Sildénafil

Le citrate de sildénafil (dénomination commune internationale) est un médicament de la classe des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) développé par la firme pharmaceutique Pfizer. Ce médicament est indiqué dans les troubles de l’érection et l’hypertension artérielle pulmonaire. Il est commercialisé par la firme sous le nom de Viagra en comprimés de 25 mg, 50 mg et 100 mg, et sous le nom de Revatio en comprimés de 20 mg.

Sildénafil
Identification
Nom UICPA citrate de 1-[4-éthoxy-3-(6,7-dihydro-1-méthyl-7-oxo-3-propyl-1H >-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl) (phénylsulfonyl]-4-méthylpipérazine
No CAS 139755-83-2
171599-83-0 (citrate)
No ECHA 100.122.676
Code ATC G04BE03
DrugBank APRD00556
PubChem 5281023
ChEBI 9139
SMILES
InChI
Apparence Solide
Propriétés chimiques
Formule C22H30N6O4S  [Isomères]
Masse molaire[1] 474,576 ± 0,027 g/mol
C 55,68 %, H 6,37 %, N 17,71 %, O 13,49 %, S 6,76 %,
Propriétés physiques
T° fusion 189 à 190 °C
Précautions
Directive 67/548/EEC[2]
Citrate de sildénafil en poudre :

Xi
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité 40 %
Métabolisme Hépatique CYP3A4 (majeur) et CYP2C9 (mineur)
Demi-vie de distrib.
  • Concentration maximale : 60 min (écart = 30 min à 120 min)
  • Nourriture : repas gras diminuent concentration maximale de 29 %
  1. Chez personnes >65 ans : clairance diminuée
  2. Insuffisance rénale sévère (ClCR estimée < 30 mL/min) : clairance diminuée
Excrétion
  • Fécal : 80 % sous forme de métabolites.
  • Rénal : 13 % sous forme de métabolites.
  • Non dialysable.
Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique voir « Monographie »
Voie d’administration orale
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
Comprimés de Viagra.

Histoire

En 1979, Robert Furchgott a découvert une substance dans les cellules endothéliales qui détend les vaisseaux sanguins, l'appelant facteur de relâchement dérivé de l'endothélium (Endothelium-derived relaxing factor, EDRF). En 1986, il avait travaillé sur l'EDRF, plus précisément sur la nature et le mécanisme d'action, et a déterminé qu'EDRF était en fait le monoxyde d'azote (NO), un composé important dans de nombreux aspects de la physiologie cardiovasculaire. Cette recherche a été importante dans la mise au point pharmacologique du Viagra.

Le nom Viagra viendrait du mot sanskrit vyaaghra, qui désigne le tigre[3].

Découverte

Le sildénafil fut découvert par les laboratoires Pfizer et breveté en 1996. Il empêche la destruction du GMP cyclique qui ainsi maintient la concentration de monoxyde d'azote responsable de l'érection. Son but premier était le traitement de l'angine de poitrine[4] (une forme de maladie cardiaque). Lors des études cliniques de phase I, il fut remarqué que l'effet sur l'angine de poitrine n'était pas celui espéré. En revanche, un des effets secondaires observés était que le sildénafil provoquait une érection. Pfizer décida donc de repositionner le sildénafil sur cette indication, alors dépourvue de médicament, ce qui en fait un exemple emblématique de découverte par sérendipité. L'autorisation de mise sur le marché fut accordée en 1998 aux États-Unis et en 1999 en Europe. Le Viagra fut donc le premier médicament dans le traitement de l'impuissance et a été un immense succès commercial. La demande était telle que dans les pays où le Viagra n'était pas commercialisé, il s'est retrouvé en vente au marché noir à des prix parfois des dizaines de fois plus élevés que son prix commercial légal. D'après le rapport financier des laboratoires Pfizer, la vente des petites pilules bleues a rapporté 1,93 milliard de dollars[5] en 2010.

Brevet

Le brevet d'exclusivité du Viagra devait tomber vers [6], mais ce n'est en fait que le que le brevet est arrivé à échéance en France comme partout ailleurs en Europe avec quelques jours de décalage. Une quinzaine de génériques devraient ainsi être mis sur le marché[7]. Après la perte de son brevet, Pfizer a décidé de produire dans plusieurs pays européens, dont la France, son propre générique, sous le nom de Sildenafil Pfizer (présenté aussi sous le nom de Verventi[8]). Il sera fabriqué à Amboise sur le même site que le Viagra[7].

Autres utilisations

Le Viagra est utilisé dans la médecine militaire pour augmenter la pression artérielle pulmonaire, très utile en altitude ou pour les pilotes d’avion[9].

Il a été également testé avec succès en tant qu'anticancéreux pour la souris[10].

Concurrents

Deux produits concurrents, aux molécules similaires, des laboratoires Eli Lilly (Cialis) et de Bayer et GSK (Levitra) sont disponibles contre le dysfonctionnement érectile[7]. C'est en que l'on voit arriver un troisième produit, l'avanafil. Commercialisé en Europe par les laboratoires Menarini, on le désigne sous le nom de Spedra[11]. Selon les tests cliniques, il agirait plus vite que le Viagra dans l'organisme, en 15 minutes environ[12].

Viagra et environnement

On s'est demandé si le Viagra pouvait aussi en quelque sorte être un outil de conservation de la nature[13],[14]. Bien qu'utilisé en Asie, il n'a pas réussi à suffisamment détrôner les produits traditionnels issus d'animaux pourchassés en voie de disparition (rhinocéros, tigres…) pour la réputation qu'ils ont dans le traitement de la dysfonction érectile (DE), bien qu'il soit une alternative scientifiquement plus crédible[15].

Monographie du produit

Noms commerciaux
  • Viagra - Verventi (Pfizer) - Sildenafil Apotex - Sildenafil EG - Sildenafil Mylan - Sildenafil Sandoz - Sildenafil Teva - Sildenon (Ceres Pharma) - Vizarsin (KRKA)

Classe
  • Antihypertenseur, vasodilatateur périphérique
  • Agent pour la dysfonction érectile
  • Inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5

Dose adulte
  • Dysfonction érectile
    • 25–100 mg (dose usuelle : 50 mg) per os 1 heure avant la relation sexuelle. Une administration par jour maximum
  • Hypertension pulmonaire
    • 20 mg per os TID q6h

Dose pédiatrique
  • Le sildénafil n'est pas indiqué chez les enfants.

Ajustements de doses
  • Gériatrie (patient >65 ans, dysfonction érectile) : dose initiale 25 mg per os
  • Maladie hépatique (dysfonction érectile) : dose initiale 25 mg per os
  • Maladie hépatique (hypertension pulmonaire) : pas d'ajustements requis (classification Child-Pugh A et B)
  • Insuffisance rénale (dysfonction érectile) : ClCr <30 ml/min, dose initiale 25 mg per os
  • Insuffisance rénale (hypertension pulmonaire) : pas d'ajustements requis
  • Avec ritonavir (dysfonction érectile) : 25 mg per os q48h MAX.

Administration
  • Avec l'utilisation concomitante d'inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (exemples : érythromycine, clarithromycine, kétoconazole, itraconazole) et chez les patients VIH+ sous médication, si et seulement si cette médication n'est pas la combinaison connue sous le nom HAART (thérapie antirétrovirale hautement active), la dose initiale est de 25 mg par jour.
  • Lorsque utilisé pour la dysfonction érectile, les ajustements de doses seront nécessaires si une tachyphylaxie s'installe.

Suivi
  • Dysfonction érectile : fréquences et qualité de l'érection
  • Hypertension pulmonaire : amélioration des exercices
  • Hypertension pulmonaire : signes d'œdème pulmonaire

Indications selon la Food and Drug Administration (FDA)

  • Dysfonction érectile
  • Hypertension pulmonaire

Mécanisme d'action
Site catalytique de la phosphodiestérase de type 5 auquel le sildénafil est lié.

Le citrate de sildénafil est un inhibiteur spécifique des phosphodiestérases de type 5 (PDE5) à GMP cyclique dans le muscle lisse, où la PDE5 est responsable de la dégradation du GMPc. Le citrate de sildénafil provoque l'accumulation de GMPc dans les cellules du muscle lisse, résultant en une relaxation et une vasodilatation de ce dernier. Chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire, cela amène la vasodilatation du lit vasculaire pulmonaire et, dans un moindre degré, à une vasodilatation dans la circulation systémique. Chez les patients souffrant de dysfonction érectile, le citrate de sildénafil augmente l'effet du monoxyde d'azote (NO) en inhibant les PDE5 dans le corpus cavernosum. Lorsque la stimulation sexuelle cause une libération locale de NO, l'inhibition de la PDE5 par le citrate de sildénafil cause une augmentation des niveaux du GMPc, résultant en une relaxation du muscle lisse du pénis et une augmentation de l'influx de sang dans le corpus cavernosum.

Pharmacocinétique

Voir description du médicament.

Contre-indications

Précautions
  • Déformation anatomique du pénis
  • Historique de saignements ou ulcère peptique actif
  • Maladie cardiovasculaire (ischémie cardiaque, insuffisance cardiaque congestive)
  • Utilisation concomitante d'inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (exemples : cimétidine, érythromycine, kétoconazole, itraconazole, inhibiteurs des protéases)
  • Prédispositions au priapisme (exemples : anémie falciforme, myélome multiple, leucémie)
  • Maladie hépatique
  • Polypharmacie antihypertensive
  • Insuffisance rénale
  • Retinitis pigmentosa ou autres anomalies rétiniennes

Effets indésirables
  • Communs
    • Dermatologique : flushing (4-10 %), rash (2 %)
    • Gastro-intestinal : diarrhée (4 %), dyspepsie (4-8 %)
    • Neurologique : étourdissements (2 %), céphalée (11-16 %)
    • Ophtalmique : vision anormale (troubles de la perception des couleurs, sensibilité à la lumière, vision trouble ou diminution de l’acuité visuelle)
    • Respiratoire : congestion nasale
  • Sévères
    • Cardiovasculaire : infarctus du myocarde (rare)
    • Ophtalmique : neuropathie ischémique optique non artérielle
    • ORL : troubles ou pertes de l'audition, dans les 3 jours suivant la dernière prise, réversible 1 fois sur 3 dans les deux semaines[16]
    • Reproduction : priapisme (rare)

Interaction médicamenteuse
  • Majeure
    • Atazanavir (théorique)
    • Cannabis (théorique)
    • Dihydrocodéine (probable)
    • Ritonavir (établi)
  • Mineure
    • Alfuzosine (probable)
    • Amprenavir (probable)
    • Bunazosine (probable)
    • Delavirdine (probable)
    • Doxazosine (probable)
    • Érythromycine (probable)
    • Fosamprenavir (probable)
    • Indinavir (probable)
    • Itraconazole (probable)
    • Kétoconazole (probable)
    • Moxisylyte (probable)
    • Nelfinavir (probable)
    • Prazosine (probable)
    • Rifapentine (probable)
    • Saquinavir (établi)
    • Tamsulosine (probable)
    • Térazosine (probable)
    • Trimazosine (probable)

Utilisation dans l'hypertension artérielle pulmonaire

Il s'agit de l'un des traitements de l'hypertension artérielle pulmonaire. Il en améliore les symptômes et les paramètres hémodynamiques[17]. La voie intraveineuse peut être utilisée[18]. Il n'existe cependant pas de preuve d'une diminution de la mortalité[réf. nécessaire].

Notes et références
  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. SIGMA-ALDRICH.
  3. Le Tigre, John Vaillant, libretto, p. 281.
  4. « Le Viagra et le cœur : une relation dangereuse ? », sur vitaemed.com, .
  5. Les revenus du Viagra sur le site globometer.com.
  6. (en) United States Patent and Trademark Office, Patent Terms Extended Under 35 USC §156.
  7. Catherine Ducruet, « Les génériques du Viagra débarquent en France », Les Echos, (consulté le ).
  8. Rédaction, avec agences « Verventi, le générique du Viagra, sortira en juin » Le Vif, 13 avril 2013.
  9. Nicolas Gros-Verheyde, « Du Viagra à la baïonnette », sur Bruxelles2, (consulté le ).
  10. « Le Viagra montre des signes d'efficacité contre le cancer », sur Le Figaro Santé, .
  11. « Spedra avanafil - nouveau médicament contre les dysfonctions érectiles ».
  12. « Différence entre le sildénafil et l'avanafil », sur Vitaemed.
  13. (en) von Hippel, W. & von Hippel, F.A. (2004) « Is Viagra a viable conservation tool? Response to Hoover » Environmental Conservation 31(1):4-6.
  14. (en) von Hippel, F.A. & von Hippel, W. (2002) « Sex, drugs, and animal parts: Will Viagra save threatened species? » Environmental Conservation 29(3):277-281.
  15. (en) von Hippel, W., von Hippel, F.A., Chan, N. & Cheng, C. (2005) « Exploring the use of Viagra in place of animal and plant potency products in traditional Chinese medicine » Environmental Conservation 32(3):235-238.
  16. (en) U.S. FDA, Information for healthcare professionnals. Sildenafil (marketed as Viagra and Revatio) Vardenafil (marketed as Levitra) Tadalafil (marketed as Cialis), 14 novembre 2007.
  17. Galiè, N., H.A. Ghofrani, A. Torbicki et al. 2005. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. New England Journal of Medicine 353:2148–2157.
  18. Vachiery, J.L., S. Huez, H. Gillies, G. Layton, N. Hayashi, X. Gao & R. Naeije. 2011. Safety, tolerability and pharmacokinetics of an intravenous bolus of sildenafil in patients with pulmonary arterial hypertension. British Journal of Clinical Pharmacology 71:289–292.

Voir aussi

Articles connexes

Liens externes
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