par Charles Sanders Peirce[3] et en éducation[4],[5],[6]. Ensuite, ils ont été utilisés en agriculture[7]. Le premier ECR en médecine est communément attribué à Austin Bradford Hill et fut publié en 1948 dans un article intitulé « Traitement de la tuberculose pulmonaire au moyen de la Streptomycine  »[8],[9],[10]. Un des auteurs de cet article était Austin Bradford Hill à qui on attribue les ECR modernes[11],[12]. En 1996, 2001 et 2010 le groupe CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) (standards fusionnés pour la rédaction d'essais) a émis des recommandations dans la rédaction des ECR qui sont largement acceptées[2],[13].

Éthique

Un essai contrôlé randomisé n'est éthiquement acceptable que si les meilleures connaissances actuelles ne permettent pas de dire avec suffisamment de certitude quelle stratégie thérapeutique est a priori la meilleure (on parle alors "d'équipoise clinique")[14],[15],[16].

Enregistrement de l'essai

Un essai thérapeutique doit être enregistré avant de commencer. Ainsi, on peut savoir si des études sont déjà en cours pour un nouveau médicament. Ce principe d'enregistrement préalable permet de faciliter la mise en évidence de biais de publication[17],[18],[19] : les études positives ont davantage de chances d'être publiées que les études négatives.

Classification

Par plan d'étude

Dans les principales revues internationales de médecine, les grandes catégories de plans d'étude pour ECR sont[20] :

  • Groupe parallèles : chaque participant est aléatoirement assigné à un groupe et tous les participants du groupe reçoivent l'intervention A ou B ou C.
  • Crossover : au cours de l'étude, chaque participant reçoit l'intervention A puis B dans un ordre aléatoire. Soit A puis B, soit B puis A[21],[22].
  • en Cluster (ou grappes) : des groupes préexistants de participants (écoles, familles, villages) sont alloués de façon aléatoire aux différents bras de l'essai, tous les sujets d'un même groupe font l'objet d'une même intervention A ou B[23].
    • en grappes avec permutation (stepped-wedge cluster trial) : l'ensemble des grappes (ex : hôpitaux, cliniques, écoles) sont tous dans le groupe A (ex : absence de dépistage de la tuberculose) au début de l'étude et sont ensuite alloués aléatoirement chacun leur tour au bras intervention B (ex : dépistage systématique de la tuberculose) au fil du temps (ex : chaque mois une grappe passe de A à B) jusqu'à ce que toutes les grappes soient passées dans le groupe B [24]
  • Factoriel : chaque participant est randomisé aléatoirement et reçoit une certaine combinaison d'interventions (par exemple le groupe 1 reçoit vitamine X et vitamine Y, le groupe 2 vitamine X et un placebo Y, alors que le groupe 3 reçoit le placebo X et la vitamine Y et le groupe 4 le placebo X et le placebo Y).
  • en corps divisé (split-body en anglais) : chaque malade est son propre témoin. On essaye le traitement A sur un organe (par exemple un œil) et un traitement B sur un autre organe (l'autre œil).

Une analyse de 616 ECR indexés dans PubMed en décembre 2006 a trouvé que 78 % des essais étaient en groupe parallèles, 16 % en crossover, 2 % en grappe, 2 % factoriels, 2 % en corps divisé[20].

Par hypothèse

Une autre classification propose de distinguer les ECR en fonction de leur hypothèse[25] :

  • Supériorité : le but est de montrer que le traitement A est supérieur à B.

Les conclusions de ce type d'étude sont : « ce traitement A est supérieur à B » ou « on n'a pas réussi à mettre en évidence que A est supérieur à B ». Ce n'est pas une étude en toute rigueur qui permet de démontrer que deux traitements sont équivalents.

  • non-infériorité : le but est de montrer que le traitement A n'est pas (excessivement) moins bénéfique que le traitement B.
  • équivalence : l'hypothèse est que l'efficacité de deux interventions n'est pas distinguable.

Randomisation

La randomisation consiste à répartir aléatoirement des participants ou des grappes dans deux ou plusieurs groupes. Pour ce faire des séquences aléatoires sont utilisées. L'une des manières les plus simples de produire une séquence aléatoire consiste à lancer une pièce de monnaie (pile ou face) ou un dé. Actuellement la plupart des séquences aléatoires utilisées dans les ECR sont produites par des algorithmes informatiques ou parfois encore extraites de listes incluses dans des manuels de statistique.

Objectifs visés par la randomisation

Une procédure de randomisation idéale vise à atteindre les objectifs suivants [26],[27] :

  • Comparabilité des groupes au niveau des variables connues et inconnues affectant les résultats (ex : âge, sexe, connaissances, handicaps, revenu) [26],[28]
  • Limiter le risque que les chercheurs puissent prévoir dans quel groupe les participants (ou grappes) iront (le risque étant un biais de sélection)
  • La randomisation permet également d'appliquer certains modèles statistiques fondés sur l'hypothèse de groupes comparables

Procédures de randomisation

La répartition aléatoire des participants ou grappes dans les groupes peut être réalisée en suivant différentes techniques telles que les suivantes :

  • Randomisation simple : chacun leur tour les participants ou grappes sont répartis dans les groupes selon la séquence aléatoire (ex : ABAABBABABAABBBBA)
  • Randomisation de paires (pairwise randomisation) : les participants sont réunis en paires (voire triplés) jugées similaires (ex : 2 participants du même âge et du même sexe) puis répartis aléatoirement dans les deux ou plusieurs groupes (ex : AB, AB, BA, BA, AB, BA, AB)
  • Randomisation appariée (paired randomisation) : ___
  • Randomisation stratifiée (stratified randomisation) : ___
  • Randomisation en blocs (bloc randomisation) : une taille de bloc (ex : 3 participants par bloc) et un ratio d'allocation (ex : 2:1, soit 2 participants dans le groupe A pour 1 participant dans le groupe B) sont définis puis les sujets sont aléatoirement affectés dans chaque bloc[26]. (ex avec des blocs de 3 participants et un ration 2:1 : ABA, BAA, BAA, ABA, BAA, BAA, etc.)
  • Minimisation : ___

Affectation cachée (allocation concealment)

C'est la procédure pour empêcher que le patient ou que le soignant puissent savoir à l'avance dans quel groupe le patient va être affecté[29]. Une randomisation centralisée permet ainsi une allocation cachée[26]. Cette procédure doit être expliquée dans le protocole et la publication[30]. Le processus d'affectation secrète est plus important quand la valeur mesurée est objective que quand elle est subjective.

Mise en aveugle (blinding)

Un ECR peut être en aveugle (masqué) grâce à des procédures pour éviter que les patients, soignants et évaluateurs ne puissent savoir quelle intervention le patient a reçu[31]. Contrairement à l'allocation cachée, l'aveugle (on dit aussi « l’insu ») est parfois impossible ou inapproprié dans certains ECR. Par exemple, si le traitement nécessite une participation active du sujet (kinésithérapie, psychothérapie) ou du soignant (chirurgie). Les ECR étaient traditionnellement classifiés comme « en simple aveugle » ou « en double aveugle » ou « en triple aveugle ». Cependant, en 2001 et en 2006, deux études ont montré que cette signification était comprise différemment pour des personnes différentes[32],[33]. En 2010, l'énoncé CONSORT recommande aux auteurs de ne plus utiliser ces termes de « simple », « double » ou « triple aveugle » mais de dire, s'il y a eu aveugle, qui était en aveugle après l'affectation pour une intervention (les patients, les soignants ou les évaluateurs) et comment[2],[13]. Les ECR sans aveugle sont appelés « en ouvert »[34],[35],[36]. En 2008, une étude a conclu que les résultats d'ECR en ouvert avaient tendance à être biaisés seulement dans les études où les critères évalués étaient subjectifs et non pas objectifs[31]. Il est toujours préférable et très souvent possible de mettre en aveugle l'évaluateur ou d'évaluer un critère objectif pour permettre l'évaluation de résultats[37].

Rédaction de résultats

L'énoncé CONSORT[38] dont la première version a été publiée en 1996 est une checklist de 25 items qui vise à rendre les rapports des études plus transparents et exhaustifs ; c'est-à-dire que les lecteurs puissent déterminer ce qui a été ou pas entrepris et avoir accès au maximum de détails jugés importants (par exemple les conflits d'intérêts des auteurs, le nombre de participants exclus des analyses, etc.). Des extensions de l'énoncé CONSORT existent pour certains cas particuliers (ex : traitements non-médicamenteux).

Avantages

Selon une étude dans le domaine des traitements médicaux publiée par la Cochrane library, spécialiste des méta-analyses, "En moyenne, il existe très peu de preuves indiquant des différences significatives au niveau de l'estimation de l'effet entre les études observationnelles et les essais contrôlés randomisés" [39].

Limites et inconvénients

Les essais contrôlés randomisés (ECR) font traditionnellement référence pour déterminer les effets d'interventions médicales, mais comme tous les protocoles d'études ils présentent également des limites.

Les facteurs qui peuvent limiter la validité externe des ECR sont[40] :

  • le lieu (ce qui fonctionne avec une population d'un pays peut ne pas marcher dans une autre population) ;
  • les caractéristiques des patients. L'essai peut ne pas refléter l'utilisation réelle de produits médicaux ou le strict respect d'un protocole par les patients. En outre les ECR peuvent inclure des patients dont le pronostic est meilleur que la moyenne ou peuvent exclure des femmes, des enfants, des personnes âgées ou des patients avec d'autres pathologies) ;
  • procédures de l'étude (un ECR peut nécessiter des procédures diagnostiques ou un suivi intensif qui peuvent être difficiles à appliquer dans le monde réel) ;
  • les critères d'évaluation (les ECR peuvent utiliser des critères d'évaluation composites rarement utilisés dans la pratique clinique ou des critères intermédiaires qui ne sont pas forcément pertinents) ;
  • un rapport des effets indésirables incomplet.
  • Des effets indésirables rares ont une faible chance d'être détectés dans un ECR visant à évaluer l'efficacité d'un médicament, à moins d'avoir un échantillon très large. De tels effets seront donc mieux évalués par des études observationnelles conduites après commercialisation d'un nouveau médicament.

Inconvénients :

  • Lorsqu'un essai contrôlé randomisé n'inclut pas un suffisamment grand nombre de participants, des déséquilibres importants entre les groupes peuvent exister. Pour équilibrer les groupes dans ces situations, certains auteurs recommandent diverses stratégies de randomisation (ex. : randomiser des paires de participants, en anglais "pairwise randomisation"). Combiner statistiquement les résultats de multiples petits ECR suffisamment similaires dans des méta-analyses permet également de répondre à ce manque.
  • En fonction des interventions évaluées, un ECR peut être extrêmement onéreux (ex. : étude impliquant des millions de participants et un tout nouveau médicament contre le cancer) ou ne coûter que très peu (ex. : étude d'un médicament générique déjà sur le marché depuis longtemps avec 100 participants suivis au moyen de données récoltées automatiquement par les hôpitaux). Mais le retour sur investissement peut être élevé pour les sociétés pharmaceutiques si elles réussissent à démontrer l'effet de leur traitement.
  • Du fait de leur coût et leur financement par l'industrie, les ECR de médicaments font peu de place au repositionnement de molécules bon marché potentiellement efficaces mais tombées dans le domaine public.
  • Un ECR ne peut durer trop longtemps, ce serait trop coûteux. Un effet indésirable qui n'apparaîtrait qu'avec 10 ans de recul ou plus ne sera dès lors pas connu au moment où les chercheurs tirent leurs conclusions. Un tel effet sera mieux pris en compte par des études observationnelles qui pourront être conduites sur une longue période après commercialisation d'un nouveau médicament.
  • Il y a une corrélation entre le financement des ECR par l'industrie et les résultats d'une étude [41]. Une des raisons évoquées est le biais de publication : les entreprises comme les chercheurs académiques ont moins tendance à publier leurs résultats d'étude lorsque ceux-ci sont négatifs.
  • Les sujets étudiés doivent donner leur consentement éclairé. Cependant, de nombreux sujets croient être certains de recevoir le meilleur pour eux personnellement. Ils ne comprennent pas la différence entre la recherche et le traitement.
  • Les ECR posent une question bien précise et y répondent en étudiant une ou quelques variables. Ils reflètent rarement l'histoire complète d'une situation médicale comme peuvent le faire des rapports de cas cliniques.
  • S'il devient évident que les participants du groupe de contrôle ont moins de chance, il est éthiquement discutable de lancer ou de continuer un ECR.
  • Les ECR sont très longs à mettre en place, à mener et à analyser. Ils sont le plus souvent pas ou peu flexibles. Ils ne permettent généralement pas de valider en temps utile des traitements efficaces dans le cadre d'une épidémie ponctuelle.

Désavantages

De nombreuses études traitent des inconvénients des ECR[42],[43],[44]. Parmi les inconvénients les plus fréquemment mentionnés, on peut citer :

Temps et coûts

Les ECR peuvent être coûteux[44]. Une étude a révélé que 28 ECR de phase III avaient été financés par le National Institute of Neurological Disorders and Stroke avant 2000, pour un coût total de 335 millions de dollars[45], soit un coût moyen de 12 millions de dollars par ECR. Néanmoins, le retour sur investissement des ECR peut être élevé, dans la mesure où la même étude prévoyait que les 28 ECR produisaient un « bénéfice net pour la société sur 10 ans » de 46 fois le coût du programme d'essais, sur la base de l'évaluation d'une année de vie pondérée par la qualité égale au produit intérieur brut moyen par habitant[45].

La conduite d'un ECR prend plusieurs années avant d'être publiée, ce qui fait que les données ne sont pas accessibles à la communauté médicale pendant de longues années et peuvent être moins pertinentes au moment de la publication[46].

Il est coûteux de maintenir les ECR pendant les années ou les décennies qui seraient idéales pour évaluer certaines interventions[42],[44].

Les interventions visant à prévenir des événements qui ne se produisent que rarement (par exemple, le syndrome de mort subite du nourrisson) et des effets indésirables peu courants (par exemple, un effet secondaire rare d'un médicament) nécessiteraient des ECR avec des échantillons extrêmement importants et pourraient donc être mieux évaluées par des études d'observation[42].

En raison des coûts de fonctionnement des ECR, ceux-ci n'examinent généralement qu'une seule variable ou très peu de variables, reflétant rarement le tableau complet d'une situation médicale compliquée ; alors que le rapport de cas, par exemple, peut détailler de nombreux aspects de la situation médicale du patient (par exemple l'historique du patient, l'examen physique, le diagnostic, les aspects psychosociaux, le suivi)[46].

Risques de conflits d'intérêts

Une étude réalisée en 2011 pour révéler d'éventuels conflits d'intérêts dans les études sous-jacentes utilisées pour les méta-analyses médicales a examiné 29 méta-analyses et a constaté que les conflits d'intérêts dans les études sous-jacentes aux méta-analyses étaient rarement révélés. Parmi les 29 méta-analyses, 11 proviennent de revues de médecine générale, 15 de revues de médecine spécialisée et 3 de la Cochrane Database of Systematic Reviews. Les 29 méta-analyses ont examiné un total de 509 essais contrôlés randomisés (ECR). Parmi ceux-ci, 318 ECR ont fait état de sources de financement, dont 219 (69 %) financées par l'industrie. 132 des 509 ECR ont fait état de conflits d'intérêts entre les auteurs, 91 études (69 %) révélant des liens financiers de l'industrie avec un ou plusieurs auteurs. Ces informations étaient cependant rarement reflétées dans les méta-analyses. Seuls deux (7 %) ont fait état de sources de financement d'ECR et aucun n'a fait état de liens entre les auteurs d'ECR et l'industrie. Les auteurs ont conclu que « sans reconnaissance des informations sur les pays d'origine en raison du financement de l'industrie ou des liens financiers entre l'industrie et l'auteur des ECR inclus dans les méta-analyses, la compréhension et l'évaluation par les lecteurs des preuves issues de la méta-analyse peuvent être compromises »[47].

Certains ECR sont entièrement ou partiellement financés par l'industrie des soins de santé (par exemple, l'industrie pharmaceutique), par opposition à des sources gouvernementales, à but non lucratif ou autres. Une étude systématique publiée en 2003 a trouvé quatre articles de 1986 à 2002 comparant des ECR parrainés par l'industrie et non parrainés par l'industrie, et dans tous les articles, il y avait une corrélation entre le parrainage de l'industrie et les résultats positifs des études[48]. Une étude de 2004 sur les ECR de 1999 à 2001 publiés dans les principales revues médicales et chirurgicales a déterminé que les ECR financés par l'industrie « sont plus susceptibles d'être associés à des résultats statistiquement significatifs en faveur de l'industrie »[49]. Ces résultats ont été repris dans des essais en chirurgie, où, bien que le financement de l'industrie n'ait pas eu d'incidence sur le taux d'abandon des essais, il était toutefois associé à une probabilité de publication plus faible pour les essais achevés[50]. L'une des raisons possibles des résultats favorables à l'industrie dans les ECR publiés et financés par l'industrie est le biais de publication[49]. D'autres auteurs ont cité les objectifs différents de la recherche universitaire et de la recherche financée par l'industrie comme contribuant à cette différence. Les promoteurs commerciaux peuvent se concentrer davantage sur la réalisation d'essais sur des médicaments qui se sont déjà révélés prometteurs lors des premiers essais, et sur la reproduction de résultats positifs antérieurs pour répondre aux exigences réglementaires d'approbation des médicaments[51].

Éthique

Si une rupture technologique en matière médicale est mise au point, il peut être difficile de la tester de manière éthique dans un ECR s'il devient « évident » que les sujets témoins avec placebo ont de moins bons résultats, soit en raison d'autres tests précédents, soit dans la phase initiale de l'ECR lui-même. Sur le plan éthique, il peut être nécessaire d'interrompre prématurément l'ECR, et il peut éventuellement devenir impossible d'obtenir l'approbation éthique et l'accord du patient pour continuer à refuser le nouveau médicament par exemple au groupe de contrôle lors de futurs ECR.

Complémentarité avec d'autres types d'études

Les essais contrôlés randomisés peuvent utiliser des méthodes mixtes en combinant plusieurs approches en recherche (ex : ECR incluant des interviews des participants) ou être conçus et exécutés en mettant à profit les contributions d'autres types d'études.

Avec des études qualitatives

Les études qualitatives, faisant souvent recours aux interviews permettent de recueillir des données dites "qualitatives" telles que les points de vue des patients et des intervenants. Celles-ci peuvent contribuer à un essai contrôlé randomisé de diverses manières, par exemple en permettant [52] :

  • De sélectionner les résultats (outcomes) jugés importants à mesurer (ex : mortalité, fatigue, nausées, coûts)
  • D'évaluer la faisabilité d'un essai contrôlé randomisé (ex : capacité des pharmaciens à produire des placebos pour l'étude)
  • D'identifier les difficultés, défis et problèmes pour les participants et les intervenants contribuant à l'ECR (ex : difficultés à expliquer la randomisation, refus de participer)
  • D'évaluer si l'intervention a été offerte de la manière prévue dans le plan de l'étude (fidélité au protocole de l'ECR)

Méta-analyses

Les résultats quantitatifs des essais contrôlés randomisés peuvent être combinés statistiquement dans des méta-analyses. Cela permet notamment d'augmenter le nombre total de participants (ou de grappes voire d'évènements) et la précision des résultats au travers d'une augmentation de la puissance statistique.

Revues systématiques

Les résultats des essais contrôlés randomisés peuvent être regroupés dans des synthèses d'études (revues systématiques). Celles-ci permettent ensuite de comparer et de contraster les résultats entre les études ; d'identifier les manques et les forces des recherches actuelles, le besoin ou non d'en réaliser davantage.

Études imbriquées (SWATs)

Les essais contrôlés randomisés peuvent "porter" des recherches visant à identifier de meilleures manières de réaliser certains processus (par exemple les stratégies de recrutement des participants dans l'ECR). On parle dans ces situations d'études imbriquées dans un essai clinique (SWATs en anglais).

Alternatives

Des études observationnelles bien menées peuvent donner des résultats similaires à des ECR, en étant plus faciles à mener et moins chères.

Des ECR peuvent être inutiles si l'effet d'une nouvelle thérapeutique est évident. Un exemple est la combinaison de chimiothérapie associant de la cisplatine pour des cancers du testicule métastatiques qui a augmenté le taux de guérison de 5 % à 60 % en 1977 dans des études non-randomisées. Cependant, on peut toujours prévoir une sortie d'étude dans un ECR si l'effet du traitement est rapidement démontré.

Selon la National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine, des preuves mieux reliées à une utilisation réelle, telles que les preuves réelles (RWE, pour « real-world evidence »), « peuvent fournir des informations précieuses, aux côtés des ECR, pour éclairer le processus décisionnel relatif aux produits médicaux »[40].

Notes et références
  1. « Essais cliniques », (consulté le )
  2. (en) Moher D, Hopewell S, Schulz KF, Montori V, Peter C. Gøtzsche, Devereaux PJ, Elbourne D, Egger M, Altman DG, « CONSORT 2010 explanation and elaboration: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials », Br Med J, vol. 340,‎ , c869 (PMID 20332511, PMCID 2844943, DOI 10.1136/bmj.c869)
  3. (en) Charles Sanders Peirce and Joseph Jastrow, « On Small Differences in Sensation », Memoirs of the National Academy of Sciences, vol. 3,‎ , p. 73–83 (lire en ligne) http://psychclassics.yorku.ca/Peirce/small-diffs.htm
  4. (en) Ian Hacking, « Telepathy: Origins of Randomization in Experimental Design », Isis, vol. 79, no 3,‎ , p. 427–451 (DOI 10.1086/354775, JSTOR 234674, Math Reviews 1013489)
  5. (en) Stephen Stigler, « A Historical View of Statistical Concepts in Psychology and Educational Research », American Journal of Education, vol. 101, no 1,‎ , p. 60–70 (DOI 10.1086/444032)
  6. (en) Trudy Dehue, « Deception, Efficiency, and Random Groups: Psychology and the Gradual Origination of the Random Group Design », Isis, vol. 88, no 4,‎ , p. 653–673 (PMID 9519574, DOI 10.1086/383850)
  7. (en) Neyman, Jerzy. 1923 [1990]. “On the Application of Probability Theory to AgriculturalExperiments. Essay on Principles. Section 9.” Statistical Science 5 (4): 465–472. Trans. Dorota M. Dabrowska and Terence P. Speed.
  8. (en) Streptomycin in Tuberculosis Trials Committee, « Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis. A Medical Research Council investigation », Br Med J, vol. 2, no 4582,‎ , p. 769–82 (PMID 18890300, PMCID 2091872, DOI 10.1136/bmj.2.4582.769)
  9. (en) Brown D, « Landmark study made research resistant to bias », Washington Post,‎
  10. (en) Shikata S, Nakayama T, Noguchi Y, Taji Y, Yamagishi H, « Comparison of effects in randomized controlled trials with observational studies in digestive surgery », Ann Surg, vol. 244, no 5,‎ , p. 668–76 (PMID 17060757, PMCID 1856609, DOI 10.1097/01.sla.0000225356.04304.bc)
  11. (en) Stolberg HO, Norman G, Trop I, « Randomized controlled trials », Am J Roentgenol, vol. 183, no 6,‎ , p. 1539–44 (PMID 15547188, lire en ligne)
  12. (en) Meldrum ML, « A brief history of the randomized controlled trial. From oranges and lemons to the gold standard », Hematol Oncol Clin North Am, vol. 14, no 4,‎ , p. 745–60, vii (PMID 10949771, DOI 10.1016/S0889-8588(05)70309-9)
  13. (en) Schulz KF, Altman DG, Moher D; for the CONSORT Group, « CONSORT 2010 Statement: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials », Br Med J, vol. 340,‎ , c332 (PMID 20332509, PMCID 2844940, DOI 10.1136/bmj.c332)
  14. (en) Freedman B, « Equipoise and the ethics of clinical research », N Engl J Med, vol. 317, no 3,‎ , p. 141–5 (PMID 3600702, DOI 10.1056/NEJM198707163170304)
  15. Gifford F, « Community-equipoise and the ethics of randomized clinical trials », Bioethics, vol. 9, no 2,‎ , p. 127–48 (PMID 11653056, DOI 10.1111/j.1467-8519.1995.tb00306.x)
  16. (en) Edwards SJL, Lilford RJ, Hewison J, « The ethics of randomised controlled trials from the perspectives of patients, the public, and healthcare professionals », Br Med J, vol. 317, no 7167,‎ , p. 1209–12 (PMID 9794861, PMCID 1114158, lire en ligne)
  17. (en) De Angelis C, Drazen JM, Frizelle FA, et al, « Clinical trial registration: a statement from the International Committee of Medical Journal Editors », N Engl J Med, vol. 351, no 12,‎ , p. 1250–1 (PMID 15356289, DOI 10.1056/NEJMe048225, lire en ligne)
  18. (en) Law MR, Kawasumi Y, Morgan SG, « Despite law, fewer than one in eight completed studies of drugs and biologics are reported on time on ClinicalTrials.gov. », Health Aff (Millwood), vol. 30, no 12,‎ , p. 2338-45 (PMID 22147862, DOI 10.1377/hlthaff.2011.0172, lire en ligne)
  19. (en) Mathieu S, Boutron I, Moher D, Altman DG, Ravaud P, « Comparison of registered and published primary outcomes in randomized controlled trials. », JAMA, vol. 302, no 9,‎ , p. 977-84 (PMID 19724045, DOI 10.1001/jama.2009.1242, lire en ligne)
  20. (en) Hopewell S, Dutton S, Yu LM, Chan AW, Altman DG, « The quality of reports of randomised trials in 2000 and 2006: comparative study of articles indexed in PubMed », Br Med J, vol. 340,‎ , c723 (PMID 20332510, PMCID 2844941, DOI 10.1136/bmj.c723, lire en ligne)
  21. (en) Byron Jones, Kenward, Michael G., Design and Analysis of Cross-Over Trials, London: Chapman and Hall, , Second éd.
  22. (en) Edward F. Vonesh, Chinchilli, Vernon G., Linear and Nonlinear Models for the Analysis of Repeated Measurements, London: Chapman and Hall, , 111–202 p., « Crossover Experiments »
  23. Bruno Giraudeau, « L’essai clinique randomisé par grappes », M/S : médecine sciences, vol. 20, no 3,‎ , p. 363-366 (ISSN 0767-0974, lire en ligne, consulté le )
  24. (en) Celia A Brown et Richard J Lilford, « The stepped wedge trial design: a systematic review », BMC Medical Research Methodology, vol. 6, no 1,‎ (ISSN 1471-2288, PMID 17092344, PMCID PMC1636652, DOI 10.1186/1471-2288-6-54, lire en ligne, consulté le )
  25. (en) Piaggio G, Elbourne DR, Altman DG, Pocock SJ, Evans SJ; CONSORT Group, « Reporting of noninferiority and equivalence randomized trials: an extension of the CONSORT statement », JAMA, vol. 295, no 10,‎ , p. 1152–60 (PMID 16522836, DOI 10.1001/jama.295.10.1152, lire en ligne)
  26. (en) Schulz KF, Grimes DA, « Generation of allocation sequences in randomised trials: chance, not choice », Lancet, vol. 359, no 9305,‎ , p. 515–9 (PMID 11853818, DOI 10.1016/S0140-6736(02)07683-3, lire en ligne)
  27. (en) Lachin JM, « Statistical properties of randomization in clinical trials », Control Clin Trials, vol. 9, no 4,‎ , p. 289–311 (PMID 3060315, DOI 10.1016/0197-2456(88)90045-1)
  28. (en) Buyse ME, « Analysis of clinical trial outcomes: some comments on subgroup analyses », Control Clin Trials, vol. 10, no 4 Suppl,‎ , p. 187S–194S (PMID 2605967, DOI 10.1016/0197-2456(89)90057-3)
  29. (en) Forder PM, Gebski VJ, Keech AC, « Allocation concealment and blinding: when ignorance is bliss », Med J Aust, vol. 182, no 2,‎ , p. 87–9 (PMID 15651970, lire en ligne)
  30. (en) Pildal J, Chan AW, Hróbjartsson A, Forfang E, Altman DG, Peter C. Gøtzsche, « Comparison of descriptions of allocation concealment in trial protocols and the published reports: cohort study », BMJ, vol. 330, no 7499,‎ , p. 1049 (PMID 15817527, PMCID 557221, DOI 10.1136/bmj.38414.422650.8F, lire en ligne)
  31. (en) Wood L, Egger M, Gluud LL, Schulz KF, Jüni P, Altman DG, Gluud C, Martin RM, Wood AJ, Sterne JA, « Empirical evidence of bias in treatment effect estimates in controlled trials with different interventions and outcomes: meta-epidemiological study », BMJ, vol. 336, no 7644,‎ , p. 601–5 (PMID 18316340, PMCID 2267990, DOI 10.1136/bmj.39465.451748.AD, lire en ligne)
  32. (en) Devereaux PJ, Manns BJ, Ghali WA, Quan H, Lacchetti C, Montori VM, Bhandari M, Guyatt GH, « Physician interpretations and textbook definitions of blinding terminology in randomized controlled trials », J Am Med Assoc, vol. 285, no 15,‎ , p. 2000–3 (PMID 11308438, DOI 10.1001/jama.285.15.2000, lire en ligne)
  33. (en) Haahr MT, Hróbjartsson A, « Who is blinded in randomized clinical trials? A study of 200 trials and a survey of authors », Clin Trials, vol. 3, no 4,‎ , p. 360–5 (PMID 17060210, DOI 10.1177/1740774506069153, lire en ligne)
  34. (en) Marson AG, Al-Kharusi AM, Alwaidh M, Appleton R, Baker GA, Chadwick DW, et al, « The SANAD study of effectiveness of valproate, lamotrigine, or topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy: an unblinded randomised controlled trial », Lancet, vol. 369, no 9566,‎ , p. 1016–26 (PMID 17382828, PMCID 2039891, DOI 10.1016/S0140-6736(07)60461-9)
  35. (en) Chan R, Hemeryck L, O'Regan M, Clancy L, Feely J, « Oral versus intravenous antibiotics for community acquired lower respiratory tract infection in a general hospital: open, randomised controlled trial », BMJ, vol. 310, no 6991,‎ , p. 1360–2 (PMID 7787537, PMCID 2549744, lire en ligne)
  36. (en) Fukase K, Kato M, Kikuchi S, Inoue K, Uemura N, Okamoto S, Terao S, Amagai K, Hayashi S, Asaka M; Japan Gast Study Group, « Effect of eradication of Helicobacter pylori on incidence of metachronous gastric carcinoma after endoscopic resection of early gastric cancer: an open-label, randomised controlled trial », Lancet, vol. 372, no 9636,‎ , p. 392–7 (PMID 18675689, DOI 10.1016/S0140-6736(08)61159-9)
  37. (en) Zwarenstein M, Treweek S, Gagnier JJ, Altman DG, Tunis S, Haynes B, Oxman AD, Moher D; CONSORT group; Pragmatic Trials in Healthcare (Practihc) group, « Improving the reporting of pragmatic trials: an extension of the CONSORT statement », BMJ, vol. 337,‎ , a2390 (PMID 19001484, DOI 10.1136/bmj.a2390, lire en ligne)
  38. (en) D. Moher, S. Hopewell, K. F Schulz et V. Montori, « CONSORT 2010 Explanation and Elaboration: updated guidelines for reporting parallel group randomised trials », BMJ, vol. 340, no mar23 1,‎ , c869–c869 (ISSN 0959-8138 et 1468-5833, PMID 20332511, PMCID PMC2844943, DOI 10.1136/bmj.c869, lire en ligne, consulté le )
  39. https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.MR000034.pub2/full/fr?contentLanguage=fr
  40. National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine (2019). Examining the Impact of Real-World Evidence on Medical Product Development: Proceedings of a Workshop Series. Washington, DC: The National Academies Press. 220 pages (ISBN 978-0-309-48829-7) DOI: https://doi.org/10.17226/25352.
  41. (en) Andreas Lundh, Joel Lexchin, Barbara Mintzes et Jeppe B Schroll, « Industry sponsorship and research outcome », Cochrane Database of Systematic Reviews,‎ (DOI 10.1002/14651858.MR000033.pub3, lire en ligne, consulté le )
  42. Black N, « Why we need observational studies to evaluate the effectiveness of health care », BMJ, vol. 312, no 7040,‎ , p. 1215–8 (PMID 8634569, PMCID 2350940, DOI 10.1136/bmj.312.7040.1215, lire en ligne)
  43. Bell, S.H., & Peck, L.R., « Obstacles to and limitations of social experiments: 15 false alarms », Abt Thought Leadership Paper Series,‎ (lire en ligne)
  44. Sanson-Fisher RW, Bonevski B, Green LW, D'Este C, « Limitations of the randomized controlled trial in evaluating population-based health interventions », Am J Prev Med, vol. 33, no 2,‎ , p. 155–61 (PMID 17673104, DOI 10.1016/j.amepre.2007.04.007, lire en ligne)
  45. Johnston SC, Rootenberg JD, Katrak S, Smith WS, Elkins JS, « Effect of a US National Institutes of Health programme of clinical trials on public health and costs », Lancet, vol. 367, no 9519,‎ , p. 1319–27 (PMID 16631910, DOI 10.1016/S0140-6736(06)68578-4, lire en ligne)
  46. Yitschaky O, Yitschaky M, Zadik Y, « Case report on trial: Do you, Doctor, swear to tell the truth, the whole truth and nothing but the truth? », J Med Case Rep, vol. 5, no 1,‎ , p. 179 (PMID 21569508, PMCID 3113995, DOI 10.1186/1752-1947-5-179, lire en ligne)
  47. « How Well Do Meta-Analyses Disclose Conflicts of Interests in Underlying Research Studies | The Cochrane Collaboration », Cochrane.org (consulté le )
  48. Bekelman JE, Li Y, Gross CP, « Scope and impact of financial conflicts of interest in biomedical research: a systematic review », J Am Med Assoc, vol. 289, no 4,‎ , p. 454–65 (PMID 12533125, DOI 10.1001/jama.289.4.454)
  49. Bhandari M, Busse JW, Jackowski D, Montori VM, Schünemann H, Sprague S, Mears D, Schemitsch EH, Heels-Ansdell D, Devereaux PJ, « Association between industry funding and statistically significant pro-industry findings in medical and surgical randomized trials », Can Med Assoc J, vol. 170, no 4,‎ , p. 477–80 (PMID 14970094, PMCID 332713, lire en ligne)
  50. Chapman SJ, Shelton B, Mahmood H, Fitzgerald JE, Harrison EM, Bhangu A, « Discontinuation and non-publication of surgical randomised controlled trials: observational study », BMJ, vol. 349,‎ , g6870 (PMID 25491195, PMCID 4260649, DOI 10.1136/bmj.g6870, lire en ligne)
  51. Ridker PM, Torres J, « Reported outcomes in major cardiovascular clinical trials funded by for-profit and not-for-profit organizations: 2000-2005 », JAMA, vol. 295, no 19,‎ , p. 2270–4 (PMID 16705108, DOI 10.1001/jama.295.19.2270)
  52. (en) A O'Cathain, K J Thomas, S J Drabble et A Rudolph, « What can qualitative research do for randomised controlled trials? A systematic mapping review », BMJ Open, vol. 3, no 6,‎ , e002889 (ISSN 2044-6055 et 2044-6055, PMID 23794542, PMCID PMC3669723, DOI 10.1136/bmjopen-2013-002889, lire en ligne, consulté le )

Voir aussi

Articles connexes

Bibliographie
  • (en) Bhargava, Alok Randomized controlled experiments in health and social sciences: Some conceptual issues. Economics and Human Biology, 2008, 6, 293-298.
  • (en) Domanski MJ, McKinlay S. Successful randomized trials: a handbook for the 21st century. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2009. (ISBN 978-0-7817-7945-6).
  • (en) Jadad AR (en), Enkin M. Randomized controlled trials: questions, answers, and musings. 2nd ed. Malden, Mass.: Blackwell, 2007. (ISBN 978-1-4051-3266-4).
  • (en) Matthews JNS. Introduction to randomized controlled clinical trials. 2nd ed. Boca Raton, Fla.: CRC Press, 2006. (ISBN 1-58488-624-2).
  • (en) Nezu AM, Nezu CM. Evidence-based outcome research: a practical guide to conducting randomized controlled trials for psychosocial interventions. Oxford: Oxford University Press, 2008. (ISBN 978-0-19-530463-3).
  • (en) Solomon PL, Cavanaugh MM, Draine J. Randomized controlled trials: design and implementation for community-based psychosocial interventions. New York: Oxford University Press, 2009. (ISBN 978-0-19-533319-0).
  • (en) Torgerson DJ, Torgerson C. Designing randomised trials in health, education and the social sciences: an introduction. Basingstoke, England, and New York: Palgrave Macmillan, 2008. (ISBN 978-0-230-53735-4).

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