Résistance aux antibiotiques

La résistance aux antibiotiques ou antibiorésistance est la capacité d'un micro-organisme à résister aux effets des antibiotiques. C'est l'une des formes de la pharmacorésistance.

Tests de résistance aux antibiotiques : une souche de bactérie cultivée en boîte de Petri est exposée à des disques blancs contenant chacun un antibiotique différent. À gauche, les bactéries sont sensibles à tous les antibiotiques testés (comme le montrent les anneaux sans bactéries autour des disques) alors que dans la boîte de droite, elles ne sont sensibles qu'à seulement trois des sept antibiotiques testés.
Staphylococcus croissant dans la lumière d'un cathéter, cause possible de maladie nosocomiale
Principe de la résistance aux antibiotiques

La sélection naturelle a doté les bactéries et virus de mécanismes de résistance ou d'adaptation face à certains stress (rayonnement UV, chaleur, froid...) et face à des molécules toxiques auxquelles elles sont confrontées dans leur environnement (métaux lourds, substances antibiotiques sécrétés par des animaux, plantes, bactéries ou champignons pour leur propre défense...). Or, la plupart des médicaments antibiotiques proviennent de ces mêmes plantes, bactéries ou champignons ou s'en inspirent. Des biocides synthétiques industriels et agroindustriels suscitent aussi des résistances virales et bactériennes susceptibles d'affecter l'agriculture (culture de plantes ou de champignons), la santé animale (santé des animaux sauvages, d'élevage, d'aquaculture ou domestiques) et la santé publique[1].

On suppose que l'adaptation naît généralement de mutations génétiques aléatoires, ou fait suite à des échanges de gènes de résistances entre des bactéries (transformation génétique, transduction). La résistance provient souvent d'une perméabilité cellulaire sélectivement renforcée pour l'antibiotique, d'une activité enzymatique détruisant la molécule biocide, ou encore de l'entrée dans une phase de sporulation du microorganisme. Certaines bactéries stressées échangent spontanément des gènes de résistances avec d'autres bactéries proches (échanges dits « horizontaux », car ne nécessitant pas de transmission descendante de mère à fille). L'acquisition de cette résistance apparaît en général une dizaine d'années après l'introduction de l'antibiotique[2].

Il existe plusieurs niveaux de résistance aux antibiotiques : résistance naturelle (systématique), résistance habituelle ou courante, multirésistance (BMR : bactéries multirésistantes aux antibiotiques, porteuses de plusieurs gènes de résistance pour différents antibiotiques), haute résistance (BHR : bactéries hautement résistantes), ultra-résistance (BUR) et pan-résistance ou toto-résistance (BPR ou BTR).

La généralisation d'une résistance au sein d'une population de bactéries s'explique souvent par une exposition prolongée de cette population à l'antibiotique. La forte consommation humaine et vétérinaire d'antibiotiques en France en fait l'un des pays les plus touchés par l'antibiorésistance[3]. Selon un rapport AESA-ECDC publié début 2016, l'antibiorésistance tue environ 25 000 personnes par an en Europe, et un grand nombre de volailles sont encore, en 2015, contaminées par des antibiotiques et porteuses de bactéries résistantes (poulets et dindes étant les plus concernés)[4],[5].

Histoire

Des antibiorésistances ont été identifiées dès les années 1940[6], mais comme de nouveaux antibiotiques étaient alors régulièrement découverts, à un rythme soutenu, l'antibiorésistance n'a pas, dans ce premier temps, attiré l'attention du public ou de l'industrie pharmaceutique. Le tableau suivant indique les dates d'introduction des grandes familles d'antibiotiques dans l'arsenal thérapeutique et les dates d'apparition des premières résistances sur des souches cliniques[7].

AntibiotiqueAnnée d'introductionApparition des
premières résistances
Sulfamides19361940
Pénicilline G19431946
Streptomycine19431959
Chloramphénicol19471959
Tétracycline19481953
Erythromycine19521988
Ampicilline19611973
Ciprofloxacine[8]19872006

À la fin du XXe siècle, le consensus existait sur le fait que les impacts de l'usage excessif d'antibiotiques, aggravés par la rareté des nouveaux médicaments mis sur le marché, pouvaient induire un risque de crise sanitaire mondiale à moyen ou à long terme pour certaines maladies[6].

Si l'utilisation abusive de médicaments en médecine humaine ne fait plus de doute, le recours à de grandes quantités d'antibiotiques dans l'alimentation animale et l'agriculture est une cause d'antibiorésistance passée longtemps inaperçue. Des antibiotiques sont massivement utilisés, et de manière moins réglementée, par des éleveurs, pisciculteurs, agriculteurs et arboriculteurs en actions thérapeutique et prophylactique, et de façon plus controversée comme facteurs de croissance et de gain de masse corporelle[6].

Il existe un double risque de transmission croissante de bactéries résistantes aux éleveurs et aux consommateurs de viande via la chaîne alimentaire[6]. Les épandages de lisiers et fumiers contenant des microbes devenus résistants aux antibiotiques pourraient ainsi également poser des problèmes écoépidémiologiques et de santé publique.

L'OMS a officiellement invité (en 2003) les éleveurs à ne pas utiliser d'antibiotiques comme facteurs de croissance et à en user prudemment en thérapeutique[9], mais c'est dans l'Union européenne que la question a d'abord été évoquée et que la réglementation a commencé à freiner cette tendance[10], avec notamment cinq promoteurs de croissance (zinc bacitracine, spiramycine, tylosine, virginiamycine et olaquindox) interdits dans l'alimentation animale dans l'UE à partir de 1999[11].
Des moyens d'analyser plus vite et à moindre coût ces produits dans l'alimentation animale et la viande sont à l'étude[11].

La résistance croisée contre des biocides à large spectre et des agents antimicrobiens (dont ceux ciblant la paroi cellulaire et la membrane cellulaire des bactéries) est considérée par l'OIE comme une question émergente[1].

Dans les années 2010, diverses campagnes de sensibilisation ont été menées. L'OMS a publié en 2014 un nouveau rapport[12] sur l'antibiorésistance dans 114 pays, montrant que le monde entier est déjà touché et que la menace est grave pour la santé publique. Le grand public comprend encore mal le phénomène et le sous-estime : en 2015, selon l'OMS, seul un quart des pays ont un plan en cours et les moyens de lutter contre ce phénomène manquent dans tous les pays[13]. Une enquête OMS réalisée auprès de 10 000 personnes dans douze pays[14] révèle que 75 % des sondés croient, à tort, que c'est notre organisme qui devient résistant à l'antibiotique, et non le microbe ; 66 % pensent que seuls ceux qui ne prennent pas correctement pas leur traitement risquent d'être infectés par un microbe antibiorésistant ; 44 % pensent que seuls ceux qui prennent régulièrement des antibiotiques risquent une telle infection. Pire, 32 % estiment qu'un patient peut interrompre son traitement dès lors qu'il se sent mieux, et 64 % pensent que la recherche trouvera une solution « avant que le problème ne devienne trop grave »[15].

Les biologistes évolutionnistes (et l'expérience) ont montré que les hautes-doses d'antibiotiques (outre qu'elles ont souvent des effets toxiques et écotoxiques) ne peuvent pas réellement aider à longtemps prévenir le développement de l'antibiorésistance[16]. Des chimistes de l'Université de Harvard estiment pouvoir encore créer et utiliser de nouvelles variations de la classe déjà très utilisée d'antibiotiques macrolides[16].

L'OMS a validé en mai 2015 un « plan d'action contre la résistance aux antibiotiques et aux autres médicaments antimicrobiens » puis a lancé (en novembre 2015) la première « semaine mondiale pour un bon usage des antibiotiques », mais pour Keiji Fukuda (Sous-Directeur général OMS pour la sécurité sanitaire), « le monde risque de sombrer dans une ère post-antibiotiques : le moment est venu de prendre des mesures énergiques »[17].

En 2016, l'économiste anglais Jim O'Neill propose au gouvernement britannique [18] neuf grandes pistes d'interventions contre l'antibiorésistance, passant notamment par de nouvelles pratiques en matière d'étiquetage de la viande, et 1 milliard de dollars d'incitations pour les sociétés pharmaceutiques[19] car, selon une étude prospective, l'antibiorésistance pourrait être responsable en 2050 d'environ 10 millions de mort par an mondialement, soit plus que le cancer (8,5 millions de morts/an en 2050)[20].

Origines et causes de la résistance aux antibiotiques

La résistance aux antibiotiques est aussi ancienne que les antibiotiques eux-mêmes, et pour partie antérieure à leur utilisation par l'Homme.

Les antibiotiques actuels sont en effet, pour une fraction importante, des composés naturels produits par des micro-organismes (fongiques par exemple) qui doivent depuis des millions d'années se défendre contre les bactéries. De nombreux antibiotiques sont synthétisés par des bactéries de la famille des actynomycètes, comme la streptomycine qui est produite par Streptomyces griseus. Il s'ensuit deux phénomènes :

  1. La sécrétion d'antibiotiques (contre lequel le microorganisme doit donc lui-même aussi résister) est aussi une stratégie développée par ces organismes bactériens pour éliminer leurs compétiteurs ou pathogènes de leur environnement. Ces bactéries productrices d'antibiotiques ont développé plusieurs enzymes leur permettant de résister à la molécule qu'elles produisent, afin de ne pas en être elles-mêmes les victimes : ces micro-organismes fabriquent en même temps le poison et l'antidote. Par transfert entre bactéries, les gènes codant ces enzymes de résistance peuvent se propager et transmettre la capacité de résistance à d'autres espèces, ce qui est observé dans l'environnement.
  2. Il existe depuis longtemps une co-évolution entre des organismes sécrétant des antibiotiques et des organismes cibles qui tendent à s'y adapter (via le jeu de la sélection naturelle). Les progrès de la biologie moléculaire ont permis à la paléomicrobiologie de récemment le prouver à partir d'analyses d’échantillons humains (de plaque dentaire et d'excréments) et d'échantillons environnementaux anciens : il existe, depuis des siècles et millénaires au moins , dans le microbiote humain des gènes codant certaines antibiorésistances. En 2016, selon M. Drancourt[21], des résistances « antiques » aux β-lactamines, aux glycopeptides, aux tétracyclines et aux macrolides ont été démontrées[22]. C'est l'une des origines de l'antibiorésistance.

De manière générale, la résistance aux antibiotiques résulte donc d'une évolution par sélection naturelle, les antibiotiques exerçant une pression sélective très forte, en éliminant les bactéries sensibles[23]. Les bactéries présentant une mutation leur permettant d'y survivre continuent à se reproduire, en transmettant à leur descendance leurs gènes de résistance, produisant rapidement une génération de bactéries pleinement ou majoritairement résistantes.

Ces processus semblent cependant s'être accélérés dans l'espace et le temps, avec plusieurs explications possibles et complémentaires :

  • L'utilisation massive des antibiotiques par l'Homme, dans la deuxième moitié du XXe siècle, a exposé un grand nombre de bactéries, pathogènes notamment, à des antibiotiques[24]. Diverses études ont démontré que le mode d'utilisation des antibiotiques comme phytopharmaceutiques sur des plantes, comme adjuvant alimentaire ou médicament chez les animaux d'élevage, et comme médicament chez l'Homme, influent fortement sur le nombre d'organismes résistants qui se développent. Une utilisation excessive des antibiotiques à large spectre, comme la deuxième et troisième génération de céphalosporine, entraîne une résistance à la méticilline, même si les organismes n'ont jamais été directement exposés à la pression sélective de la méticilline.
  • L'utilisation d'antibiotiques à titre prophylactique et thérapeutique ou comme facteur de croissance chez les animaux d'élevage est régulièrement cité, mais l'importance de leur contribution spécifique dans l'antibiorésistance humaine reste débattue[25].
  • L'utilisation inappropriée d'antibiotiques par les patients eux-mêmes.
  • L'utilisation abusive, dénoncée ou mesurée dès les années 1970, d'antibiotiques par des éleveurs[26] (volailles[27], porcs[28]) ou des cultivateurs, par exemple en complément alimentaire pour une croissance accélérée des animaux d'élevage[29], ou pour lutter contre le feu bactérien ont encore favorisé la diffusion de mécanismes bactériens d'antibiorésistance. Dès les années, 1980 on a montré que ces antibiotiques pouvaient affecter les consommateurs[30], notamment en favorisant des souches de bactéries antibiorésistantes[31],[32], les animaux de ferme pouvant alors devenir des réservoirs de bactéries résistantes[33] ;
  • Les diagnostics incorrects suivis d'antibiothérapies ont contribué à ce phénomène.
  • Les prescriptions abusives ou de précaution sont une autre source de risque.
  • L'usage massif et parfois inapproprié de biocides industriels ou domestiques, chimiquement proches ou identiques à certains antibiotiques ou désinfectants hospitaliers et domestiques est un autre facteur de risque.
  • La circulation dans l'espace (via la mondialisation et l'accélération des transports) de souches antibiorésistantes dans la nature, dans les élevages et entre les animaux et l'homme ou inversement[1] ; avec transfert de l'antibiorésistance à l'homme via certains aliments[1].
  • Effets sublétaux de certains produits chimiques sur les bactéries. Ainsi, selon une étude publiée[34] en 2015, des herbicides chimiques, notamment le glyphosate, peuvent, en présence de certains antibiotiques, favoriser des phénomènes d’antibiorésistances (éventuellement chez des pathogènes alimentaires)[35]. De même pour l’acide salicylique (moléculairement proche de certains herbicides)[36],[37],[38],[39],[40]. Les auteurs précisent que « la concentration en herbicide nécessaire pour induire une réponse détectable aux antibiotiques était inférieure à la concentration spécifiée pour l'application de ces herbicides par les étiquettes »[34] et soulignent que « des expositions environnementales suffisantes se produisent donc dans les milieux urbains et agricoles, ainsi potentiellement que dans les voies navigables » ou les cours d'eau où des résidus d'antibiotiques[41] et des herbicides sont fréquemment détectés, ce qui pourrait créer des conditions permettant une réponse altérée des bactéries aux antibiotiques, induite par l'exposition à des herbicides[34]. Parmi les insectes, l'abeille domestique, dont les ruches sont prophylactiquement traitées par des antibiotiques[42], est directement concernée[34]. De plus, un effet synergique a été constaté chez des bactéries expérimentalement exposées à 2 différents facteurs promouvant son antibiorésistance (ex : acide salicylique + dicamba) ; les auteurs n’excluent donc pas un effet additif des diverses substances ingérées (effet que le protocole de cette étude ne prévoyait pas d’évaluer)[34]. Cette situation peut se présenter en cas d'épandage agricoles (« en présence de ces herbicides, une concentration donnée d’un antibiotique peut donc s’avérer assez élevée pour permettre l’émergence de résistances »[34]), alors que les fumiers et lisiers contiennent de nombreux résidus d’antibiotiques et des pathogènes antibiorésistants[43] et que les taux d’herbicides qui se sont expérimentalement montrés suffisants pour modifier le MIC sont de l’ordre de celles retrouvées dans un tel environnement[34]. Les auteurs s'inquiètent aussi du fait que du glyphosate ou ses résidus sont fréquemment trouvés dans le corps humain ou d'animaux[44]. Ils alertent enfin sur le fait que l'utilisation croisée de certains herbicides et d'antibiotiques dans l'environnement d'animaux de ferme et d'insectes tels que les abeilles pourrait aussi compromettre leurs effets thérapeutiques et secondairement conduire à une utilisation croissante d'antibiotiques[34].

L'observation, en 2009, d'une tribu de chasseurs-cueilleurs Yanomami de la jungle amazonienne ouvre vers un autre axe de recherche : le microbiome. Les bactéries identifiées chez les membres de cette tribu, supposés n'avoir jamais absorbé de médicaments ou de viande provenant d'animaux traités par antibiotiques, présentent des gènes de résistance aux antibiotiques trente fois supérieurs aux cas témoins (communautés rurales du Venezuela et du Malawi)[45].

Mécanismes de la résistance aux antibiotiques

Rifampicine fixée à sa cible, l'ARN polymérase bactérienne. La surface de l'enzyme est indiquée en vert. Les mutations conférant la résistance à la rifampicine correspondent aux acides aminés en rouge

La résistance aux antibiotiques est issue d'un ensemble de mécanismes (non-exclusifs) :

  • la mutation de la cible de l'antibiotique. Les médicaments antibiotiques se fixent sur une cible précise dans la cellule : paroi, ribosome... Une petite modification (consécutive à une mutation) du site de fixation suffit souvent à empêcher la liaison à l'antibiotique. C'est l'un des mécanismes de résistance à la streptomycine, l'un des premiers antibiotiques utilisés pour traiter la tuberculose ;
  • autre modification de la cible de l'antibiotique. Une enzyme spécifique effectue une modification chimique covalente de la cible, par exemple par une méthylation qui inhibera la fixation de l'antibiotique, comme dans le cas précédent, mais ici sans modification du génome. Ce type de mécanisme est rencontré dans la résistance aux macrolides, où une méthylase confère une résistance en modifiant l'ARN ribosomique au niveau du site de liaison de l'antibiotique ;
  • la sur-expression de la cible de l'antibiotique. En produisant davantage de la macromolécule ciblée, la bactérie arrive à maintenir suffisamment d'activité biologique pour se développer, malgré la présence de l'antibiotique ;
  • la modification de l'antibiotique. De nombreuses souches résistantes fabriquent une enzyme qui modifie ou qui clive la molécule d'antibiotique, la rendant inactive. C'est le mécanisme principal de résistance aux β-lactamines[46] (famille de la pénicilline et des céphalosporines) qui implique les enzymes de la famille des β-lactamases ;
  • la réduction de la perméabilité membranaire. La bactérie « ferme » les pores par lesquels l'antibiotique pénètre dans la cellule. Ces pores sont normalement constitués de protéines qui forment des canaux et que l'on appelle des porines. Les bactéries résistantes réduisent leur nombre de porines ;
  • l'efflux des antibiotiques. Les bactéries sont capables d'éliminer les antibiotiques par pompage actif hors de la cellule, qui « recrache » littéralement les composés toxiques au dehors. C'est l'un des principaux mécanismes de résistance de Pseudomonas aeruginosa, pathogène opportuniste responsable de nombreuses infections nosocomiales ;
  • défense altruiste. Des bactéries très résistantes sont capables de synthétiser l’indole en très grande quantité pour subvenir aux besoins des bactéries sensibles. Ce composé organique possède une double fonction de résistance : efflux des antibiotiques et activation d’une voie métabolique empêchant la synthèse de radicaux libres qui peut être favorisée par l’antibiotique[47].
  • Les biofilms accidentellement et anormalement devenus pathogènes sont souvent très résistants et notamment antibiorésistants[48]. Cette résistance accrue est acquise par plusieurs moyens[49], et en particulier par le phénomène de "conjugaison"[50], qui opère une mutation des gènes bactériens à l'intérieur du biofilm. Une étude sur les biofilms de la bactérie Acinetobacter baumannii a par exemple montré une corrélation entre l'importance du biofilm et l'antibiorésistance[51].

Mécanismes moléculaires de la résistance aux antibiotiques

Article détaillé : Amplification génique et résistance aux antibiotiques.

Les bactéries peuvent s'adapter à la toxicité d'un antibiotique grâce à une grande batterie de mécanismes résultant soit de mutations ponctuelles soit d'un transfert horizontal de gènes. Par exemple, la résistance aux β-lactamines est due à une β-lactamase qui hydrolyse la pénicilline et la céphalosporine. La résistance à de nouveaux antibiotiques de type β-lactamine est principalement due à des mutations au sein des β-lactamases augmentant leur spectre de substrat. La résistance est également associée avec une amplification génique conférant la résistance aux antibiotiques.

La sporulation ou encore la création de biofilms résistants aux antibiotiques et parfois à de nombreux agents nettoyants sont d'autres stratégies, maintenant considérées comme mécanisme de résistance intrinsèque résultant de physiologique (phénotypique) d'adaptation des cellules[52].

Si l'émergence de mécanismes moléculaires de résistance est une étape cruciale, puisqu'elle constitue la naissance d'une nouvelle souche bactérienne résistante, son poids est faible si l'on s'intéresse à la dynamique d'épidémies de bactéries résistantes aux antibiotiques. En effet, le principal impact de l'exposition aux antibiotiques au niveau des microbiotes est d'accélérer la décolonisation naturelle des bactéries sensibles comparativement aux bactéries résistantes. Il en résulte une relative vacuité de la niche populationnelle occupée par les bactéries sensibles et une dissémination relativement plus importante des bactéries résistantes[53].

Micro-organismes pathogènes résistants

  • Staphylococcus aureus (couramment appelé « Staphylocoque doré ») est l'un des micro-organismes pathogènes les plus résistants. Présent sur les muqueuses et la peau d'environ un tiers des humains, il s'adapte très rapidement à la pression sélective des antibiotiques. Ce fut la première bactérie à présenter une résistance à la pénicilline — dès 1947, soit cinq ans après le début de la production de masse de cet antibiotique. La méticilline était alors l'antibiotique de choix. Le SARM (Staphylococcus aureus résistant à la méticilline) a été découvert en 1961 en Grande-Bretagne.
    Le SARM est désormais assez courant en milieu hospitalier : il était responsable de 37 % des cas fatals de septicémie au Royaume-Uni en 1999, soit 4 % de plus qu'en 1991. La moitié de tous les staphylocoques dorés aux États-Unis sont résistants à la pénicilline, la méticilline, la tétracycline et l'érythromycine.
    La vancomycine est l'antibiotique qui reste efficace dans ce cas pour l'instant. Une nouvelle classe d'antibiotiques, les oxazolidinones, est disponible depuis les années 1990 et la première application commerciale, le linézolide, est comparable à la vancomycine pour son efficacité contre le SARM[réf. souhaitée]. Toutefois, un VRSA (Staphylococcus aureus résistant à la vancomycine) a été identifié en 1997 au Japon et a été trouvé depuis dans des hôpitaux en Angleterre, en France, en Suisse[54] et aux États-Unis. Le VRSA est aussi désigné sous le terme « GISA » (glycopeptide intermediate Staphylococcus aureus) ou « VISA » (vancomycin intermediate Staphylococcus aureus), indiquant une résistance à tous les antibiotiques glycopeptidiques.
  • Enterococcus faecium est une autre bactérie multirésistante trouvée en milieu hospitalier[55] : résistance à la pénicilline en 1983, à la vancomycine en 1987 et au linezolide à la fin des années 1990.
  • Des pneumonies résistantes à la pénicilline ont été détectées depuis 1967, comme la gonorrhée résistante à la pénicilline. La résistance aux substituts de la pénicilline ne se limite pas aux staphylocoques dorés.
  • Escherichia coli est une autre « superbactérie » préoccupante résistante depuis 1993 à cinq variantes de quinolones. En 2016, un nouveau variant a été détecté aux États-Unis, résistant à la colistine (médicament dur considéré comme dernier recours). Le gène de résistance (mcr-1) avait été découvert chez E. coli en Chine, en 2015, puis détecté en Europe[56],[16].
  • En 2009, une entérobactérie produisant une enzyme de type « New Delhi métallo-bêta-lactamase » (et dénommée NDM-1) est identifiée pour la première fois chez un patient suédois ayant été hospitalisé en Inde[57],[55].

Situation dans le monde

En 2018, comme pour la résistance aux pesticides, la pharmacorésistance augmente dans le monde et devient préoccupante, en dépit (ou à cause) d'un « arsenal chimique » croissant mal utilisé. Selon l'article introductif d'un n° spécial de la revue Science consacré au sujet, « Aujourd'hui, nous nous trouvons au carrefour d'une accélération alarmante de la résistance aux antibiotiques, aux insecticides et aux herbicides » (…) « face au dilemme sociologique de l’augmentation de la résistance aux pesticides » (…) « Nous devons de toute urgence revoir notre dépendance aux produits chimiques pour assurer notre sécurité médicale et alimentaire future ». Des microbes s'adaptent même à des trithérapies ; les mutations en cause peuvent rapidement apparaître et se diffuser d’autant plus vite qu’elles apparaissent chez des organismes se reproduisant rapidement et massivement (ex : microbe, moustique…) et alors que les prédateurs (des moustiques vecteurs par exemple), eux, ont une stratégie de reproduction plus lente qui les dessert s'ils sont aussi victimes de la toxicité des produits. Dans ce contexte. De plus la croissance des échanges mondiaux et leur accélération accélèrent la diffusion d’espèces résistantes qui, hors de leurs régions d’origine, peuvent aussi devenir « invasives ». La résistance des champignons pathogènes aux antifongiques pose un défi supplémentaire en raison du faible nombre de molécules efficaces en milieux agricoles et médical. Une « mauvaise utilisation » des biocides chimiques peut accélérer ou aggraver ces résistances, avec d’importants dommages collatéraux « généralisés aux systèmes naturels, sociaux et économiques ». Selon les auteurs : « L'évolution contournera toujours l'attaque frontale par de nouveaux biocides, et nous ne pourrons peut-être pas inventer tous les nouveaux produits dont nous avons besoin ». Nous devons donc nous aussi « exploiter les mécanismes de l’évolution pour trouver des moyens plus intelligents de minimiser l'érosion de la susceptibilité chimique ». D’autres moyens de gérer les agents pathogènes et ravageurs sont à mobilise. Il faut une réglementation rigoureuse, cohérente et respectée des prescriptions et usages de biocides/antibiotiques (médicaux et vétérinaires), associée à des mesures d'hygiène, à des barrières physiques aux ravageurs des cultures, etc. Enfin, il est nécessaire d'aborder les questions de détoxication et bioremédiation des environnements pollués par les biocides (dont certains ne sont pas biodégradables et posent des problèmes en s'accumulant et en générant de nouvelles résistances) [58].

Nombre de décès et coût économique

D'après les données du CEPMC et du CDC, on estime que la résistance aux antibiotiques a causé 25 000 morts en Europe en 2007[59] et plus de 23 000 aux États-Unis en 2013[59], entraînant également, sur la même période, un coût de 1,5 milliard d'euros en Europe[59] et de 20 milliards aux États-Unis[59],[60]. Un rapport de la commission d'experts mise en place par le premier ministre britannique estime à 700 000 morts dans le monde pour l'année 2014 (estimation la plus basse)[61]. Cette commission a effectué deux projections de scénario allant de 2014 à 2050[61] :

  • taux de résistance aux antibiotiques de 100 % (échecs de tous les médicaments) d'ici quinze ans avec taux constant d'infection ;
  • augmentation du taux de résistance aux antibiotiques de 40 % par rapport au taux actuel et doublement des taux d'infection.

300 millions de personnes décéderaient alors prématurément d'ici 2050 et le coût économique sur ces trente-cinq années serait compris entre 60 et 100 trillions de dollars[62],[63],[64].

Situation en Europe

En Europe, un Système de surveillance de la résistance aux antimicrobiens (EARSS) est en place depuis 1999 pour sept bactéries pathogènes pour l’homme et dont la résistance aux antibiotiques est en progression (Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis[55], Enterococcus faecium[55], Escherichia coli, Klebsiella pneumonia et Pseudomonas aeruginosa), ainsi que pour 20 combinaisons germe/antibactérien. Il analyse les cas, et assiste les plans de surveillance nationaux pour notamment adapter les thérapeutiques aux contextes locaux.
E. coli semble de plus en plus résistante, dans toute l’Europe, notamment aux aminopénicillines (de 32 à 78 % des bactéries y résistent selon les pays de l' UE et ce taux continue à croître dans les années 2000). La résistance aux quinolones gagne aussi du terrain, et plus vite que pour tous les autres couples bactérie/antibactérien suivis par l'EARSS. Un recul des résistances des staphylocoques dorés à la méticilline est néanmoins observé[65].

Situation en France, mesures prises

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La France compte parmi les pays les plus consommateurs de médicaments, et l'agriculture et l'élevage[66] y tiennent une place très importante.
L'antibiorésistance y est devenue un problème majeur, tant en termes de santé humaine qu'animale, avec l'émergence et la diffusion croissante de souches de bactéries de plus en plus résistantes aux antibiotiques[3].
Certaines émergences conduisent à des impasses thérapeutiques ou à des situations dramatiques dans le traitement de certaines infections graves : « (...) la France détient, en Europe, le record du taux de résistance aux antibiotiques, soit 50 % pour la pénicilline et 28 % pour la méticilline utilisées respectivement contre le pneumocoque et le staphylocoque doré, qui constituent les principales bactéries à l'origine des infections nosocomiales[67]. »
Cette résistance aux antibiotiques croît vite. Dans la dernière étude, « la fréquence des résistances des germes isolés à certains antibiotiques était particulièrement élevée : 64 % des Staphylococcus aureus étaient résistants à la méticilline. Lors de l'enquête en 1996, cette fréquence était de 57 %. ...
Lors de l'enquête, un patient hospitalisé sur 6 recevait un antibiotique ; la large utilisation de certains antibiotiques (fluoroquinolones) fait craindre le développement encore accru de résistances. »

Chez l'être humain

Chez l'être humain, cette résistance aux antibiotiques « est un des sujets les plus préoccupants en médecine actuellement puisqu'elle s'est développée très rapidement (ces dernières décennies) de par le monde et qu'aucune classe nouvelle d'antibiotique n'est attendue dans les prochaines années[68]. »
Les sensibilités aux antibiotiques des bactéries avaient les caractéristiques suivantes :

Chez les animaux

La plupart des pathogènes pour les humains ont un réservoir ou une origine chez les animaux, et la promiscuité ainsi que l'absence de diversité génétique des élevages industriels intensifs offrent des conditions idéales à l'apparition rapide et à la diffusion de pathogènes antibiorésistants. De même qu'avec le rapprochement OMS-OIE au niveau de l'ONU, l'épidémiologie humaine tend à se rapprocher des sciences vétérinaires et de l'écoépidémiologie[70].

Réactions institutionnelles

  • En 1997 est fondé l’Observatoire National de l’Épidémiologie de la Résistance Bactérienne aux Antibiotiques (ONERBA[71]) qui fédère en 2010 quinze réseaux de microbiologistes[72].
  • Des décisions ont été prises en juin 2003 et juillet 2005 par l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps, maintenant devenue Agence Nationale pour la Sécurité du Médicament ANSM) pour « maîtriser, dans le respect du bon usage du médicament, le risque de résistance bactérienne au niveau collectif[73]. »
  • Un réseau d'épidémiosurveillance vétérinaire dit « Résabo » a été créé en 1982 pour le suivi des bactéries résistantes chez les bovins.
  • Le réseau Résabo a été élargi en 2001 au porc et à la volaille, puis renommé Résapath et progressivement étendu à partir de 2007 à la surveillance de l'antibiorésistance chez d'autres espèces d'élevages, dont bovins, porcs et volailles, mais aussi les ovins, caprins et carnivores domestiques (chiens, chats), des animaux chassés (certains pathogènes de quelques sangliers ont été étudiés[70]) et animaux de parcs zoologiques[74],[70]. Ce réseau, coanimé depuis 2004 par deux laboratoires de l'Anses (Laboratoire de Lyon et Laboratoire de Ploufragan-Plouzané), coordonne divers laboratoires départementaux adhérents (privés et publics) sur les aspects microbiologiques et épidémiologiques. Il produit des formations, organise des essais inter-laboratoires, des référentiels, des avis et conseils, observe les émergences et cherche à en élucider les mécanismes moléculaires. Il fait partie de l'ONERBA, ce qui devrait à terme permettre de mieux travailler sur le lien animal-Homme en connectant mieux les approches d'épidémiologie humaine et vétérinaire et l'écoépidémiologie des pathogènes concernés par l'antibiorésistance.
  • L'ANSES organise chaque année (à l'occasion de la « journée européenne d'information sur les antibiotiques ») une journée sur l’antibiorésistance animale[75]. Parallèlement au plan Ecophyto 2018 existe un « Plan national de réduction des risques d’antibiorésistance chez l’animal » (EcoAntibio2017), mise en œuvre par le ministère chargé de l'Agriculture qui semble avoir permis en 2011 « de premiers progrès, notamment dans l'exposition des animaux aux antibiotiques (...) cependant, les données recueillies via ces outils confirment également les inquiétudes déjà soulevées par le passé par l'Agence vis-à-vis de l'utilisation encore trop importante, mais en nette régression dans certaines filières, des familles d'antibiotiques considérées comme critiques pour la santé humaine (céphalosporines de dernières génération et fluoroquinolones). Les efforts engagés depuis quelques années restent ainsi à poursuivre[70]. »
  • Depuis 2010 (date de sa création), l'ANSES travaille avec l'INRA et divers chercheurs européens pour mieux comprendre et éventuellement déjouer les mécanismes de résistance bactérienne, de transmission de bactéries entre animaux, ou encore les modalités d'une possible transmission de bactéries résistantes de l'animal à l'homme et vice-versa[76], notamment pour de nouvelles émergences telles que des mycoplasmes antibiorésistants chez les bovins[70].
  • En novembre 2012, le Centre d'analyse stratégique publie un rapport sur les bactéries résistantes[77] préconisant un réseau mondial de surveillance, un encadrement des prescripteurs par profilage, conseil, et outils d'aide à la prescription, et des interdictions réglementaires.
  • Entre 2002 et 2012, il y a eu une baisse globale de 9 % des ventes d'antibiotiques, mais la France reste le premier pays européen consommateur d'antibiotiques, avec un marché supérieur de 30 % par rapport à la moyenne observée. De plus, depuis 2005 la consommation des antibiotiques est en hausse de 3 %. Plus que la virulence des épidémies hivernales, ce serait le vieillissement de la population qui en serait une des causes principales[78].

Alternatives à la prescription d'antibiotiques

Les solutions alternatives à l'antibiothérapie demeurent des solutions préventives, complémentaires ou des solutions "de niche". L'« ère post-antibiotique » n'est en effet pas encore arrivée car les antibiotiques restent le traitement privilégié en raison de leur large diffusion compartimentale, de leur puissante activité bactériostatique, voire bactéricide, de leur spectre d'activité (étroit/large) et des faibles coûts de production par rapport aux biothérapies[79].

Hygiène

La mise en isolement des patients porteurs de bacilles multirésistants, avec mesures strictes d'hygiène, fait partie du traitement de base de ces infections.

Le renforcement des techniques d'hygiène, telles que l'utilisation de matériaux à usage unique, le lavage des mains itératif suivant des protocoles bien établis ou l'utilisation de solutions hydro-alcooliques, permettent une moindre dissémination de ces germes.

Traitements antiviraux

Bien qu'inefficaces contre les maladies d'origine virale, les antibiotiques continuent d'être prescrits massivement dans des cas pour lesquels traitements antiviraux seraient plus appropriés.

En France, les campagnes du Ministère de la Santé et de l'Assurance Maladie, « Les antibiotiques, c'est pas automatique », ont commencé à faire des effets, mais n'ont pas encore permis une réduction très forte de ces prescriptions inutiles et nuisibles.

Vaccins et immunisation passive

Les vaccins ne présentent pas de résistance au sens ou on l'entend avec les antibiotiques. Alors que théoriquement prometteurs, les vaccins anti-staphylocoques ont montré des limites d'efficacité à cause des variations génétiques chez les espèces de Staphylococcus et la durée limitée d'efficacité des anticorps produits. Le développement et le test de vaccins plus efficaces sont en cours.

Procédé proche de la vaccination, l'immunisation passive (en) consiste à administrer des anticorps dirigés contre les micro-organismes infectieux[80].

Thérapie génique

La thérapie génique est une alternative plus récente qui pourrait résoudre les problèmes de résistance.[Comment ?]

Phagothérapie

La phagothérapie est l'utilisation de bactériophages (ou phages) lytiques, virus n’attaquant que les bactéries, afin de traiter certaines maladies infectieuses d’origine bactérienne. Ce traitement a été largement utilisé dans le monde avant la découverte des antibiotiques[81]. Bien qu’elle ait été progressivement abandonnée par les pays occidentaux séduits par les avantages de l’antibiothérapie, la phagothérapie traditionnelle est toujours employée et développée dans les pays de l'ancienne Union Soviétique[82]. Plus d'un milliard de boîtes de phagiques sont ainsi consommées chaque année en Russie.[83]

Mais depuis le milieu des années 1990, l’utilisation des bactériophages est reconsidérée dans de nombreux pays devant le double constat du développement inquiétant des infections nosocomiales à bactéries multirésistantes et l’absence de nouveaux antibiotiques efficaces[84]. Le début de ce renouveau d'intérêt de l'Occident pour les phages peut être situé en 1994, lorsqu’il a été démontré (dans un modèle animal) que l'utilisation de phages pouvait améliorer le succès des greffes de peau en réduisant l'infection sous-jacente par Pseudomonas aeruginosa. De nombreuses études récentes ont apporté des éléments complémentaires à l'appui de ces résultats[82].

En 2012, la DGA, Direction Générale de l’Armement[85] , ainsi que l'Institut Pasteur, en collaboration avec l'association Phagespoirs, ont engagé plusieurs programmes de recherche visant à démontrer l'efficacité de cette technologie.

La phagothérapie est maintenant autorisée en France après acceptation par l'ANSM d'une demande d'Autorisation Temporaire d'Utilisation (ATU). Le processus administratif est lourd à mettre en œuvre et contient des limitations importantes. De telles ATU sont donc extrêmement rares.

La libéralisation totale par l'ANSM de l'utilisation de la phagothérapie (comme c'est déjà le cas en Russie ou en Géorgie) permettrait immédiatement de sauver plusieurs milliers de vies humaines en France chaque année en l'état actuel des produits existant à l'étranger, notamment par utilisation des cocktails de phages qui ont prouvé leur efficacité en cas de résistance aux antibiotiques, sans présenter de risque particulier identifié.

Certains patients vont d'ailleurs se faire traiter pour leur infection résistante dans les pays proposant la phagothérapie ou vont simplement y acheter le traitement : dans certains pays, comme la Russie, des cocktails de bactériophages spécifiques à chaque espèce de bactérie ou de pathologie sont en vente libre en pharmacie sans ordonnance.

D'autres se regroupent en associations afin de faciliter l'accès aux traitements bactériophagiques étrangers ou aux traitements bactériophagiques expérimentaux développés en France[86],[87],[88].

Les enzybiotiques pourraient constituer une voie de recherche dérivée de la phagothérapie[89], qui a déjà montré une efficacité accrue dans le cas du Staphylocoque doré.

Autres

  • La synthèse de molécules "anti-virulence"[90].
  • La stimulation des défenses immunitaires innées : recherche de molécules immuno-stimulatrices qui induisent la synthèse de peptides antimicrobiens[91].
  • L'utilisation de bactéries "tueuses", par exemple Bdellovibrio parasitant les bactéries de type Gram négatif[92].
  • L’ajout de sucre à certains antibiotiques pourrait faciliter leur pénétration à l'intérieur de cellules bactériennes, qui sans cela entreraient en antibiorésistance, en se mettant en stase de quiescence[93].
  • La lutte contre les biofilms est une question étroitement corrélée à l'antibiorésistance à cause du « phénomène de conjugaison », qui modifie la signature génétique des bactéries. Une équipe canadienne a par exemple proposé une solution utilisant des enzymes[94], pour lutter contre la matrice polysaccharide des biofilms.

Notes et références

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  5. Selon le rapport AESA-ECDC (2016), une résistance élevée à très élevée à la ciprofloxacine a été observée chez les poulets de chair (69,8 %), ainsi que dans des bactéries issues de l’homme (60,2 %). Une résistance élevée à très élevée à l’acide nalidixique et aux tétracyclines a été signalée dans les poulets de chair. Quant à la salmonellose, deuxième maladie d’origine alimentaire la plus fréquemment signalée, une résistance à des antimicrobiens largement utilisés a été communément détectée dans des bactéries de Salmonella chez l’homme (tetracyclines 30 %, sulphonamides 28,2 %, ampicilline 28,2 %) et dans les volailles
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Voir aussi

Bibliographie

Articles connexes

Liens externes

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