Diazépam

Le diazépam est un médicament de la famille des benzodiazépines. Il est utilisé pour ses propriétés anxiolytiques, sédatives, anticonvulsivantes, et également comme hypnotique. Comme toutes les molécules appartenant à la famille des benzodiazépines, le diazépam possède également des propriétés myorelaxantes et amnésiantes.

Diazépam
Structure du diazépam
Identification
Nom UICPA 7-chloro-1-méthyl-5-phényl-3H-1,4-benzodiazepine-2-one
No CAS 439-14-5
No ECHA 100.006.476
No EC 207-122-5
Code ATC N05BA01
Propriétés chimiques
Formule brute C16H13ClN2O  [Isomères]
Masse molaire[1] 284,74 ± 0,016 g/mol
C 67,49 %, H 4,6 %, Cl 12,45 %, N 9,84 %, O 5,62 %,
Propriétés physiques
T° fusion 125,5 °C
Solubilité 0,05 g·L-1 dans l'eau à 25 °C[2]
Précautions
Directive 67/548/EEC

Xn

Phrases R : 21/22,

Phrases S : 36/37,
Classification du CIRC
Groupe 3 : Inclassable quant à sa cancérogénicité pour l'Homme[3]
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité 80-100%
Liaison protéique supérieure à 95%
Demi-vie d’élim. 32 à 47h
Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique anxiolytique de la famille des benzodiazépines
Grossesse Déconseillé
Conduite automobile Niveau 2 (2mg, 5mg)

Niveau 3 (10mg)
Antidote flumazénil
Caractère psychotrope
Catégorie Dépresseur anxiolytique
Mode de consommation

Ingestion, injection intraveineuse
Autres dénominations

Valium
Risque de dépendance Très élevé
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Commercialisé en 1963 sous la marque Valium par les laboratoires Hoffmann-La Roche, c'est la seconde benzodiazépine qui est apparue sur le marché des produits pharmaceutiques, après le chlordiazépoxide (Librium) en 1960.

Le diazépam a eu un grand succès et est encore aujourd'hui un des tranquillisants les plus utilisés au monde. Cette molécule sert généralement de référence quant aux dosages des autres benzodiazépines. Il s'agit d'une molécule aux propriétés particulièrement puissantes et à la demi-vie longue (32 à 47 heures[4]). Bien que le diazépam soit addictif, son sevrage est moins difficile que pour des benzodiazépines à la demi-vie plus courte, le syndrome de sevrage s'instaurant moins rapidement.

Pharmacologie

Pharmacodynamie

Comme la plupart des benzodiazépines, le diazépam est un activateur allostérique des récepteurs aux benzodiazépines (BZD), complexe protéique en relation avec les récepteurs du GABA. Le GABA (acide gamma-aminobutyrique) est un neurotransmetteur inhibiteur, il réduit l'excitabilité du neurone post-synaptique et joue le rôle de "calmant" du système nerveux central.

En se liant aux récepteurs BZD, le diazépam augmente l'affinité du GABA pour ses propres récepteurs, et également augmente la propabilité pour que le diazépam s'y fixe. Ainsi, pour une même quantité de GABA se fixant sur ses récepteurs, on observera un effet inhibiteur plus important. Le diazépam fonctionne donc simplement en accentuant l'effet d'un neurotransmetteur dépresseur d'ores et déjà présent dans le système nerveux.

Le diazépam possède une grande biodisponibilité (80-100%) et a un délai d'action rapide (une demi-heure par voie orale)[4]. Cette action rapide s'explique par la grande liposolubilité du diazépam. Ce dernier point justifie son utilisation dans les crises comitiales ; il explique aussi en partie son usage détourné, l'effet étant intense et rapide. Cette rapidité d'action conditionne également un risque d'addiction accru[5].

Le sevrage du diazépam, comme pour toutes les benzodiazépines, doit être progressif et sous surveillance médicale. L'arrêt brusque du diazépam, quand il est consommé longtemps et en grande quantité, peut être potentiellement fatal (abaissement du seuil épileptique).

Pharmacocinétique

Le métabolisme oxydatif du diazépam conduit à la formation d'oxazépam par l'intermédiaire soit de N-desméthyldiazépam (nordazépam ou nordiazépam, principal métabolite actif), soit de 3-hydroxydiazépam (témazépam). Le diazépam et ses trois métabolites sont pharmacologiquement actifs, avec une demi-vie d'élimination plasmatique pour le nordazépam de 30 à 150 heures[4].

Ce métabolisme dépend de nombreuses isoenzymes du cytochrome P450, permettant la déméthylation et l'hydroxylation. Toute molécule ayant une action sur l'activité ou les niveaux d'une ou de plusieurs de ces enzymes est donc susceptible d'agir sur la métabolisation du diazpéam, et donc sur ses concentrations plasmatiques et celle de ses métabolites, exposant le sujet à un potentiel surdosage, ou à une moindre efficacité du traitement. Ainsi, le jus de pamplemousse blanc, inhibiteur du CYP3A4, intensifie les effets psychotropes du diazépam[6] et expose à un risque de surdosage.

Catabolisme du diazépam en oxazépam[7]

Usage thérapeutique

Le diazépam est utilisé dans :

  • le traitement de l'anxiété, des attaques de panique, et des états d'agitation psychomotrice[8].
  • le traitement des symptômes neurovégétatifs associés aux vertiges[9]
  • le traitement de symptômes de sevrage alcoolique, aux opiacés et aux benzodiazépines[8],[10] ;
  • le traitement de courte durée de l'insomnie[8] ;
  • le traitement du tétanos, en association avec d'autres mesure de traitement intensif[11]
  • le traitement d'appoint de la parésie musculaire spastique (paraplégie/tétraplégie) causée par un problème cérébral ou rachidien comme un accident vasculaire cérébral, une sclérose en plaques, ou un traumatisme rachidien (le traitement de longue durée est associé à des mesures de réhabilitation)[12]
  • le traitement palliatif du syndrome de l'homme raide (syndrome de Moersch-Woltman)[13]
  • la sédation pré- ou postopératoire, anxiolyse, amnésie (par exemple avant une endoscopie ou de la chirurgie)[12] ; son efficacité a été jugée équivalente à celle de l'hypnose lors une étude comparée sur des transplantations d'embryon[14].
  • le traitement des complications de psychoses ou de crises liées à des surdoses d'hallucinogène et de stimulants, comme le LSD, la cocaïne ou les amphétamines en complément avec un antipsychotique ou neuroleptique (tranquillisant majeur)[15] ;
  • le traitement des crises d'épilepsie[16] ;
  • le traitement prophylactique de la toxicité de l'oxygène lors d'une oxygénothérapie hyperbare[17];
  • le traitement prophylactique de la nausée et des vomissements, notamment lors des chimiothérapies[18] ;
  • le traitement des contractures musculaires douloureuses (hors AMM), comme myorelaxant, à doses faibles (comme lors de lombalgies) ;
  • la prévention chez l'enfant des convulsions fébriles lors de fièvre ou en présence de facteurs de risque de récidive (solution buvable)[19] ;
  • le traitement des crises convulsives chez l'enfant et le nourrisson (injection par voie rectale)[20]

Utilisation régulière

La pharmacocinétique du diazépam explique que cette molécule et ses trois métabolites restent pharmacologiquement actifs pendant de nombreux jours. L'organisme d'un consommateur quotidien de diazépam est donc en permanence exposé à un risque d'accumulation et de surdosage. Les conséquences d'une telle accumulation et d'une exposition permanente au diazépam sont encore inconnues[21]. Si une controverse a existé sur le lien entre utilisation au long cours et maladie d'Alzheimer, la première étude sur un grand échantillon a infirmé cette hypothèse[22].

Un risque accru de démence a cependant été soupçonné et est bien documenté en cas d'usage régulier et au long cours des benzodiazépines. Le mécanisme d'un tel accroissement du risque est encore inconnu, malgré des hypothèses de travail contradictoires.

Les études portant sur cette relation étant, pour des raisons éthiques, essentiellement observationnelles, elles souffrent de nombreux biais possibles, et portent sur des échantillons de taille parfois insuffisante[23].

Contre-indications

Dans le cas d'une personne souffrant d'une myasthénie (faiblesse musculaire) grave ou d'un glaucome (maladie oculaire) à angle fermé, l'utilisation du diazépam et de tout autre benzodiazépines est déconseillée. Les femmes enceintes, et surtout lors du premier trimestre de la grossesse, ainsi que les femmes qui allaitent devraient s'abstenir d'utiliser le Diazépam. De plus, l'usage de benzodiazépines aux enfants de moins de 6 ans est peu documenté et est formellement déconseillé.

L'utilisation du diazépam est proscrite dans le cas de personnes souffrant d'une maladie pulmonaire obstructive grave. Bien que les benzodiazépines soient fréquemment prescrites aux personnes souffrant de dépression (toujours en association avec un anti-dépresseur voire un neuroleptique) elles ne doivent pas être prescrites seules car elles ne possèdent pas de vertus anti-dépressives.

L'utilisation du diazépam, comme toutes les autres benzodiazépines, est déconseillée dans le traitement de l'anxiété des patients atteints de schizophrénie[24].

Usage détourné

L'usage détourné des benzodiazépines est un phénomène fréquent[25], notamment chez les toxicomanes (souvent consommateurs de produits par voie intraveineuse).

Chez les héroïnomanes (ou ex-héroïnomanes) il est utilisé en substitut des opiacés[26]. Dans ce contexte, il est aussi désigné sous le terme D10, roche.

Chez les malades alcooliques il est utilisé en substitut de l'alcool.
(référence = critères de la dépendance à un produit psychotrope selon le DSM IV (Association psychiatrique américaine).

Citation :
critère 2.b : la même substance (ou une substance très proche) est prise pour soulager ou éviter les symptômes de sevrage.

(La consommation de médicaments, même psychotrope, étant mieux acceptée socialement que la prise excessive d'alcool)

En association avec de l'alcool, les benzodiazépines peuvent être utilisées dans le but de commettre des actes délictueux. Le mélange d'alcool et de benzodiazépine(s) entraîne en effet une modification sévère et marquée du comportement[25].

Tableau clinique : perte d'inhibition avec possible passage à l'acte suivis d'endormissement et d'amnésie antérograde.

En France, depuis que le Rivotril a été rendu plus difficile d'accès, le Valium est devenu un des médicaments les plus détournés de son usage thérapeutique.

diazépam

Noms commerciaux
  • Diastat (Canada)
  • Diazemuls (Canada)
  • Novo-Dipam (Canada)
  • Psychopax (Suisse)
  • Stesolid (Suisse)
  • Valium (Belgique, Canada, France, Suisse)
Laboratoire Actavis Switzerland AG, Apotex, Biomed 2002 Inc., Curatis AG, Desitin Pharma GmbH, European Generics (EG), Impexeco, Pharmascience, Pro Doc Limitée, Roche, Teva, Valeant Pharmaceuticals
Forme comprimés sécables à 5, 10 mg, solution buvable à 1 %, ampoules de solution pour administration IM, IV, perfusion ou voie rectale, dosées à 5 mg/2,5 ml, 10 mg/2,5 ml ou 10 mg/2 ml
Administration per os, IM, IV ou par voie rectale
Classe psycholeptiques, anxiolytiques dérivés des benzodiazépines, ATC code N05BA01

Dans la culture populaire

Dans les chansons

  • En 1965, la chanson Mother's Little Helper, des Rolling Stones, dénonce la toxicomanie légale et médicalement assistée des mères au foyer nées avec la commercialisation du Valium.
  • En 1980 la chanteuse Toyah Wilcox du groupe Toyah parle d'un monde positif mais illusoire dans la chanson Street Addict (bonus track sur Blue Meaning ou en EP).Le mot Vallium est répété un grand nombre de fois au second plan ou au premier.
  • Le chanteur Hubert-Félix Thiéfaine évoque le Valium dans la chanson Scènes de panique tranquille de l'album Dernières balises (avant mutation) sorti en 1981.
  • le groupe Suede, dans la chanson Sleeping Pills de l'album Suede, sorti en 1993, évoque le drame de veuves britanniques en foyer, dépendantes à ce médicament.
  • Sur l'album Transformer de Lou Reed, la chanson Walk on the wild side fait référence au Valium.
  • L'album Relapse du rappeur Eminem, paru en 2009, traite en grande partie du Valium. Eminem a été un grand consommateur de Valium dans son enfance. Sa mère en mettait dans tous ses repas[27].
  • La chanson Valerie Yum par The Dandy Warhols sur l'album Earth To The Dandy Warhols est une référence au Valium.
  • Une des chansons de l'album Forth du groupe de rock anglais The Verve, paru en 2008, s'intitule Valium Skies.
  • L'album Pump up the valuum par NOFX traite aussi de la toxicomanie et particulièrement celle attachée à la prise de médicaments légaux. Le groupe a d'ailleurs été attaqué par les laboratoires Roche pour utilisation du nom Valium sans leur consentement (d'ailleurs dans le titre "creeping out sara" sorti l'année suivante le groupe parle de diazepam et non de Valium : "That's the problem with diazepam, so many things I don't remember" (trad c'est le problème avec le diazépam, tant de choses dont je ne me souviens pas.)).
  • Valium est aussi une chanson du groupe MuteMath sur leur dernier album Armistice.
  • La chanteuse américaine Uffie fait référence au Valium dans sa chanson ADD SUV, de l'album Sex Dreams & Denim Jeans (2010), et le met notamment en relation avec la bourgeoisie américaine qui utilise alcool et médicament pour sortir de leur monotonie.
  • Les membres du groupe Les vulgaires machins, populaires au Québec, traitent du Valium dans leur dernier album nommé Requiem pour les sourds.
  • Le groupe Queens of the Stone Age fait référence aux drogues dans la chanson Feel Good Hit Of The Summer, notamment au Valium.
  • Le chanteur Jeffree Star fait référence au Valium dans sa chanson Beauty Killer sur l'album du même nom Doll eyes stare into Valium colored skies.
  • En 1991, le chanteur Steve Marriott périt dans un incendie causé par lui-même après qu'il a été rendu inconscient par un mélange de drogue, d'alcool et de Valium.
  • Lana Del Rey en parle également dans sa chanson Dark Paradise avec excess the valium.
  • En 2010, le groupe The Slugz choisit God saves Valium en titre de la neuvième chanson de leur album Unbreakable.
  • En 2003, sur leur split Fuzzsplit Of The Century avec Firestone, Truckfighters a sorti une chanson nommée Valium.
  • Le groupe Belle & sebastian fait une référence au Valium dans la chanson Sleep the clock around dans l'album the boy with an arab strap.
  • le chanteur dooz kawa y fait référence dans sa chanson bouquet de proses
  • En 2012, la chanteuse Madonna y fait référence dans l'album MDNA dans sa chanson "Turn up the Radio" en disant "Turn up the Valium"
  • En 1990, puis en 1994, le groupe de Punk-Rock Bad Religion fait référence au Valium dans la chanson 21st Century(Digital Boy) sur les albums Against The Grain (1990), puis Stranger Than Fiction (1994)

Films et séries télévisées

  • On trouve dans La Folle Histoire de l'espace le Prince Valium, un personnage lent et soporifique.
  • Dans le film Minuit à Paris de Woody Allen, Gil, le personnage principal, a toujours du Valium sur lui.
  • Dans Old Boy de Park-chan Wook, on administre, de manière forcée, à Oh-Dae Su (Choi Min-sik), des doses quotidiennes de Valium, sous forme de gaz, pendant les quinze années où il est séquestré.
  • Dans le film Joyeuses Funérailles, la fiancée de Simon lui donne du Valium mais le comprimé est en fait un puissant hallucinogène.
  • Dans le film 28 jours plus tard, Célena offre du Valium à Jim et Anna, la fille de Frank, pour dormir lorsqu'ils sont à l'extérieur.
  • Dans la série Les Soprano, Anthony Soprano Jr. se fait administrer du Valium après une tentative de suicide.
  • Dans la série The Big Bang Theory, Howard est obligé de droguer Sheldon au Valium pour le ramener chez Léonard.
  • Dans la série Shameless (US), Frank donne du Valium à Emmy, la fille de Karen pour la faire dormir.
  • Dans l'épisode 18 de la saison 8 de Friends, Phoebe souhaite prescrire du valium à un ami à elle (Alec Baldwin), car celui-ci serait trop enthousiaste au sujet du monde qui l'entoure.
  • Dans l'épisode 10 de la saison 2 de Fringe, Walter Bishop souhaite qu'on lui donne du Diazépam (50MG car il a "Une tolérance élevée") avant de faire une IRM de son cerveau.
  • Dans le film Les Infiltrés, William « Billy » Costigan Jr. (joué par Leonardo DiCaprio), recherche à obtenir du valium auprès de Madolyn (Vera Farmiga).

Littérature

  • Les personnages des livres de l'écrivain américain Bret Easton Ellis consomment du Valium (entre autres) de manière régulière.
  • Dans une planche du premier tome de la bande-dessinée Flander's Company, le docteur Parker brandit une seringue géante remplie d'un liquide bleuté, cité comme étant du Valium.
  • Dans Angels in America, l'un des personnages est sujet à des hallucinations liées à un excès de Valium.
  • Sara Goldfarb, un des principaux protagonistes de Retour à Brooklyn de Hubert Selby, est un autre exemple de femme au foyer shootée au Valium.

Jeux vidéo

  • Plusieurs protagonistes du jeu vidéo Metal Gear Solid semblent faire un usage détourné du diazépam (voir la section Usage détourné) pour se détendre lors de l'utilisation du fusil de sniper, le H&K PSG-1. Ainsi, les personnages du soldat Solid Snake ainsi que le tireur d'élite Sniper Wolf en utilisent. Cette dernière semble totalement dépendante à ce tranquillisant[citation nécessaire].

Divers

Le diazépam fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en avril 2013)[28].

Notes et références

  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. (en) David R. Lide, Handbook of chemistry and physics, , 89e éd., chap. 8 (« Aqueous Solubility and Henry’s Law Constants of Organic Compounds »), p. 115
  3. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, « Evaluations Globales de la Cancérogénicité pour l'Homme, Groupe 3 : Inclassables quant à leur cancérogénicité pour l'Homme », sur http://monographs.iarc.fr, CIRC, (consulté le 22 août 2009)
  4. « VALIUM ROCHE 10 mg cp séc - Pharmacocinétique - Vidal.fr »
  5. Michael Soyka, « Treatment of Benzodiazepine Dependence », The New England Journal of Medicine, vol. 376, no 12,‎ 03 23, 2017, p. 1147–1157 (ISSN 1533-4406, PMID 28328330, DOI 10.1056/NEJMra1611832, lire en ligne)
  6. mediaxis, « Le jus de pamplemousse et le cytochrome P450 - Centre Régional de Pharmacovigilance CRPV », sur www.pharmacologie.u-bordeaux2.fr (consulté le 28 septembre 2017)
  7. « Benzodiazépines », sur Pharmacorama
  8. [DrugBank - Diazepam]
  9. A. Cesarani, D. Alpini, B. Monti et G. Raponi, « The treatment of acute vertigo », Neurol. Sci., vol. 25 Suppl 1,‎ , S26–30 (PMID 15045617, DOI 10.1007/s10072-004-0213-8)
  10. M. Lader, A. Tylee et J. Donoghue, « Withdrawing benzodiazepines in primary care », CNS Drugs, vol. 23, no 1,‎ , p. 19–34 (PMID 19062773, DOI 10.2165/0023210-200923010-00002)
  11. C. N. Okoromah et F. E. Lésion, « Diazepam for treating tetanus », Cochrane database of systematic reviews (Online), no 1,‎ , CD003954 (PMID 14974046, DOI 10.1002/14651858.CD003954.pub2)
  12. [Diazepam: indications (page consultée le 24 janvier 2005)]
  13. [Diazepam. Prescription Drug Information (page consultée le mars 2000)], Thomson Healthcare (Micromedex)
  14. (en) Patrick Catoire, Emmanuel Marret et al. « Hypnosis versus Diazepam for Embryo Transfer: A Randomized Controlled Study » American Journal of Clinical Hypnosis 2013;55(4):378-86. PMID 23724572 DOI:10.1080/00029157.2012.747949
  15. « Diazepam », sur inchem.org, Pere Munne/M. Ruse, 1990/1998
  16. Bassel Abou-Khalil, Carl L. Roland et al., A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of a diazepam auto-injector administered by caregivers to patients with epilepsy who require intermittent intervention for acute repetitive seizures, Epilepsia, 54(11):1968–1976, septembre 2013, DOI:10.1111/epi.12373
  17. Kindwall, P. Eric et Harry T. Whelan, Hyperbaric Medicine Practice, Best Publishing Company, (ISBN 0-941332-78-0)
  18. « GESTION AMBULATOIRE DES NAUSEE ET VOMISSEMENTS » (consulté le 17 juin 2016)
  19. « Résumé des caractéristiques du produit - VALIUM 1 POUR CENT ROCHE, solution buvable en goutte - Base de données publique des médicaments », sur base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr (consulté le 11 mars 2018)
  20. « Résumé des caractéristiques du produit - VALIUM ROCHE 10 mg/2 ml, solution injectable - Base de données publique des médicaments », sur base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr (consulté le 11 mars 2018)
  21. http://www.benzo.org.uk/vot4.htm
  22. « Entre Benzodiazépines et Alzheimer, il n’existe aucun lien. Sciences & Avenir aurait encore tort? | DocBuzz - l'autre information santé », sur www.docbuzz.fr (consulté le 7 juin 2016)
  23. (en) Antoine Pariente, Sophie Billioti de Gage, Nicholas Moore et Bernard Begaud, « CURRENT OPINION The Benzodiazepine–Dementia Disorders Link: Current State of Knowledge », CNS Drugs, Département de pharmacologie clinique, CHRU de Bordeaux, France,‎ (DOI 10.1007/s40263-015-0305-4)
  24. « Schizophrénie: des médicaments qui augmentent l'agressivité », sur www.letemps.ch (consulté le 22 novembre 2015)
  25. M. Jamoulle, « Le Rohypnol, une drogue dure amnésiante. Résultats d'une recherche en médecine de famille », 1998
  26. http://www.drogues.gouv.fr/fr/pdf/pro/etudes/Trend2003.pdf, Cinquième rapport national du dispositif TREND, Phénomènes émergents liés aux drogues en 2003.
  27. « My Mom - Eminem » (consulté le 31 décembre 2017)
  28. (en) WHO Model List of Essential Medicines, 18th list, avril 2013

Voir aussi

Article connexe

Liens externes

  • Compendium suisse des médicaments : spécialités contenant Diazépam
  • Page spécifique sur le Répertoire Commenté des Médicaments, par le Centre belge d'information pharmacothérapeutique
  • (de) Page spécifique dans la base de données sur les produits vétérinaires (Veterinärprodukte, Futtermittel & Zusatzstoffe, Suisse)
  • Page spécifique sur Vidal.fr
  • Page spécifique ANSM - Résumé des caractéristiques du produit
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