Anémie pernicieuse

L'anémie pernicieuse est due à une carence en vitamine B₁₂ par malabsorption.

Normalement, la vitamine B₁₂ est absorbée au niveau de l'intestin grêle terminal (iléon), grâce à sa liaison avec un facteur intrinsèque qui, lui-même, n'est pas absorbé. Ce facteur intrinsèque, comme l'acide chlorhydrique du suc gastrique, est produit par les cellules de la paroi de la partie haute de l'estomac (fundus).

L'anémie pernicieuse ou maladie de Biermer est une maladie auto-immune avec anticorps dirigés contre le facteur intrinsèque et la paroi gastrique. Cela entraîne la formation d'une gastrite atrophique du fundus, d'où un défaut de sécrétion d'acide chlorhydrique (achlorhydrie) et surtout de facteur intrinsèque. Cette gastrite de Biermer entraine une malabsorption totale de la vitamine B_12.

Cette gastrite atrophique explique aussi le risque de survenue plus élevé de tumeurs bénignes (polypes présumés précancéreux) et malignes de l'estomac. Ce risque est estimé à 13 %, ce taux élevé justifie une surveillance endoscopique régulière chez les patients atteints de Biermer.

La vitamine B₁₂ joue un rôle essentiel dans la biosynthèse de l'ADN. Sa carence entraine un trouble de la division cellulaire, et concerne d'abord les tissus à renouvellement rapide, comme les cellules sanguines et celles des muqueuses.

Au niveau de la moelle osseuse, la production des futurs globules rouges (érythropoièse) devient inefficace. Le défaut de synthèse d'ADN entraine un noyau immature contrastant avec un cytoplasme à maturation normale, d'où un gigantisme cellulaire. On observe principalement une production de mégaloblastes (érythroblastes anormaux de grande taille) donnant des globules rouges de grande taille, les macrocytes. Les autres lignées sanguines sont plus ou moins affectées.

Ce même type de trouble au niveau des muqueuses digestives peut être responsable d'une glossite, de diarrhées.

Les troubles neurologiques par carence en vitamine B₁₂ seraient dus à une non-méthylation des gaines de myéline des nerfs.

L'anémie pernicieuse, par son début progressif ( dyspnée apparaissant à l'effort ) autant que par son caractère normochrome, est longtemps bien tolérée. Le sujet peut quelquefois exercer une activité professionnelle modérée avec un nombre de globules rouges de l'ordre de 2,5 x 10⁶ / mm³. Certains malades se présentent avec des chiffres encore beaucoup plus bas (un million).

L'état général est remarquablement bien conservé. La température est subfébrile (37,5 °C) et peut devenir nettement fébrile pendant les crises de déglobulisation (chute du nombre de globules rouges). Le teint est pâle, mais avec subictère (ictère très léger, teint plutôt jaunâtre localisé aux conjonctives). La rate est le plus souvent palpable (splénomégalie modérée).

Il peut exister un amaigrissement avec une perte d'appétit importante, surtout pour les viandes. De petits troubles digestifs sont souvent notés : vagues douleurs abdominales, selles molles, diarrhées[6].

Au niveau de la bouche, on observe la glossite de Hunter dans 50 % des cas. C'est un signe précoce et important de l'anémie pernicieuse. La langue est lisse et brillante par suite de l'atrophie des papilles linguales. Elle porte souvent de petites érosions très douloureuses. Le malade se plaint de sensations de brûlure au contact de certains aliments. La glossite de Hunter ressemble à la glossite de l'anémie par carence en fer, mais en plus grave.

L'estomac est le siège d'une lésion importante, cause de la maladie : l'atrophie de la muqueuse, responsable de l'achylie et de l'achlorhydrie histamino-réfractaire. L'épreuve à l'histamine est toujours négative et, de ce fait, a une grande importance pour le diagnostic.

La biopsie de la muqueuse gastrique confirme le diagnostic de gastrite atrophique. L'examen endoscopique gastrique est pratiqué systématiquement, moins pour objectiver l'atrophie de la muqueuse, qu'il montre mal, que pour le dépistage des polypes et du cancer gastrique dont la fréquence est très élevée dans cette affection.

La carence en vitamine B₁₂ entraine une cascade d'évènements biochimiques qui portent atteinte à l'intégrité des gaines de myéline des nerfs (démyélinisation).

Le syndrome nerveux fait fréquemment défaut au stade initial, mais ne tarde pas à se manifester à la longue. Les signes nerveux les plus importants sont ceux qui dérivent de l'atrophie des cordons postérieurs et latéraux de la moelle épinière. On notera une combinaison, en proportions variables d'un cas à l'autre, des signes suivants[7] :

• troubles moteurs (dans 25 % des cas) consistant soit en un syndrome spastique (rigidité spastique des membres inférieurs, augmentation des réflexes tendineux, signe de Babinski positif), soit en un syndrome pseudo-tabétique (ataxie à la marche, abolition des réflexes tendineux, signe de Romberg positif mais réflexes pupillaires normaux),
• troubles sensitifs avec paresthésies des doigts et des orteils dans 80 à 90 % des cas,
• troubles sphinctériens, présents dans les cas les plus graves uniquement (incontinence urinaire),
• troubles psychiques (troubles du caractère, hallucinations).

À dose insuffisante, la vitamine B₁₂ peut faire disparaître l'anémie sans agir sur le syndrome nerveux, dont le traitement requiert des doses plus importantes. En effet, en situation de carence, la vitamine B₁₂ est captée en priorité par les tissus à renouvellement rapide (comme les cellules sanguines) aux dépens du tissu nerveux.

De plus, et pour la même raison, les troubles nerveux peuvent apparaître à la suite d'un traitement insuffisant (en vitamine B₁₂) ou inadéquat (par acide folique seul), ou encore après interruption prolongée du traitement.

Ce syndrome neurologique peut ne régresser que partiellement, laissant alors des séquelles, malgré une vitaminothérapie forte et prolongée, d'autant plus que le traitement a été tardif.

La numération formule sanguine montre classiquement une anémie macrocytaire, normochrome, arégénérative.

Il existe une diminution du nombre de globules rouges qui peut tomber à des chiffres très bas (2,5 x 10⁶ / mm³) ; toutefois l'important pour l'organisme n'est pas le nombre de globules rouges, mais la quantité d'oxygène qu'ils transportent[8]. Aussi l'anémie se définit par une diminution du taux d'hémoglobine par unité de volume au-dessous des valeurs normales pour l'âge et pour le sexe.

Le taux d'hémoglobine s'abaisse relativement moins mais peut descendre jusqu'à 4 ou 5 g / 100 mL ; le taux globulaire d'hémoglobine est généralement compris entre 33 et 38 picogrammes. La concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine (CCMH) est normale (soit de l'ordre de 34 %), sauf s'il y a une carence martiale associée (auquel cas il y a une baisse de la CCMH, i.e. hypochromie).

Le frottis sanguin montre la macrocytose. Les globules rouges sont gros (appelés macrocytes ou mégalocytes) avec un volume globulaire moyen de plus de 100 μ³ ou 100 femtolitres ( 1 femtolitre ou fL = 10^-15 litre ) pouvant atteindre jusqu'à 140 fL[9]. Il existe une forte anisocytose et la poïkilocytose est nette. Certains globules rouges ont des inclusions dans leur cytoplasme : corps de Jolly, anneaux de Cabot.

Le sang contient généralement des formes immatures : cellules nucléées (érythroblastes) mais de grande dimension (mégaloblastes). La découverte d'une mégaloblastose est pratiquement pathognomonique, mais on ne trouve ces cellules que dans les cas graves.

Le taux de réticulocytes est normal ou abaissé, mais jamais augmenté (anémie arégénérative). La résistance osmotique des hématies est normale et n'explique donc pas la brièveté anormale de leur survie.

Les autres lignées sanguines sont souvent diminuées. On peut retrouver une leucopénie (300 à 5 000/mm³) due à la neutropénie (<1 500/mm³). Les globules blancs (leucocytes) sont de grande taille, avec un pourcentage variable (plus de 5 %) de formes avec un noyau hypersegmenté[7] (supérieur à 5 lobes pour les neutrophiles). Cette hyper-segmentation est de grande valeur diagnostique, car c'est la première anomalie à apparaître[9].

Le myélogramme n'est pas nécessaire si le diagnostic est évident.

Si le diagnostic n'est pas évident, avec une macrocytose faible (volume globulaire moyen de 100 à 105 μ³ ), il faut éliminer une insuffisance rénale chronique, une inflammation chronique, une hypothyroïdie, un éthylisme patent, avant de faire un myélogramme. Si la macrocytose est importante (volume globulaire moyen de plus de 105 μ³), le myélogramme est nécessaire[10].

Au myélogramme, la moelle est riche en cellules, avec une hyperplasie importante des érythroblastes (précurseurs des globules rouges) en pourcentage accru avec un cytoplasme très basophile, faisant apparaître la moelle comme intensément bleue. Ces érythroblastes sont souvent géants (mégaloblastes) avec noyau immature et cytoplasme mature[9].

Cette richesse contraste avec l'absence d'augmentation des réticulocytes, signant l'inefficacité de l'érythropoièse médullaire. Beaucoup d'érythroblastes sont détruits avant d'avoir quitté la moelle (hémolyse intramédullaire). Cette destruction peut atteindre 40 % de la production d'hémoglobine.

Le taux de vitamine B₁₂ (cobalamine) est abaissé. Ce dosage est le plus couramment utilisé en première intention. Il est suffisamment sensible chez les patients carencés atteints d'anémie pernicieuse. Il parait moins fiable pour évaluer les déficiences modérées[11].

Le taux de folates sérique est normal.

Les taux d'acide méthylmalonique et d'homocystéine sont presque constamment élevés en cas de déficit en cobolamine et sont donc de bons indicateurs précoces[12]. L'élévation de la concentration sanguin en homocystéine est cependant moins spécifique puisqu'elle peut se voir dans d'autres maladies.

Il existe une hémolyse qui est plus intramédullaire que dans le sang périphérique. Comme dans les anémies hémolytiques, on observe un taux de fer sérique augmenté, avec un taux de saturation de la transferrine accru. De même, il existe une hyperbilirubinémie modérée. La protoporphyrine globulaire est normale mais l'excrétion urinaire de coproporphyrine (porphyrine excrétée) est légèrement augmentée.

Lorsque la recherche d'anticorps anti-facteur intrinsèque est positive, elle permet d'affirmer le diagnostic de Biermer, mais négative, elle ne l'infirme pas (30 % des cas)[8].

La recherche d'anticorps anti-cellules pariétales gastriques sont présents à une fréquence élevée (80 à 90 %), mais ils ne sont pas spécifiques et peuvent se retrouver à moindre fréquence dans d'autres maladies auto-immunes ou des personnes âgées indemnes de toute gastrite[9].

En cas de négativité des anticorps anti-facteur intrinsèque, le tubage gastrique est réalisé pour affirmer le diagnostic[8]. Il s'agit d'un tubage gastrique avec épreuve (jadis à l'histamine) à la pentagastrine – forme synthétisée de la gastrine –) qui met en évidence l'achlorhydrie, l'absence de facteur intrinsèque et son caractère histamino-résistant ou pentagastrino-résistant.

On utilisait encore au début des années 2000, le test de Schilling, une épreuve de résorption intestinale de la vitamine B₁₂ marquée au cobalt radioactif. Ce test n'est plus disponible depuis[11].

Essentiel et à lui seul suffisant, le traitement substitutif à la vitamine B₁₂ doit comporter un traitement d'attaque (d'emblée à doses importantes), visant à recharger les réserves[13], enrayer les progrès de l'atteinte nerveuse et à réparer l'anémie, puis un traitement d'entretien destiné à durer toute la vie restante du patient.

La vitamine B₁₂ est administrée par injection intramusculaire puisqu'il existe une malabsorption digestive de cette molécule. Une autre possibilité, moins utilisée, est l'administration de vitamine B12 par voie orale, permettant le passage de la molécule par diffusion simple[14]. Elle nécessite de fortes doses, car seulement quelques μg sont absorbés et les réserves restent faibles[15].

L'altération de l'état général, l'anémie, la glossite et la diarrhée disparaissent rapidement (en quelques semaines). En revanche la gastrite atrophique et la malabsorption de la B₁₂ ne disparaissent jamais[6].

Le patient doit être informé des risques d'une interruption prolongée du traitement qui doit être poursuivi à vie, et de la nécessité d'une surveillance régulière[15].

Le fer n'a que peu d'indications. On n'y aura recours qu'en cas de carence martiale vraie associée dont il faut rechercher la cause (saignement, cancer gastrique...).

L'acide folique est contre indiqué, car il facilite l'utilisation de la B₁₂ par les tissus à renouvellement rapide (correction de l'anémie) mais aux dépens du tissu nerveux, avec apparition ou aggravation des troubles neurologiques. Les autres vitamines et facteurs hématopoïétiques sont généralement inutiles.

Bien conduit, le traitement à la vitamine B₁₂ arrête définitivement la progression des atteintes neurologiques. Selon leur type, elles peuvent régresser ; ce n'est pas le cas si le traitement a été trop tardif, ou repris après une interruption trop prolongée, auxquels cas les séquelles peuvent être définitives[6].

La glossite et l'œsophagite guérissent rapidement grâce à la vitamine B₁₂. L'atrophie de la muqueuse gastrique est définitive. Il est recommandé de faire un contrôle fibroscopique annuel de l'estomac pour dépister à temps un cancer gastrique.

Outre la maladie de Biermer par gastrite atrophique, il existe d'autres anémies macrocytaires et mégaloblastiques par atteinte des fonctions digestives[7] :

• dans les syndromes de malabsorption intestinale (sprue tropicale, maladie cœliaque de l'enfant, mucoviscidose, stéatorrhée idiopathique de l'adulte) ;
• après des résections intestinales étendues, dans les sténoses intestinales, les fistules gastro-coliques, etc.
• dans une malabsorption spécifique de la vitamine B₁₂, héréditaire par défaut génétique de la structure du récepteur intestinal du complexe vitamine B₁₂-Facteur Intrinsèque (syndrome de Imerslund-Gräsbeck) ;
• dans les séquelles de gastrectomie, de chirurgie bariatrique ;
• dans le cancer gastrique.

Une parasitose, la diphyllobothriose (anciennement bothriocéphalose) peut provoquer une carence en B₁₂ . Elle est due à Diphyllobothrium latum ou « ténia du poisson » qui parasite l'intestin grêle de l'homme après consommation de poissons d'eau douce cru ou mal cuit. Le parasite agit par absorption compétitive de la B₁₂ .

Le régime végétarien strict (sans œufs, ni laitages), s'il est prolongé, provoque en 5 à 6 ans une carence profonde en B₁₂ (épuisement des réserves hépatiques par manque d'apport). Cette situation est rarement observée en Europe[6].

Des traitements médicamenteux au long cours (colchicine, biguanide...) peuvent favoriser une carence en B₁₂ .

L'anémie macrocytaire de la grossesse a surtout été signalée parmi les classes pauvres de la population anglaise[16], et ce à une époque de dépression économique. Elle guérit spontanément après l'accouchement et reposerait avant tout sur une carence en acide folique. On peut encore la trouver dans les pays en voie de développement (régime alimentaire déséquilibré lors de grossesses répétées). C'est aussi le cas de l'anémie macrocytaire tropicale, décrite en Asie et en Afrique, elle est probablement due à des carences multiples, intéressant principalement l'acide folique et accessoirement le fer et la vitamine B₁₂.

D'autres carences en acide folique peuvent être liées à un défaut d'absorption (maladie ou chirurgie digestive), par utilisation compétitive de tissus en renouvellement (conséquences d'une hémolyse chronique, d'un psoriasis très étendu...), par effets secondaires médicamenteux (par antimétabolites comme le méthotrexate).

Les maladies graves et chroniques du foie comme la cirrhose hépatique peuvent diminuer la biodisponibilité de l'acide folique. L'anémie peut être microcytaire - hypochrome en cas d'hémorragies récidivantes mais plus souvent elle est légèrement macrocytaire La pathogénie de cette anémie des affections chroniques du foie est complexe : déficiences multiples de l'érythropoièse, pertubations d'un cycle entéro-hépatique, endotoxines microbiennes non détruites par le foie...

Autrefois appelées « anémies réfractaires », car résistantes au traitement par la vitamine B₁₂ ou l'acide folique, elles sont dues à une anomalie de l'ADN des cellules sanguines souches. L'hématopoïèse est alors inefficace[6]. Le plus souvent les causes ne sont pas connues. Elles se voient chez les personnes âgées (vers 70 ans), ou encore après traitement pour cancer (chimio- ou radiothérapie), exposition prolongée à des hydrocarbures comme le benzène. À partir des années 1980, ces affections sont appelées syndromes myélodysplasiques[17]^,[18].