Lymphome de Hodgkin

Répartition des zones de drainage lymphatique (lymphome de Hodgkin)

L'origine des cellules caractéristiques du lymphome de Hodgkin, les cellules de Hodgkin (mononucléées) et les cellules de Reed-Sternberg (multinucléées), a été pendant très longtemps débattue et ce n'est qu'au tournant de ce siècle qu'il a été formellement établi que ces cellules étaient d'origine lymphoïde B[1]. Cette identification tardive, plus de 150 ans après la description de la maladie, est due au fait que ces cellules tumorales ne représentent le plus souvent que 1 % de la masse tumorale, majoritairement constituée d'un infiltrat cellulaire réactionnel. Par ailleurs ces cellules n'expriment pas de marqueurs typiques d'une origine lymphoïde B ou T.

La démonstration que toutes les cellules tumorales portent des réarrangements des gènes des immunoglobulines avec présence par ailleurs des mutations somatiques caractéristiques de la lymphogenèse B traduit le fait que ces cellules sont originaires des centres germinatifs du ganglion. Dans une proportion notable de cas, ces mutations somatiques sont caractérisées comme défavorables, ce qui aurait dû conduire à l'élimination par apoptose de ces cellules ; cette non-élimination est à l'origine, dans certains cas, de la transformation maligne de ces lymphocytes B[1].

Enfin, de nombreuses études récentes ont pu démontrer que les cellules tumorales étaient caractérisées par une modification très importante du profil normal d'expression génique : la plupart des gènes normalement exprimés dans les lymphocytes B ne le sont plus, alors que de nombreuses voies de transduction ou de transcription sont dérégulées[1].

L'augmentation de taille des ganglions lymphatiques (adénopathies) est le signe le plus fréquent ; les adénopathies sont fermes, mais indolores (en dehors des classiques mais rares douleurs à l'ingestion d'alcool) et non inflammatoires. Elles sont localisées le plus souvent au niveau des aires ganglionnaires cervicales, sus-claviculaires ou axillaires. L'examen peut aussi retrouver des adénopathies des aires inguinales ou crurales, une splénomégalie ou une hépatomégalie.

Certains symptômes peuvent être secondaires à la présence de ganglions profonds, en particulier des signes pulmonaires : toux chronique et sèche voire dyspnée, et des signes cardiaques : syndrome cave supérieur, en cas d'adénopathies médiastinales compressives (situation rare dans le lymphome de Hodgkin).

Environ un tiers des malades présentent aussi des signes généraux (dits signes ou symptômes « B ») : amaigrissement (significatif s'il est supérieur à 10 % du poids du corps), asthénie, fièvre (significative si > 38° pendant au moins 7 jours), ou sueurs nocturnes et abondantes (significatives si elles imposent de changer son linge). Un prurit isolé et intense est un signe classique et précède parfois de beaucoup la date du diagnostic.

Lymphome de hodgkin coloration HES

lymphome de Hodgkin, immunohistochimie CD30+ marquage membranaire et golgien

Le diagnostic de lymphome de Hodgkin peut être évoqué sur une ponction d'un ganglion. L'analyse d'un frottis de suc ganglionnaire peut en effet révéler la présence de cellules de Sternberg.

Mais le diagnostic formel de lymphome de Hodgkin repose sur l'étude anatomopathologique d'un ganglion. Ceci impose une biopsie d'une adénopathie réalisée soit de façon chirurgicale (exérèse d'un ganglion), soit par ponction-biopsie au trocart d'un ganglion, faite par voie externe, par un radiologue, sous contrôle d'une échographie ou d'un scanner.

L'examen anatomopathologique révèlera l'association de la présence de grandes cellules malignes (dites de Reed-Sternberg [RS]), binucléées, avec des nucléoles proéminents, et d'une destruction de l'architecture normale du ganglion. Il existe également une importante réaction cellulaire faite de lymphocytes T, d'histiocytes et d'éosinophiles. À cette étude anatomopathologique, sera couplée une étude de l'immunophénotype des cellules tumorales. Les cellules sont typiquement CD15+ et CD30+, souvent CD25+ et, dans près de la moitié des cas LMP+ (marqueur traduisant que les cellules de Reed-Sternberg contiennent le génome du virus d'Epstein-Barr) ; le CD20 (marqueur B) est le plus souvent négatif; sa positivité devrait faire évoquer un lymphome de Popemma, doit être en revanche vérifiée.

L'anatomopathologiste classera également le lymphome de Hodgkin en un de ses sous-types histologiques (cf. infra) en sachant que cette classification ne modifie pas, le plus souvent, le traitement qui sera administré.

Le lymphome de Hodgkin peut être classé en quatre sous-types histologiques en fonction des données de l'examen anatomopathologique.

Le classement établi par Rye en 1965 distingue quatre types[2] :

• le type 1 riche en lymphocytes ou à prédominance lymphocytaire (PL) ;
• le type 2 scléronodulaire (SN) associé à la présence de sclérose ;
• le type 3 à cellularité mixte (CM) ;
• le type 4 à déplétion lymphocytaire (DL).

Plus récemment, la classification OMS a exclu de ce cadre les formes nodulaires riches en lymphocytes, considérées maintenant comme une entité à part (NLPH des anglo-saxons, lymphome de Popemma, paragranulome de Popemma et Lennert). Selon cette classification[3] il est désormais question de lymphome de Hodgkin classique avec comme sous-entités :

• la forme avec sclérose nodulaire ;
• la forme riche en lymphocytes ;
• la forme avec cellularité mixte ;
• la forme avec déplétion lymphoïde.

Enfin, la forme avec sclérose nodulaire est subdivisée en deux sous-groupes en fonction de la rareté (NS1) ou de la richesse (NS2) en cellules de Sternberg.

Le diagnostic posé avec certitude, l'hématologue doit effectuer un bilan d'extension de la maladie. Ce bilan nécessite :

• un examen clinique complet ;
• des examens d'imagerie : radiographie de thorax, échographie abdominale, scanner (tomodensitométrie : TDM) cervical, thoracique et abdominopelvien. La lymphographie n'est plus pratiquée. Une tomographie par émission de positons (TEP) au 18F-FDG est maintenant systématique ; extrêmement sensible, elle permet de détecter des atteintes non vues par les examens d'imagerie classique et évite ainsi de sous-stader des patients. La TEP a remplacé la scintigraphie au Gallium qui n'est plus réalisée. Une échographie cardiaque peut être nécessaire pour préciser l'atteinte ou non du péricarde ;
• un bilan sanguin comportant un dosage des LDH, un hémogramme, un bilan hépatique, un bilan martial, une électrophorèse des protides et un bilan inflammatoire ; il permet de réunir les éléments de l'index pronostique (cf. infra) ;
• une biopsie ostéomédullaire (BOM) est surtout indiquée dans les formes avec signes B ou les formes étendues ; l'intérêt de cette BOM est actuellement rediscuté car la TEP permet d'identifier le plus souvent les atteintes ostéomédullaires ;
• plus rarement, d'autres examens pourront être nécessaires afin de préciser l'extension de la maladie : ponction-biopsie du foie (PBH), ponction ou biopsie pleurale, etc. Ces examens, « agressifs » seront surtout nécessaires dans les cas où leur positivité modifierait le stade de la maladie.

Un certain nombre d'autres examens seront réalisés au diagnostic, essentiellement pour être sûr qu'il n'y a pas une atteinte d'organe antérieure ou une contre-indication à l'utilisation de certains médicaments. Un électrocardiogramme ainsi qu'une échographie cardiaque par voie transthoracique sont réalisés avant toute chimiothérapie par anthracycline. Des épreuves fonctionnelles respiratoires sont réalisées avant une chimiothérapie par bléomycine.

Une congélation de sperme dans un Centre d'étude et de conservation des œufs et du sperme humains est systématiquement proposée aux adolescents et aux hommes adultes car certaines chimiothérapies utilisées dans le lymphome de Hodgkin sont stérilisantes pour les patients de sexe masculin.

Au terme du bilan d'extension, le stade de la maladie selon la classification d'Ann Arbor sera déterminé ; celle-ci distingue :

• le stade I : une seule aire ganglionnaire est atteinte ;
• le stade II : au moins deux aires ganglionnaires, d'un seul côté du diaphragme, sont atteintes ;
• le stade III : atteinte d'aires ganglionnaires de part et d'autre du diaphragme ;
• le stade IV : atteinte d'un ou de plusieurs organes extralymphatiques (poumon, foie, os, moelle osseuse, etc.).

NB1 : la rate compte comme une aire ganglionnaire ; l'envahissement de la rate peut être noté par un « s » ; une atteinte hépatique en revanche définit un stade IV de même que l'atteinte d'autres organes.

NB2 : L'envahissement d'un organe extralymphatique ou des séreuses (plèvre, péricarde) par contiguïté à partir d'un ganglion envahi (par exemple : envahissement du parenchyme pulmonaire ou de la paroi thoracique antérieure à partir d'une adénopathie médiastinale) est noté par un « E ».

L'absence ou la présence de signes généraux est notifiée en rajoutant un « A » ou un « B ». Les cas en « a » ou « b » peuvent être classés en fonction de la présence ou non de signes biologiques d'inflammation (cette classification n'est plus guère utilisée actuellement).

Sont distinguées ainsi les formes dites localisées (Stades I et II) et les formes étendues (Stades III et IV) qui relèvent de traitements d'intensité différente. Les stades possibles vont ainsi de IA à IVBE. À noter que la présence de signes B, ou d'une extension par contiguïté, peut à elle seule imposer un changement de groupe thérapeutique. Une forme IIBE sera ainsi de pronostic plus sévère qu'une forme IIIA.

Le facteur pronostique principal est le degré d'extension de la maladie. D'autres facteurs pronostiques sont également considérés et peuvent être utilisés pour la statification des patients :

• l'importance du syndrome tumoral (caractère bulky des anglo-saxons) : certains protocoles prennent en compte la présence ou non de très grosses adénopathies (> 6 cm ou > 10 cm) ou la présence ou non d'un gros médiastin (défini par un rapport médiastin/thorax > 0,33 ou > 0,45) ;
• l'existence ou non d'une extension par contiguïté ;
• une étude internationale a identifié en 1998 sept facteurs ayant une valeur pronostique pour les stades avancés[4] :
  • sexe masculin,
  • âge ≥ 45 ans,
  • stade IV de la maladie (versus stade III),
  • hémoglobine < 10,5 g/dL,
  • nombre de lymphocytes < 600/μl ou < 8 %,
  • nombre de globules blancs ≥ 15 000/μl,
  • albumine < 4,0 g/dl.

Dans cette étude un patient n'ayant aucun de ces facteurs a une chance de survie à 5 ans de 84 %. Le pronostic décroit ensuite en fonction du nombre de facteurs présents, la survie à 5 ans tombant à 42 % pour les patients ayant 5 de ces facteurs.

Le caractère inflammatoire est parfois plus simplement pris en compte par le degré d'augmentation de la vitesse de sédimentation à la 1^re heure (> 30 mm ou > 50 mm).

Le type histologique « sclérose nodulaire » est considéré comme de pronostic plus sévère et peut intervenir dans la stratification également.

Enfin la réponse tumorale est également prise en compte. Elle est évaluée de deux façons : la diminution volumétrique de la tumeur (les mensurations des masses tumorales sont quantifiées par un TDM) et la persistance ou non d'une fixation positive au TEP. Cette évaluation peut se faire de façon précoce (après seulement 2 cures) ou en fin de traitement. Selon la qualité de la réponse observée, il sera décidé, selon les protocoles, d'alléger ou d'intensifier le traitement. Par exemple, beaucoup de protocoles actuels proposent de ne pas irradier les patients qui ont une très bonne réponse à la chimiothérapie.

Avec un traitement approprié, plus de 90 % des maladies de Hodgkin sont curables^{[réf. nécessaire]}. Le traitement associe classiquement une chimiothérapie et/ou une radiothérapie en sachant que cette dernière est de moins en moins utilisée. Le choix thérapeutique s'effectue lors d'une réunion de concertation pluridisciplinaire (comme pour tout cancer). Les traitements étant en cours d'évolution, il peut être proposé au patient d'intégrer un protocole thérapeutique (cf. : thérapies ciblées).

Radiothérapie

"Stade II" d'un lymphome de Hodgkin ; avec (1) Exemple d'aire atteinte (en jaune) : Ganglions lymphatiques cervicaux droit et médiastin) et (2) l'aire (en rose) concernées par l'irradiation (radiothérapie - "involved-field ou IFRT)" destinée à traiter ce lymphome de Hodgkin.

"Stade III" d'un lymphome de Hodgkin, avec (3) l'aire touchée par le lymphome (en jaune) ; Ganglions lymphatiques cervicaux droit et médiastin ganglions lymphatiques également atteint du côté gauche du cou, et des Ganglions lymphatiques touchés sous le diaphragme, et (4) le territoire irradié (en rose), correspondant aux zones concernées par le lymphome ("involved-field ou IFRT)"

Le lymphome de Hodgkin est une maladie très radiosensible (c'est-à-dire qu'il « répond » bien à la radiothérapie). Malheureusement la radiothérapie est aussi la principale source de séquelles secondaires au traitement, raison pour laquelle la médecine cherche à réduire ses indications et son intensité.

Un des moyens de réduire l'intensité de la radiothérapie est de l'associer à une chimiothérapie. Ainsi, l'attitude de choix est le plus souvent un traitement dit combiné[5].

La dose de radiothérapie délivrée était classiquement importante : 36 voire 40 Gray ; progressivement celle-ci est réduite à 25 voire 20 Gy.

Les champs d'irradiation se sont également réduits au cours du temps : d'une irradiation lymphoïde totale ou d'une irradiation étendue (classique mantelet par exemple), le radiothérapeute est passé à une irradiation dite en involved-field ou IFRT (seule l'aire atteinte est irradiée), voire à une irradiation « nodulaire » ou INRT (seul le ganglion atteint est irradié).

Actuellement, il est considéré qu'une forme localisée ne doit pas être traitée par une radiothérapie exclusive (le traitement combiné permet de délivrer une irradiation moins intensive) ; que les formes étendues, stade IV en particulier, doivent être traitées le plus souvent, au moins chez l'adulte, par une chimiothérapie exclusive (afin d'éviter une irradiation étendue) ; et que les patients bon répondeurs précoces à la chimiothérapie peuvent sans doute ne pas être irradiés (évaluation en cours).

L'irradiation se fait en plusieurs séances (il est question d'irradiation fractionnée).

La zone sus-diaphragmatique (mantelet, etc.) doit être irradiée, puis si besoin la zone sous-diaphragmatique (Y inversé, barre lombosplénique, etc.). Une irradiation sus ou sous diaphragmatique s'étale en général sur 2 à 3 semaines en fonction de la dose totale délivrée.

Les principaux effets secondaires de la radiothérapie sont : le défaut de croissance de la zone irradiée chez l'enfant, les atteintes thyroïdiennes (hypothyroïdie, cancer), l'insuffisance ovarienne (ménopause précoce voire stérilité quand les ovaires sont dans le champ d'irradiation et n'ont pas été déplacés avant celle-ci), les atteintes coronaires : sténose des artères (angor, infarctus du myocarde), etc. mais aussi les tumeurs malignes (cancer du sein, ostéosarcome, etc.) et les leucémies aiguës myéloblastiques ou les myélodysplasies (le risque d'hémopathie maligne secondaire est aussi augmenté par certaines chimiothérapies, alkylants en particulier).

La fréquence attendue de ces complications dans les protocoles actuels sera, a priori, très inférieure à celle observée dans les protocoles anciens compte tenu des modifications de la prise en charge faites au cours du temps.

Il a été décrit pour la première fois par Sir Thomas Hodgkin en 1832[10]. Un demi-siècle plus tard, Wilms propose l'appellation maladie de Hodgkin[11]. En 1902, Dorothy Reed[12] et Carl Sternberg[13] décrivent les cellules caractéristiques du lymphome de Hodgkin : les cellules de Hodgkin, mononucléées, et les cellules de Reed-Sternberg, polynucléées. L'origine du lymphome de Hodgkin a été longtemps discutée : inflammatoire, infectieuse (tuberculose en particulier) ou tumorale.

La première tentative de chimiothérapie date de 1947 avec un dérivé du gaz moutarde[14] avec un succès très relatif. Le pronostic en était effroyable puisque la durée de vie ne dépassait pas deux ans après le diagnostic[15]. Des progrès très significatifs ont été atteints avec la mise au point, pour la première fois en médecine, de polychimiothérapies. La première cure a été le MOPP en 1964[16] (mechlorethamine, vincristine, procarbazine et prednisone) puis l'ABVD (doxorubicine, bléomycine, vinblastine et dacarbazine) dans le milieu des années 1970[17].

• Probablement, la romancière Jane Austen en 1817[18]
• Howard Carter, archéologue et égyptologue, mort en 1939.
• Le pianiste roumain Dinu Lipatti, décédé en 1950
• Le joueur du hockey canadien Mario Lemieux en 1993[19]^,[20]
• Le réalisateur-scénariste et acteur Nanni Moretti parle de sa guérison dans son film Journal intime en 1993[21]
• L'acteur Richard Harris en est mort en 2002[22]
• L'acteur Michael C. Hall en a souffert en 2010[23]
• L'auteur-compositeur et chanteur Éric Charden en est mort le 29 avril 2012[24]^,[25]
• La joueuse de tennis Victoria Duval déclare sa maladie en 2014.
• Le planchiste québécois médaillé olympique Maxence Parrot a reçu un diagnostic en décembre 2018 [26]
• La tenniswoman Carla Suárez Navarro déclare la maladie publiquement en septembre 2020[27].

• 1994 : Journal intime (Caro Diario) : le personnage principal du film est atteint de cette maladie.
• 2008 : Comme une étoile dans la nuit : le personnage principal du film est atteint de cette maladie.