Mémantine

La mémantine est une substance active médicamenteuse proposée dans le traitement de la maladie d'Alzheimer qui agit par blocage des récepteurs NMDA.

Mémantine
Identification
Nom UICPA 3,5-diméthyl-tricyclo[3.3.1.13,7]décyl amine
Synonymes

3,5-diméthyladamantane-1-amine
No CAS 19982-08-2
No ECHA 100.217.937
Code ATC N06DX01
DrugBank APRD00221
PubChem 4054
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C12H21N  [Isomères]
Masse molaire[1] 179,3018 ± 0,0113 g/mol
C 80,38 %, H 11,81 %, N 7,81 %,
Propriétés physiques
T° fusion 258 °C[2]
Écotoxicologie
LogP 3,28[2]
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité ~100 %
Métabolisme Hépatique (< 10 %)
Demi-vie d’élim. 60–100 heures
Excrétion

Rénale
Considérations thérapeutiques
Voie d’administration Orale
Grossesse B2 (Australie), B (États-Unis)
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Origine et commercialisation

La mémantine a été synthétisée et protégée par Eli Lilly and Co en 1968 (comme cité dans l'index Merck) et a été développée par Merz Pharma en collaboration avec Neurobiological Technologies, Inc. puis donnée sous licence aux laboratoires Forest pour les États-Unis et Lundbeck pour d'autres marchés européens et internationaux choisis. La mémantine est commercialisée sous les marques Axura et Akatinol par Merz, Namenda par Forest, Ebixa et Abixa par Lundbeck et Memox par Unipharm.[3]

Usage clinique

Depuis 2016, la mémantine, comme d'autres médicaments de ce type, ne sont pas recommandés en France pour des soins à des personnes atteintes de troubles cognitifs type Alzheimer[4].

Bien que la mémantine ait été approuvée pour le traitement des formes modérées à sévères de la maladie d'Alzheimer[5], son usage a été recommandé contre l'avis du National Institute for Clinical Excellence du Royaume-Uni[6] qui estime que le coût élevé de ce traitement ne vaut pas les bénéfices médicaux observés chez la plupart des patients.

La mémantine a été associée à une décroissance modérée des détériorations cliniques liées à la maladie d'Alzheimer[7]. Une revue systématique d'essais contrôlés randomisés montre que la mémantine a un effet positif modeste sur la cognition, l'humeur, le comportement et la capacité à assumer les activités de la vie quotidienne dans les formes modérées à sévères de la maladie d'Alzheimer mais un effet inconnu pour les formes légères à modérées de la maladie[8].

La vitamine D, une neurohormone stéroïdienne qui exerce une activité neuroprotectrice en participant à la régulation des flux calciques et du système antioxydant, a démontré une efficacité remarquable en synergie avec la mémantine. En effet, dans une étude clinique menée par l'université d'Angers, la mémantine et la vitamine D isolément n'ont guère amélioré l'état de patients atteints de la maladie d'Alzheimer mais ont permis des améliorations cognitives significatives en six mois lorsque prises conjointement[9],[10].

La mémantine a aussi été testée contre la dépendance aux opioïdes, le lupus érythémateux disséminé, la dépression nerveuse, les troubles obsessionnels compulsifs, le jeu pathologique, le trouble du déficit de l'attention(ADHD)[11], le glaucome, les acouphènes, les neuropathies[12], les troubles envahissants du développement, l'encéphalopathie HIV(en:AIDS dementia complex)[13], le nystagmus pathologique[14] et la sclérose en plaques[15]. Elle ne semble pas être efficace dans le syndrome de Down à l'âge adulte[16].

mémantine
Noms commerciaux
  • Axura (Suisse)
  • Ebixa (Belgique, Canada, France, Suisse)
Laboratoire 3DDD, Actavis, Apotex, Arrow, Biogaran, Cristers, Eurogenerics (EG), Evolugen, Generic Medical Partners Inc., HCS BVBA, Lek, Lundbeck, Meliapharm Inc., Mepha Pharma, Merz Pharma, Mylan, Ranbaxy, Riva, Sandoz, Teva, Zentiva, Zydus
Sels chlorhydrate
Forme comprimés sécables, dosés à 5, 10, 15 et 20 mg, solution buvable dosée à 5 mg/pression
Administration per os
Classe Psychoanaleptiques, autres médicaments contre la démence, ATC code N06DX01
Identification
No CAS 19982-08-2
No ECHA 100.217.937
Code ATC N06DX01
DrugBank 01043

Effets indésirables

La mémantine est généralement bien tolérée[8]. Les effets indésirables communs incluent confusion, vertiges, somnolence, céphalées, insomnie, agitation ou hallucinations. Des effets indésirables moins communs incluent vomissements, anxiété, hypertonie, cystite et libido envahissante[7],[17]. D'un autre côté, il a été reporté que la mémantine aurait induit une détérioration neurologique réversible pour des cas de sclérose en plaques, ce qui a entraîné l'arrêt d'un essai clinique en cours[15].

Pharmacologie

Glutamatergique (récepteur NMDA)

Un dysfonctionnement de la neurotransmission glutamatergique se manifestant par une excitotoxicité neuronale est suspecté d'être dans l'étiologie de la maladie d'Alzheimer. Cibler le système glutamatergique, spécialement les récepteurs NMDA, offre une nouvelle approche de traitement par rapport à l'efficacité limitée des médicaments ciblant le système cholinergique[18].

La mémantine est un antagoniste non compétitif du récepteur NMDA, de faible affinité et voltage dépendant [19],[20]. En se liant aux récepteurs NMDA avec plus d'affinité que les ions Mg2+, la mémantine serait capable d'inhiber l'influx prolongé d'ions Ca2+ qui est à la base de l'excitotoxicité neuronale. Cependant, la faible affinité et la cinétique rapide de retrait de la mémantine au niveau du canal des récepteurs NMDA préservent la fonction physiologique des récepteurs, qui peuvent être activés par les concentrations relativement hautes de glutamate relâché à la suite de la dépolarisation des neurones présynaptiques[21],[22],[23],[24],[25],[26],[27]. L'interaction de la mémantine avec les récepteurs NMDA joue un rôle majeur dans l'amélioration symptomatique que cette molécule thérapeutique a sur la maladie d'Alzheimer. De plus, il n'y a pas de preuves[28] que la capacité de la mémantine à protéger contre l'excitotoxicité via le récepteur NMDA ait un effet sur le développement de la maladie d'Alzheimer, bien que cela ait été suggéré pour les modèles animaux[22].

Sérotoninergique (récepteur 5-HT3)

La mémantine agit comme un antagoniste non compétitif du récepteur 5HT3 avec une affinité similaire à celle qu'elle a pour le récepteur NMDA[29]. L'importance clinique de cette activité sérotonergique dans le traitement de la maladie d'Alzheimer est inconnue.

Cholinergique (récepteur nicotinique et cholinergique)

La mémantine agit comme un antagoniste non compétitif sur différents récepteurs neuronaux, récepteur nicotinique et récepteur cholinergique (nAChR) avec une affinité possiblement similaire à celle pour les récepteurs NMDA et 5-HT3. Il est difficile de le vérifier avec précision à cause des réponses rapides de désensibilisation des récepteurs nAChR dans ces expériences[30],[31],[26]. Il a été montré que le nombre de récepteurs nicotiniques est réduit dans la maladie d'Alzheimer, même en l'absence d'une décroissance générale du nombre de neurones. Les agonistes du récepteur nicotinique sont donc vus comme une cible intéressante pour des médicaments anti-Alzheimer[32].

Dopaminergique (récepteur D2)

L'action de la mémantine a un effetsur les neurones dopaminergiques[33].

Potentiel pour le traitement de la tolérance et de la dépendance physique aux drogues

La mémantine pourrait, selon plusieurs études, empêcher la tolérance (ou Accoutumance) aux opiacés et a la nicotine, et aurait le même effet pour les benzodiazépines, les amphétamines et d'autres drogues et médicaments, en tant que traitement préventif, voir curatif (a l'accoutumance) [34]

Notes et références
  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. (en) « Mémantine », sur ChemIDplus, consulté le 3 septembre 2009
  3. (en) « Memantine », sur Drugs.com (consulté le )
  4. « Haute Autorité de Santé - Médicaments Alzheimer – Intérêt médical insuffisant », sur www.has-sante.fr (consulté le )
  5. (en) Mount C, Downton C « Alzheimer disease: progress or profit? » Nat. Med. 2006,12(7):780–4. DOI:10.1038/nm0706-780
  6. Évaluations par cet institut, NICE, du donépézil, de la galantamine, de la rivastigmine (review) et de la mémantine dans le traitement de la maladie d'Alzheimer : TA111
  7. (en) Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2006, Adelaide, Australian Medicines Handbook, 2006.
  8. (en) Areosa SA, Sherriff F, McShane R. « Memantine for dementia » Cochrane Database Syst Rev 2005, 3:CD003154. DOI:10.1002/14651858.CD003154.pub4
  9. (en) Annweiler C, Fantino B, Parot-Schinkel E, Thiery S, Gautier J, Beauchet O, « Alzheimer's disease--input of vitamin D with mEmantine assay (AD-IDEA trial): study protocol for a randomized controlled trial », Trials, no 12,‎ , p. 230. (PMID 22014101, PMCID PMC3212921, DOI 10.1186/1745-6215-12-230, lire en ligne [html])
  10. (en) Annweiler C, Herrmann FR, Fantino B, Brugg B, Beauchet O, « Effectiveness of the combination of memantine plus vitamin D on cognition in patients with Alzheimer disease: a pre-post pilot study », Cogn Behav Neurol, vol. 25, no 3,‎ , p. 121-7. (PMID 22960436, DOI 10.1097/WNN.0b013e31826df647)
  11. « Open-Label Pilot Study of Namenda in Adult Subjects With ADHD and ADHD NOS »
  12. (en) « New drugs to prevent or treat diabetic polyneuropathy », Dan Ziegler.
  13. (en) Schifitto G, Navia BA, Yiannoutsos CT et al. « Memantine and HIV-associated cognitive impairment: a neuropsychological and proton magnetic resonance spectroscopy study », AIDS. 2007;21(14):1877–1886. DOI:10.1097/QAD.0b013e32813384e8
  14. (en) Corbett J, « Memantine/Gabapentin for the treatment of congenital nystagmus », Curr Neurol Neurosci Rep. 2007;7(5):395–396. DOI:10.1007/s11910-007-0061-z
  15. (en) Villoslada P, Arrondo G, Sepulcre J, Alegre M, Artieda J, « Memantine induces reversible neurologic impairment in patients with MS » Neurology 2008. DOI:10.1212/01.wnl.0000342388.73185.80
  16. (en) Hanney M, Prasher V, Williams N et al. « Memantine for dementia in adults older than 40 years with Down's syndrome (MEADOWS): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial » Lancet 2012;379(9815):528-36. DOI:10.1016/S0140-6736(11)61676-0
  17. (en) British National Formulary, Joint Formulary Committee, éd. BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, Londres, 2004, 47e  éd. (ISBN 0-85369-584-9)
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  28. Du moins jusqu'en 2009.
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  32. (en) Gotti C, Clementi F, « Neuronal nicotinic receptors: from structure to pathology » Prog Neurobiol. 2004;74(6):363–396. DOI:10.1016/j.pneurobio.2004.09.006
  33. (en) Seeman P, Caruso C, Lasaga M, « Memantine agonist action at dopamine D2High receptors » Synapse 2008;62(2):149–153. DOI:10.1002/syn.20472
  34. (en-US) « NMDA antagonists for tolerance, a collection of the evidence and anecdotal reports », sur Bluelight.org (consulté le )

Voir aussi

Articles connexes

Bibliographie
  • (en) Lipton SA « The molecular basis of memantine action in Alzheimer's disease and other neurologic disorders: low-affinity, uncompetitive antagonism » Current Alzheimer research 2005;2(2), p. 155–165. DOI:10.2174/1567205053585846

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