Système immunitaire inné

Le système immunitaire inné comprend les cellules et les mécanismes permettant la défense de l'organisme contre les agents infectieux de façon immédiate[1] car elle ne nécessite pas de division cellulaire, à l'inverse du système immunitaire adaptatif qui confère une protection plus tardive mais plus durable[2] et qui nécessite une division cellulaire (lymphocyte B et T). Alors que le système immunitaire adaptatif existe uniquement chez les gnathostomes, le système immunitaire inné existe dans tous les organismes du règne végétal et animal.

Schéma simplifié de l'homéostasie et de la réponse immunitaire au niveau de la barrière intestinale.

Bien qu'elle ne soit pas spécifique d'une espèce particulière d'agent pathogène, elle peut reconnaître des types de pathogènes comme les bactéries Gram négatif qui sont reconnues par les récepteurs[3] appelés pattern recognition receptor (PRR) ou en français récepteur de reconnaissance de motifs moléculaires.

Les principales fonctions du système immunitaire inné des chordés sont :

Barrière anatomique

L'épithélium est une barrière physique constituant l'une des premières défenses contre les agents infectieux[4]. La desquamation de l'épiderme permet ainsi d'éliminer des bactéries ou autres agents infectieux ayant adhéré à la surface de l'épithélium. Dans le tube digestif et les voies respiratoires, le mouvement opéré par le péristaltisme ou les cils contribuent à l'élimination des agents infectieux. La flore intestinale prévient la colonisation par des bactéries pathogènes en agissant notamment par compétition pour les nutriments. Les larmes et la salive contribuent également à prévenir l'infection des yeux et de la bouche, respectivement.

Barrière anatomiqueMécanismes correspondants
PeauTranspiration, desquamation, acides organiques
Tube digestifPéristaltisme, mucus, acide gastrique, acide biliaire, enzymes digestives,
thiocyanate, défensines, flore intestinale
Voies respiratoires et poumonsMucus, surfactant pulmonaire, défensines
RhinopharynxMucus, salive, lysozyme
YeuxLarmes

Cellules du système immunitaire inné
Cliché obtenu par microscopie électronique à balayage sur un échantillon de sang circulant humain. Sont observables des globules rouges, des lymphocytes, un monocyte, un neutrophile, ainsi que plusieurs plaquettes.

Les différents types de cellules sanguines se distinguent par leurs protéines de surface : ces différents types de cellules, en immunologie, sont regroupés en clusters de différenciation (CD). Ces clusters sont reconnus par des anticorps monoclonaux et les clusters sont nommés CD1, CD2, CD3, etc. selon qu'on utilise un anticorps monoclonal de type 1, 2 ou 3[5].

Les leucocytes, ou globules blancs, se distinguent des autres cellules de l'organisme en cela qu'elles ne sont pas associées à un organe ou un tissu en particulier. Les leucocytes peuvent se déplacer librement dans l'organisme et capturer des débris cellulaires, des corps étrangers, ou des microorganismes invasifs.

Les cellules immunitaires innées comprennent les cellules NK, les granulocytes (mastocytes, polynucléaires neutrophiles, éosinophiles et basophiles) et les phagocytes (macrophages, polynucléaires neutrophiles et cellules dendritiques), et agissent en identifiant et en éliminant les agents infectieux[6].

Mastocytes

Les mastocytes sont un type de cellules immunitaires innées résidant dans les tissus conjonctifs et les muqueuses. Ces cellules contribuent à la défense contre les agents infectieux et à la cicatrisation, mais sont également associées à l'allergie et au phénomène d'anaphylaxie[7]. À la suite de leur activation, les mastocytes relarguent rapidement des granules caractéristiques enrichies en histamine et en héparine, ainsi que différents médiateurs hormonaux et des chimiokines. L'histamine induit la vasodilatation, causant ainsi les différents signes caractéristiques de l'inflammation, et recrute des neutrophiles et des macrophages[7].

Macrophages
Macrophage murin observé par microscopie. Les extensions de la membrane plasmique du macrophage sont caractéristiques des premières étapes de la phagocytose.

Les macrophages (du grec macro-, gros et -phagein, manger), sont de grosses cellules qui sont différenciées dans les tissus à partir des monocytes circulant dans les vaisseaux sanguins. La reconnaissance de motifs microbiens par les récepteurs situés à la surface des macrophages conduit à la phagocytose et à la destruction des agents infectieux par le processus d'explosion oxydative (oxidative burst en anglais) et la production de radicaux libres de l'oxygène. Les macrophages produisent également des chimiokines, permettant le recrutement d'autres cellules sur le site de l'infection[6].

Cellules dendritiques

Les cellules dendritiques sont des cellules présentes au niveau des muqueuses et qui sont donc parmi les premières cellules exposées à l'environnement extérieur. Elles sont présentes dans l'épiderme (où elles sont appelées cellules de Langerhans), dans les poumons, et dans l'intestin[2]. Les cellules dendritiques jouent un rôle essentiel dans la présentation antigénique et l'activation de l'immunité adaptative. Ces cellules tirent leur nom des dendrites neuronales.

Neutrophiles
Neutrophile observé par microscopie (on distingue le noyau polylobé qui est à l'origine du terme polynucléaire).

Les neutrophiles font partie, avec les éosinophiles et les basophiles, des cellules granulocytes ou cellules polynucléaires (voir ci-dessous). Les granules présents dans le cytoplasme des neutrophiles contiennent des substances toxiques permettant l'élimination des microorganismes extracellulaires comme les bactéries ou les champignons. Comme pour les macrophages, l'activation de l'explosion oxydative (oxidative burst) par les neutrophiles conduit à la production de radicaux libres de l'oxygène et la sécrétion de peroxyde d'hydrogène et d'hypochlorite. Les neutrophiles sont les phagocytes les plus nombreux, constituant 50 % à 60 % de l'ensemble des leucocytes circulants, et sont parmi les premières cellules recrutées au site d'infection[7]. La moelle osseuse d'un individu sain adulte produit environ 100 milliards de neutrophiles par jour, et environ 10 fois plus au cours d'une infection aigüe[7].

Basophiles et éosinophiles
Éosinophile.

Les basophiles et les éosinophiles sont apparentés aux neutrophiles (voir ci-dessus). La sécrétion d'histamine par les basophiles joue un rôle important dans la réponse immunitaire contre les parasites, et contribue aux réactions allergiques comme l'asthme[6]. Les éosinophiles sécrètent de nombreux composés toxiques et des radicaux libres permettant également l'élimination des bactéries et des parasites, mais qui peuvent occasionner des lésions tissulaires[7].

Monocytes

Les monocytes sont des leucocytes circulant dans le sang, ce sont des précurseurs de plusieurs populations de cellules dendritiques et de macrophages tissulaires, et ils occupent donc à ce titre une place prépondérante dans la mise en place des réponses immunitaires.

Cellules tueuses naturelles

Les cellules tueuses naturelles (ou cellules NK, pour Natural Killer), sont des cellules du système immunitaire inné cytotoxique qui n'éliminent pas directement les agents infectieux. Découvertes dans les années 1960, ces cellules tirent leur nom du fait qu'elles n'ont pas besoin de l'activation d'un lymphocyte CD4+ pour avoir une action cytotoxique[8],[9].

Ce sont des cellules provenant de la lignée lymphocytaire proche des cellules des lymphocytes T mais ne possédant pas de récepteur membranaire aux antigènes comme les lymphocytes. Les cellules tueuses naturelles éliminent les cellules dont la fonction est altérée, comme les cellules tumorales ou les cellules infectées par un virus. Par exemple, les cellules tueuses naturelles peuvent reconnaître les cellules n'exprimant plus le CMH de classe I. Cette situation est observée durant une infection virale, certains virus pouvant induire la diminution du CMH de classe I pour éviter la reconnaissance par d'autres cellules immunitaires comme les lymphocytes T CD8[10].

Lymphocytes T γδ

Comme d'autres cellules, les lymphocytes T NK ou les cellules lymphoïdes innées, les lymphocytes T γδ ont des caractéristiques de cellules de l'immunité innée et de l'immunité adaptative. D'un côté, les lymphocytes T γδ peuvent être considérés comme faisant partie de l'immunité adaptative en cela qu'ils ont opéré une recombinaison V(D)J ; de l'autre, la diversité de recombinaison est relativement restreinte et s'apparente ainsi à un récepteur de reconnaissance de motifs moléculaires. Ainsi, les lymphocytes T Vγ9/Vδ2 répondent rapidement à des antigènes non peptidiques exprimés par les agents infectieux, et les lymphocytes T intraépithéliaux expriment la chaîne Vδ1 et réagissent au stress cellulaire.

Mécanismes d’action des cellules du système inné

Phagocytose

Les cellules les plus impliquées dans la phagocytose sont les macrophages, les monocytes, les polynucléaires neutrophiles et les cellules dendritiques : ce sont des « phagocytes professionnels ». La phagocytose s'adresse à des particules de grande taille, supérieures à 0,5 micron. La phagocytose dépend de l'actine.

Le mot « phagocytose » signifie littéralement « ingestion de cellule ». Les phagocytes sont des cellules pouvant engouffrer (phagocyter) diverses particules, en particulier des agents infectieux. La phagocytose s'effectue en plusieurs étapes. Tout d'abord, le phagocyte allonge des parties de sa membrane plasmique, entourant ainsi progressivement la particule jusqu'à ce que cette dernière soit à l'intérieur de la cellule. À l'intérieur de la cellule, la particule phagocytée se trouve dans un endosome qui fusionne ensuite avec le lysosome pour former le phagosome[6]. Le lysosome contient des enzymes et des acides permettant de tuer et de digérer la particule.

Les phagocytes permettent également l'élimination des cellules mortes de l'hôte, que celles-ci aient connu une mort programmée (apoptose) ou une mort cellulaire à la suite d'une infection bactérienne ou virale[2]. La phagocytose constitue ainsi un phénomène important dans le processus de cicatrisation.

Molécules détruisant le pathogène
Agents anti microbiens
Protéases Lysozyme, cathepsine, élastase
Peptides antimicrobiens
Lactoferrine Capture du fer (indispensable à la croissance des pathogènes)
Réactifs oxygénés ROS (Reactif oxygen species)
NADPH oxydase
NO synthétase
Reconnaissance directe
Déclenchement de la phagocytose par une opsonine.

Le phagocyte reconnait le pathogène directement par ses récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires.

Reconnaissance indirecte ou opsonisation

Le phagocyte reconnait de façon indirecte le pathogène par une opsonine, molécule permettant le déclenchement de la phagocytose. Deux molécules jouent ce rôle :

  • les immunoglobulines : les immunoglobulines se fixent sur le pathogène. Le phagocyte reconnait l'immunoglobuline par des récepteurs Fc reconnaissant la partie constante de l'immunoglobuline ;
  • la fraction C3b du complément ; le phagocyte reconnait C3b par des récepteurs spécifiques.

Fonctions de la phagocytose

La phagocytose a deux fonctions :

  • elle détruit le pathogène ;
  • elle commence la présentation de l’antigène par la cellule dendritique au lymphocyte T CD4+. Cette présentation de l’antigène est la première étape de la réponse adaptative de l'organisme à l'infection.

Dégranulation

La dégranulation est un mécanisme de défense pour les pathogènes trop gros pour être phagocytés. Ce mécanisme est la libération de substance toxique pour le pathogène à l'extérieur de la cellule, mais avec un risque de dommage sur les cellules saines. Les neutrophiles libèrent beaucoup de molécules lors d'un contact avec un agent (lactoferrine, protéases, lysozymes, BPI). Les défenses antiparasitaires se fondent sur la production de molécules par les éosinophiles principalement (eosinophil cationic peptide ECP, eosinophil derived neurotoxin EDN, peroxydases). Dans certains cas, la dégranulation s'accompagne de la mort de la cellule immunitaire par expulsion de composants cellulaires. Cette action, dont le but n'est pas bien connu, pourrait permettre la formation de filets extra-cellulaires (neutrophil extracellulaur traps NET).

Production de cytokines et de substances vasodilatatrices

La production de la cellule dendritique n'est pas représentée ici car sa fonction principale est l'initiation de la réponse adaptative en se déplaçant du lieu de l'infection vers le ganglion lymphatique pour présenter l'antigène à la cellule T CD4+ auxiliaire.

Cytotoxicité

La cytotoxicité est le mode d'action des cellules NK. Elles sont constitutivement cytotoxiques : ce sont des tueuses professionnelles. Ce sont des lymphocytes dépourvus de récepteur. Elles participent à l'élimination des cellules cancéreuses et des cellules infectées par un germe intracellulaire. Elles reconnaissent les cellules qui ne sont pas porteuses de l'antigène du soi. Les NK reconnaissent les cellules à détruire par le complexe majeur d'histocompatibilité de type I (CHM ou MCH).

Mode d'action des cellules NK

Les NK tuent de deux façons :

  • par contact direct et libération du contenu de leur granules (granzymes, perforine) qui créent des pores dans la membrane cellulaire avec fuite de matériel cellulaire et la mort des cellules[11] ;
  • par simulation des récepteurs de mort présent sur les cellules (death receptor Fas /Fas ligand du NK). Ce mécanisme ne serait pas le mécanisme principal[12],[13],[14].

Reconnaissance des cellules à tuer par la cellule NK
Différentes modalités d'activation de la cellule NK.

La reconnaissance des cellules à tuer par la cellule se fait par deux mécanismes :

  • par activation des récepteurs des NK (NKR) la cellule NK est naturellement tueuse. Les récepteurs activateurs de la cellule NK sont en équilibre avec des récepteurs inhibiteurs de la cellule NK. Ils ne produisent aucun effet tant qu'une cellule présente des signes d’absence d'anomalies. La non activation de la cellule NK résulte d'un équilibre entre des récepteurs inhibiteurs et des récepteurs activateurs présents dans une cellule NK. L'activation est une rupture de l'équilibre naturel ;
  • par activation des récepteurs Fc a faible affinité pour les immunoglobulines G.
Activation des récepteurs des NK

Dans un état de non activation, la cellule NK reconnait un ligand de son récepteur activateur sur une cellule saine et la cellule saine présente des peptides appartenant au soi sur son complexe majeur d'histocompatibilité de classe I au récepteur inhibiteur. La rupture de l'équilibre se fait de deux façons.

  • En cas d'infection virale, de nombreux virus pour empêcher l'action des cellules immunitaires empêchent l'expression des complexes majeurs d'histocompatibilité de classe I[15], il n'y a donc pas de présentation de peptides viraux. Cette absence de complexe majeur d'histocompatibilité de classe débloque l'inhibition naturelle.
  • En cas d'infection virale, bactérienne ou par des mycobactéries (tuberculose, listéria) ou cas de cellule cancéreuse, la cellule produit des protéines cellules de stress (MIC1, MIC2). Ces protéines vont stimuler puissamment les récepteurs activateurs de la cellule NK, aboutissant à la dégranulation de celle-ci.
Activation des récepteurs Fc a faible affinité pour les immunoglobulines G

Une cellule infectée ou tumorale va exprimer des récepteurs cellulaires qui n’existent pas dans une cellule saine. La partie variable des immunoglobulines G se fixe sur ces récepteurs et déclenche l'action cytotoxique des cellules NK.

Production de cytokines

Le macrophage stimule le NK par production de l'interféron-1 beta et de l'interleukine -12, aboutissant à une sécrétion de l'interféron-1 gamma par le NK stimulant à son tour le macrophage[16],[17],[18],[19].

Molécules du système immunitaire inné

Peptides anti-microbiens
Différents types de peptides anti-microbiens.

Les peptides anti-microbiens (PAM) sont des oligopeptides comprenant de 6 à 100 acides aminés. Il existe actuellement plus de 20 000 peptides anti-microbiens dans la base de données Data repository of antimicrobial peptides.

Ils constituent la première ligne de défense chimique et sont actifs contre les virus, les bactéries et les champignons[20]. La plupart des PAMs sont produits en permanence par les cellules mais quelques-uns sont produits lorsqu'il y a un agresseur spécifique comme le P9A et le P9B produits après l'injection d'Enterobacter cloaca chez un papillon[21] ou de défensine produite après l'infection de Pseudomonas aeruginosa chez la souris[22]. Les bactéries, au cours de leur destruction par les antibiotiques ou par le système immunitaire, libèrent des polysaccharides induisant une production de PAM[23].

À côté de leur rôle de stimulateur de la réaction immunitaire, ils ont aussi un rôle de modulateur de la réaction immunitaire en bloquant, par exemple, la synthèse de cytokine[24],[25],[26]. Cette régulation n’existe pas lors de l'utilisation d'antibiotique.

Protéines de la phase aiguë
Structure moléculaire de la protéine C réactive.

Les protéines de la phase aiguë sont des protéines sécrétées par le foie circulant dans le sang de façon permanente et dont le taux varie lors de l'inflammation[27]. Les protéines de la phase aiguë comprennent la mannose binding protein (MBP), la C reactive-proteine (CRP), les facteurs du complément, les protéines de liaison au lipopolysaccharide, les inhibiteurs de réactifs oxygénés, le sérum amyloïde A, le sérum amyloïde P et l'haptoglobine.

L'augmentation de leur synthèse est déclenchée par les cytokines inflammatoires comme l'interleukine 1, l'interleukine 6, le facteur de nécrose tumorale, le facteur de croissance transformant et les interférons I produits par les macrophages et les monocytes[28],[29].

Les protéines de la phase aiguë ont différentes fonctions :

En fait, il existe deux catégories de protéines de la phase aiguë ; celles dont le taux augmente sont nommées les protéines positives de la phase aiguë, celles dont le taux baisse sont nommées les protéines négatives de la phase aiguë[30]. En pratique clinique humaine et vétérinaire, les plus intéressantes sont les protéines positives de la phase aiguë[30].

Les trois protéines de la phase aiguë dont le taux varie le plus au cours d'une inflammation aiguë sont la protéine C réactive, le sérum amyloïde A et le sérum amyloïde P. La protéine C réactive et le sérum amyloïde A peuvent augmenter jusqu'à 100 fois leur concentration de base. La plupart des autres protéines de la phase aiguë augmentent de 2 à 10 fois leur concentration de base[30].

Protéine C réactive

La protéine C réactive est probablement une des protéines de la phase aiguë les plus utilisées en pratique médicale pour diagnostiquer une infection. La concentration sanguine normale est inférieure à 6 mg par litre (en fait, ce taux dépend des normes du laboratoire). En cas d'une infection bactérienne, son taux sanguin commence à s’élever et suit la gravité de l'infection. L'évolution du taux de protéine C réactive permet donc de suivre l'évolution de l'infection et de vérifier l'efficacité d'un traitement. Les infections bactériennes donnent des concentrations plus élevées que les infections virales. Mais toutes les infections ne donnent pas d'élévation de cette protéine, comme les infections urinaires localisées à la vessie ou les infections vaginales[30].

Une propriété majeure de la protéine C réactive est de se lier aux récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires calcium-dépendants permettant de fixer les pathogènes dont la membrane contient des phosphorylcholines entraînant l’activation du système du complément et le dépôt du facteur C3b du complément préparant l'opsonisation[31].

Sérum amyloïde A

La sérum amyloïde A est une apolipoprotéine jouant un rôle essentiel chez tous les mammifères. Elle est impliquée dans le recrutement cellulaire des cellules de l'immunité innée et dans la production d'enzymes. Elle est retrouvée dans le lait maternel en cas de mastite[32].

Sérum amyloïde P

Le composant amyloïde P de la pentraxine sérique ou sérum amyloïde P (SAP) est sécrété par le foie et se trouve dans le plasma à une concentration d'environ 30 mg/L. Son rôle est peu connu mais semble impliquer dans la protéolyse, l’hématose et l'activation du complément[33]. Elle est aussi impliquée dans l’opsonisation[34].

Haptoglobine

L'haptoglobine est principalement synthétisée par le foie. C'est une protéine plasmatique qui se lie avec l'hémoglobine des érythrocytes lors de la destruction de ceux-ci.

Protéine de liaison de la mannose

La protéine de liaison de la mannose calcium-dépendante est la molécule la plus efficace pour l'opsonisation. Elle se lie non seulement à la mannose mais à beaucoup d'autres sucres présents dans les parois, permettant de se lier à un très grand nombre de bactéries Gram positif, bactéries Gram négatif, virus, levures ou parasites déclenchant la voie classique du système du complément[35].

Cette molécule appartient à la famille des collectines, qui ont la propriété de reconnaître les sucres des parois des organismes étrangers qui n'ont pas le terminal galactose acide sialique[35].

Inhibiteur de réactif oxygéné

Le réactif oxygéné apparaît pendant la phagocytose des membranes de l'endosome des cellules phagocytaires avec la participation de la nicotinamide adénine dinucléotide phosphate oxydase des membranes cellulaires[36],[37].

Inhibiteurs de protéases

Dix pour cent des composants du plasma sont des inhibiteurs de protéases comme l'Alpha-2 macroglobuline.

Système du complément
Les trois voies d'activation du complément.

Le système du complément est le nom donné en 1930 pour définir une trentaine de protéines qui « complètent » (d'où le nom de complément) la capacité des anticorps à éliminer les pathogènes : il fait donc d'abord partie du système adaptatif. Les composants de la cascade du complément sont présents dans de nombreuses espèces en plus des mammifères, comme les plantes, les oiseaux, les poissons et quelques invertébrés[10]. Le système du complément est aussi une partie intégrante du système inné.

L'activation du complément se fait par une cascade protéolytique. La cascade du complément implique de nombreuses protéines du plasma, synthétisées dans le foie, principalement par les hépatocytes.

Il existe trois voies d'activation du complément : la voie classique (la première découverte) déclenchée par les immunoglobulines G ou M, la voie des lectines déclenchée par la protéine de liaison de la mannose, la voie alternative qui est déclenchée par l'absence de molécules du soi. Ces trois voies vont activer des serines à protéases mais ayant des activités similaires pour aboutir à :

  • la formation d'une enzyme C3 convertase qui est capable de convertir la protéine C3 du complément en protéine C3a et C3b. La protéine C3a est une chemokine qui active l'inflammation. La protéine C3b favorise l'opsonisation ;
  • la cascade continue pour aboutir à la formation de la protéine C5a et de la protéine C5b par action d'une C5 convertase sur la protéine C5 du complément. La protéine C5a est une chemokine qui active l'inflammation ; les protéines C3a et C5a du complément sont appelées anaphylatoxines en immunologie ;
  • la protéine C5b va activer d'autres protéines du complément pour aboutir à la formation, à la surface d'un pathogène, d'un complexe protéique aboutissant à la formation de pores dans les membranes des pathogènes, le complexe d’attaque membranaire (Membrane Attack Complex ou MAC).

Les protéines du complément agissent de concert pour :

  • induire le recrutement de cellules immunitaires ;
  • recouvrir les pathogènes et permettre ainsi leur élimination par opsonisation ;
  • recouvrir les pathogènes et induire directement des perforations conduisant à la mort directe de l'organisme pathogène ;
  • éliminer les complexes immuns.
Voie classique

Un anticorps G ou M se fixe sur une bactérie. Le complément C1 clive les facteurs C4 et C2 en se fixant sur l'immunoglobuline. Les fragments C4a et C2a se fixent à la surface du microbe et forment la C3 convertase qui clive à son tour le facteur C3 en C3a et C3b :

  • Le C3a diffuse et active l'inflammation ;
  • Le C3b se fixe sur le microbe formant avec C4b et C2b la C5 convertase.
Voie des lectines

Cette voie est déclenchée par la fixation d'une lectine, la mannose binding lectine, sur des carbohydrates présents sur la paroi des microbes. La cascade du complément est la même à l’exception de la première étape impliquant C1.

Voie alternative

Elle met en jeu des systèmes de reconnaissance du non soi. Le facteur C3 s’hydrolyse spontanément à la surface des cellules de l'organisme ou d'un microbe. L'hydrolysation aboutit à C3a et C3b. À la surface des cellules de l'organisme, il existe des protéases qui vont dégrader le C3b, par contre sur les microbes il n'existe pas cette protéase.

L’étape finale

L'étape finale aboutit à stimuler l'inflammation par le C5a et la lyse cellulaire par formation du complexe d'attaque cellulaire (membrane attack complex, MAC). La C5 convertase clive la C5 en C5a et C5b. La C5b forme avec C6, C7 et C8 un complexe entraînant la polymérisation de C9 formant le complexe d'attaque cellulaire, un pore qui vide le pathogène de son contenu.

Interférons de type I

Attention les interférons de type I ont des propriétés différentes de l'interféron de type II aussi nommé interféron gamma.

Les interférons I alpha et I beta sont des cytokines produites lors d'une infection virale[38]. Un ARN double brin d'origine virale se fixe sur un récepteur de pattern TLR3 présent dans un phagosome intra cellulaire. Cette fixation entraîne l'activation des facteurs de transcription NFK et IRF3 déclenchant la synthèse de l'interféron alpha et béta. Les interférons alpha et beta sont de type I. Ils génèrent un état antiviral par plusieurs mécanismes :

  • résistance à la réplication (multiplication) virale intracellulaire ;
  • augmentation de l'expression des MHC de classe I ;
  • accroissement de la présentation de l'antigène ;
  • activation des cellules NK pour éliminer les cellules infectées par le virus.

Inflammation

L'inflammation est l'une des premières réponses du système immunitaire contre une infection ou une irritation. L'inflammation est induite par des facteurs chimiques relargués par les cellules abîmées et permet d'établir une barrière efficace contre la dissémination d'éventuels agents infectieux, et d'initier les processus de réparation tissulaire après l'élimination des agents pathogènes[7].

L'inflammation est induite par les cellules initialement présentes dans la plupart des tissus, comme les macrophages, les cellules dendritiques, les histiocytes, les cellules de Kupffer ou les mastocytes. Ces cellules expriment à leur surface des récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires. Ces récepteurs reconnaissent des molécules, appelées motifs moléculaires associés aux pathogènes, qui sont exprimées par les organismes microbiens, mais distinctes des molécules de l'organisme. Au début d'une infection, d'une brûlure, ou d'une altération des tissus, la reconnaissance de motifs moléculaires associés aux pathogènes par les récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires exprimés par ces cellules conduit à leur activation et à la sécrétion de différents médiateurs responsables des signes cliniques de l'inflammation (douleur, rougeur, chaleur et gonflement).

Les facteurs chimiques produits durant l'inflammation (histamine, bradykinine, sérotonine, leucotrienes et prostaglandines) augmentent la sensation de douleur, induisent localement la vasodilatation des vaisseaux sanguins et le recrutement de phagocytes, en particulier les neutrophiles[7]. Les neutrophiles peuvent également produire des facteurs solubles contribuant à la mobilisation d'autres populations de leucocytes. Les cytokines produites par les macrophages et les autres cellules du système immunitaire inné constituent un relais de la réponse immunitaire. On compte, parmi ces cytokines, le TNFα, HMGB1, et l'interleukine-1[39].

Inflammation locale

Vidéo de la réaction inflammatoire.

Première étape ; le franchissement de la barrière épithéliale

Que ce soit la barrière épithéliale pluristratifiée de la peau ou la barrière épithéliale faite d'une seule couche de cellules comme dans la muqueuse respiratoire, la barrière épithéliale est la première en contact avec le pathogène. Elle libère dans les tissus sous-jacents des peptides antimicrobiens et cytokines pro-inflammatoires (interleukine-1, interleukine-6, facteur de nécrose tumorale)

Deuxième étape ; la stimulation des cellules résidentes

Ces cytokines agissent sur les macrophages et les mastocytes qui libèrent des cytokines et des molécules vaso-actives.

Troisième étape ; le recrutement des cellules immunitaires sanguines

Les mastocytes libèrent des molécules vaso-actives (histamine, substance P, leucotriènes, prostaglandines) entraînant :

  • une dilatation des artérioles ;
  • une perméabilité accrue des capillaires permettant aux cellules du complément et des anticorps de traverser l'endothélium.
Transmigration d'un leucoyte.

Les macrophages et les mastocytes qui libèrent des cytokines et des chimiokines pro-inflammatoire :

  • augmentent les molécules d'adhésion sur les cellules endothéliales des capillaires ;
  • induisent le recrutement des cellules circulantes (neutrophiles, monocytes).
La transmigration comprend 4 phases bien décrites
  • Roulement (en anglais rolling) : adhérence faible entre une sélectine E capillaire et un carbohydrate de la cellule immunitaire
  • Activation (activation) par interaction entre une chimiokine capillaire et une intégrine cellulaire
  • Adhérence ferme (adhesion) entre l'intégrine cellulaire (LFA-1) et son ligand vasculaire (ICAM-1). La cellule est fixée sur l'endothélium
  • La traversée de l'endothélium par les leucocytes ou diapédèse intervient dans un segment particulier du système circulatoire : les veinules post-capillaires.

Rôle critique des cytokines

Les trois cytokines majeures de l'inflammation sont l'interleukine-1, l'interleukine-6 et le facteur de nécrose tumorale[40],[41]. On les nomme le trio pro-inflammatoire.

Les actions du trio pro-inflammatoire : l'interleukine-1, l'interleukine-6 et le facteur de nécrose tumorale
Effet local Effet systémique
Augmentation de l’adhérence cellulaire Fièvre
Augmentation de la libération du NO Action au niveau de l'axe hypothalamo-hypophysaire avec augmentation de la libération de cortisol
Augmentation de la libération de l'interleukine 1, 6, 8 et du TNF Stimulation de l'hématopoïèse (neutrophile)
Augmentation de la production des anticorps par les lymphocytes B Augmentation de la libération des protéines de la phase aiguë

Inflammation systémique

L 'Inflammation systémique implique trois organes (le foie, le système nerveux central et les glandes surrénales) et le trio pro-inflammatoire (l'interleukine-1, l'interleukine-6 et le facteur de nécrose tumorale).

Les molécules inflammatoires sensibilisent les terminaisons nerveuses. Les neurones relarguent la substance P et la CGRP des peptides qui ont des actions vaso-dilatatrices puissantes.

Résolution de l'inflammation

L'inflammation peut :

  • aboutir à la guérison de l'individu ;
  • donner une cicatrice ;
  • être limitée dans une partie du corps et persister sous forme de granulome comme le granulome pulmonaire de la tuberculose ;
  • se diffuser dans tout l'organisme sous forme de septicémie aboutissant à un choc toxique souvent mortel.

Système de reconnaissance

Les cellules effectrices du système immunitaire inné reconnaissent les agents pathogènes extérieurs par des récepteurs[3] appelés pattern recognition receptors (PRR) ou, en français, récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires, appelés encore récepteurs de pattern. Ces cellules effectrices peuvent reconnaître les dommages causés dans les cellules par les agents pathogènes : ce sont les signaux de danger. Le troisième mécanisme est le mécanisme de reconnaissance du soi et du non soi.

Système de reconnaissance des pathogènes

La reconnaissance d'un pathogène par le système immunitaire inné repose sur deux outils : le motif moléculaire associé aux pathogène et les récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires.

Motifs moléculaires associés aux pathogènes
Motifs moléculaires associés aux pathogènes et récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires chez le cryptococcus. Les récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires ne sont pas spécifiques à une famille de microbes. Le TLR4 reconnaît aussi les bactéries Gram négatives. Les récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires sont aussi présents dans la cellule pour reconnaître les microbes intra-cellulaires.

Ce sont des structures moléculaires associées aux pathogènes et qui n'existent pas chez les mammifères. Ces structures moléculaires sont indispensables aux pathogènes et sont donc peu susceptibles de mutation. Ces structures ne sont pas spécifiques d'une espèce mais d'une famille de microbes ; ces motifs moléculaires sont portés par toutes les familles de microbes, qu'ils soient ou non pathogènes pour l'organisme. Au lieu d'utiliser le terme de motifs moléculaires associés aux pathogènes (PAMP), il faudrait utiliser le terme de motifs moléculaires associés aux microbes (MAMP).

Les procaryotes sont plus faciles à distinguer que les eucaryotes (comme les parasites) par les récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires car un parasite est plus proche phylogénétiquement d'un être humain que d'une bactérie. L'infection parasitaire (paludisme, toxoplasmose) est donc plus difficile à combattre pour l'organisme que l'infection virale ou bactérienne. Cela explique aussi la difficulté de la mise au point de vaccin contre les parasites.

Motifs moléculaires associés aux pathogènes
Famille de microbes Motifs moléculaires
Virus ARN double brin, ADN avec motif cytosine-guanine non méthylé
Bactérie gram-positive Acide téchoïque, acide lipotéchoïque, lipoprotéine, peptidoglycane
Bactérie gram-négative Lipopolysaccharide, lipoprotéine, peptidoglycane
Mycobactérie
Champignon Glucane, manname, GKM

Récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires

Les récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires sont codés par les cellules de la lignée germinale et sont spécifiques d'un motif moléculaire.

Récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires par type
Nom du récepteur Localisation cellulaire Motifs moléculaires reconnus Famille de microbes Nom
Récepteurs de type Toll (TLR) Membranaire, phagosome Lipoprotéine, Lipopolysaccharide, ARN simple et double brin, ADN bactérien Virus, bactérie TLR1 à TLR11
Récepteurs de type Nod (NOD) Cytoplasme Peptidoglycane Bactérie NOD1, NOD2
Récepteurs hélicases (RLR) Cytoplasme ARN RIG-1, MDA5
Récepteur cGAS Cytoplasme ADN double brin Virus

Système de reconnaissance des cellules lésées

L'idée que le système immunitaire puisse reconnaître les cellules lésées par un pathogène au lieu du pathogène lui-même n'est pas une théorie admise par tous les scientifiques: protéine de stress, protéine de choc thermique comme le HSP ou l'actine. L'actine est un composé intracellulaire, la présence d'actine extra-cellulaire est une indication de cellule lésée.

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