GMP-AMP cyclique synthase

La GMP-AMP cyclique synthase, ou cGAS, est une nucléotidyltransférase qui catalyse la double condensation d'une molécule d'ATP avec une molécule de GTP pour former une molécule de GMP-AMP cyclique (GAMPc) avec élimination de deux anions pyrophosphate P2O74–.

GMP-AMP cyclique synthase

Homodimère de GMP-AMP cyclique synthase humaine complexé avec un inhibiteur (en vert) et des cations de zinc (en bleu ciel) (PDB 6NFO)
Caractéristiques générales
Symbole CGAS
N° EC 2.7.7.86
Homo sapiens
Locus 6q13
Masse moléculaire 58 814 Da[1]
Nombre de résidus 522 acides aminés[1]
Entrez 115004
HUGO 21367
OMIM 613973
UniProt Q8N884
RefSeq (ARNm) NM_138441.2
RefSeq (protéine) NP_612450.2
Ensembl ENSG00000164430
PDB 4KM5, 4LEV, 4LEW, 4MKP, 4O67, 4O68, 4O69, 5V8O, 5VDO, 5VDP, 5VDQ, 5VDR, 5VDS, 5VDT, 5VDU, 5VDV, 5VDW, 6CT9, 6CTA, 6EDB, 6EDC, 6MJU, 6MJW, 6MJX, 6NAO, 6NFG, 6NFO, 6O47

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La cGAS se lie directement à l'ADN bicaténaire cytosolique à l'aide de ses résidus d'acides aminés chargés positivement qui interagissent avec les anions phosphate de l'ADN. Les mutations affectant ces résidus chargés positivement abolissent complètement la capacité de cGAS à se lier à l'ADN. La liaison de la cGAS à l'ADN provoque la dimérisation de l'enzyme. Celle-ci subit un changement conformationnel qui ouvre la poche de liaison aux substrats nucléotidiques, ce qui permet au GTP et à l'ATP d'y entrer. C'est dans ce site actif que les deux réactions de condensation successives se déroulent, pour former le dinucléotide GAMPc.

La cGAS agit comme un détecteur cytosolique d'ADN, qui active la production d'interférons de type I lorsque de l'ADN bicaténaire est présent dans le cytosol de la cellule. Elle est située au niveau de la membrane plasmique[2] et participe à la détection de l'ADN cytosolique par la voie cGAS-STING. Elle se lie à l'ADN présent dans le cytoplasme, qu'il s'agisse d'ADN microbien ou d'ADN nucléaire de la cellule elle-même, et catalyse la formation de GMP-AMP cyclique[3] (GAMPc). Ce dernier agit comme un second messager qui se lie à la protéine STING du réticulum endoplasmique pour déclencher la production d'interférons de type I[4],[5],[6]. Les souris dépourvues de GMP-AMP cyclique synthase sont plus vulnérables aux infections létales par les virus à ADN[7]. La GMP-AMP cyclique synthase ne produit pas de GAMPc en présence d'ARN.

On a par ailleurs établi que cette enzyme est également un détecteur du système immunitaire inné contre les rétrovirus, y compris le VIH[8],[9].

Notes et références
  1. Les valeurs de la masse et du nombre de résidus indiquées ici sont celles du précurseur protéique issu de la traduction du gène, avant modifications post-traductionnelles, et peuvent différer significativement des valeurs correspondantes pour la protéine fonctionnelle.
  2. (en) Katherine C. Barnett, Julia M. Coronas-Serna, Wen Zhou, Michael J. Ernandes, Anh Cao, Philip J. Kranzusch et Jonathan C. Kagan, « Phosphoinositide Interactions Position cGAS at the Plasma Membrane to Ensure Efficient Distinction between Self- and Viral DNA », Cell, vol. 176, no 6,‎ , p. 1432-1446.e11 (PMID 30827685, PMCID 6697112, DOI 10.1016/j.cell.2019.01.049, lire en ligne)
  3. (en) Lijun Sun, Jiaxi Wu, Fenghe Du, Xiang Chen et Zhijian J. Chen, « Cyclic GMP-AMP Synthase Is a Cytosolic DNA Sensor That Activates the Type I Interferon Pathway », Science, vol. 339, no 6121,‎ , p. 786-791 (PMID 23258413, PMCID 3863629, DOI 10.1126/science.1232458, lire en ligne)
  4. (en) Jiaxi Wu, Lijun Sun, Xiang Chen, Fenghe Du, Heping Shi, Chuo Chen et Zhijian J. Chen, « Cyclic GMP-AMP Is an Endogenous Second Messenger in Innate Immune Signaling by Cytosolic DNA », Science, vol. 339, no 6121,‎ , p. 826-830 (PMID 23258412, PMCID 3855410, DOI 10.1126/science.1229963, lire en ligne)
  5. (en) Pu Gao, Manuel Ascano, Yang Wu, Winfried Barchet, Barbara L. Gaffney, Thomas Zillinger, Artem A. Serganov, Yizhou Liu, Roger A. Jones, Gunther Hartmann, Thomas Tuschl et Dinshaw J. Patel, « Cyclic [G(2′,5′)pA(3′,5′)p] Is the Metazoan Second Messenger Produced by DNA-Activated Cyclic GMP-AMP Synthase », Cell, vol. 153, no 5,‎ , p. 1094-1107 (PMID 23647843, PMCID 4382009, DOI 10.1016/j.cell.2013.04.046, lire en ligne)
  6. (en) Xu Zhang, Heping Shi, Jiaxi Wu, Xuewu Zhang, Lijun Sun, Chuo Chen et Zhijian J. Chen, « Cyclic GMP-AMP Containing Mixed Phosphodiester Linkages Is An Endogenous High-Affinity Ligand for STING », Molecular Cell, vol. 51, no 2,‎ , p. 226-235 (PMID 23747010, PMCID 3808999, DOI 10.1016/j.molcel.2013.05.022, lire en ligne)
  7. (en) Xiao-Dong Li, Jiaxi Wu, Daxing Gao, Hua Wang, Lijun Sun et Zhijian J. Chen, « Pivotal Roles of cGAS-cGAMP Signaling in Antiviral Defense and Immune Adjuvant Effects », Science, vol. 341, no 6152,‎ , p. 1390-1394 (PMID 23989956, PMCID 3863637, DOI 10.1126/science.1244040, lire en ligne)
  8. (en) Daxing Gao, Jiaxi Wu, You-Tong Wu, Fenghe Du, Chukwuemika Aroh, Nan Yan, Lijun Sun et Zhijian J. Chen, « Cyclic GMP-AMP Synthase is an Innate Immune Sensor of HIV and Other Retroviruses », Science, vol. 341, no 6148,‎ , p. 903-906 (PMID 23929945, PMCID 3860819, DOI 10.1126/science.1240933, lire en ligne)
  9. (en) Xavier Lahaye, Takeshi Satoh, Matteo Gentili, Silvia Cerboni, Cécile Conrad, Ilse Hurbain, Ahmed El Marjou, Christine Lacabaratz, Jean-Daniel Lelièvre et Nicolas Manel, « The Capsids of HIV-1 and HIV-2 Determine Immune Detection of the Viral cDNA by the Innate Sensor cGAS in Dendritic Cells », Immunity, vol. 39, no 6,‎ , p. 1132-1142 (PMID 24269171, DOI 10.1016/j.immuni.2013.11.002, lire en ligne)
  10. (en) Xu Zhang, Jiaxi Wu, Fenghe Du, Hui Xu, Lijun Sun, Zhe Chen, Chad A. Brautigam, Xuewu Zhang et Zhijian J. Chen, « The Cytosolic DNA Sensor cGAS Forms An Oligomeric Complex with DNA and Undergoes Switch-like Conformational Changes in the Activation Loop », Cell Reports, vol. 6, no 3,‎ , p. 421-430 (PMID 24462292, PMCID 3969844, DOI 10.1016/j.celrep.2014.01.003, lire en ligne)
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