Thalidomide

Le thalidomide[3] est un médicament utilisé durant les années 1950 et 1960 comme sédatif et anti-nauséeux, notamment chez les femmes enceintes. Or on découvrit qu'il provoquait de graves malformations congénitales. D'abord occultés ou niés par le fabricant Grünenthal GmbH (de), ces effets tératogènes furent au cœur d'un scandale sanitaire qui aboutit au retrait du médicament du marché mondial à partir de 1961. Aujourd'hui, le thalidomide est de nouveau utilisé de façon contrôlée pour ses propriétés immunomodulatrices et antitumorales.

Thalidomide
Identification
Nom UICPA (RS)-2-(2,6-Dioxopipéridin-3-yl)isoindol-1,3-dione
No CAS 50-35-1
No ECHA 100.000.029
No EC 200-031-1
Code ATC L04AX02
DrugBank APRD01251
PubChem 5426
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule brute C13H10N2O4  [Isomères]
Masse molaire[1] 258,2295 ± 0,0127 g/mol
C 60,47 %, H 3,9 %, N 10,85 %, O 24,78 %,
Propriétés physiques
T° fusion 270 °C[2]
Solubilité 545 mg·l-1 (25 °C[2])
Précautions
Directive 67/548/EEC

T

Phrases R : 21, 25, 46, 61, 62,

Phrases S : 22, 26, 36/37/39, 45,
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Synthétisé en Allemagne de l'Ouest par la firme pharmaceutique suisse Ciba en 1953, le thalidomide fut repris par l'entreprise pharmaceutique Grünenthal GmbH en 1954 et mis sur le marché en 1957, principalement en Allemagne et en Grande-Bretagne ainsi que dans plusieurs dizaines d'autres pays, à l'exception de la France et des États-Unis. Bien qu'il soit difficile à estimer, le nombre total de victimes de ses effets tératogènes s'échelonne entre 10 000 et 20 000. Cette tragédie eut un effet accélérateur important dans la mise en place de normes plus strictes de sécurité sanitaire pour la mise sur le marché des médicaments et des produits chimiques comme les pesticides. Ce scandale fut un déterminant de la création du centre mondial de pharmacovigilance, aujourd'hui basé à Uppsala en Suède[4].

Thalidomide
Noms commerciaux
  • Thalidomide Celgene (France)
Autres informations Sous classe :

Histoire

Du rapide succès mondial à la crise sanitaire

Le thalidomide a d'abord[5] été synthétisé en 1953 par Ciba qui, ne lui trouvant aucun effet pharmacologique notable, ne poursuit pas son développement. Au cours d'une recherche sur la production d'antibiotiques, en chauffant du phthaloy isoglutamine, Wilhelm Kunz — de Chemie Grünenthal[6] — synthétise lui aussi le thalidomide en 1954. Herbert Keller reconnut dans cette substance un analogue de la glutethimide (en) dont la société Ciba avait montré les qualités sédatives en 1952[7]. Des tests sur les animaux furent conduits.

Les tests de toxicité chronique sur l'animal (plusieurs lignées de lapins, souris, rates, hamsters et poules[8]) ainsi que les essais cliniques chez l'homme, effectués en 1956, n'avaient démontré aucune toxicité particulière[9].

Les performances du produit furent comparées avec celles des barbituriques, qui connaissaient à l'époque un très grand développement : alors qu'un surdosage - volontaire ou non - des barbituriques peut avoir des conséquences fatales, les chercheurs de Grünenthal affirmèrent que le thalidomide, même à très hautes doses, n'avait pas d'autre effet que le sommeil ; en outre, aucun effet secondaire ne lui fut alors trouvé.

Les tests cliniques commencèrent immédiatement après la synthèse et le dépôt de brevet, en avril 1954. La première publication traitant du thalidomide — sous l’appellation K17 — date de 1956[10]. Le , le Département de la Santé du Ministère de l'Intérieur du Land de Rhénanie-du-Nord - Westphalie donne son autorisation à la commercialisation du thalidomide. En août 1956, un imprimé donnait les indications suivantes : irritabilité, défaut de concentration, trac, éjaculation précoce, tension menstruelle, troubles de la ménopause, peur des examens, troubles fonctionnels de l'estomac, maladies infectieuses fébriles, anxiété, hyperthyroïdie et tuberculose[11].

En 1956, Grünenthal commercialisa d'abord le thalidomide sous l’appellation Grippex, un médicament contre la grippe[12]. À partir du , Grünenthal commercialise le thalidomide sous l’appellation Contergan — comme hypnotique — mais aussi le Contergan Forte ; il fut d'abord accessible sans prescription. Un an après, les ventes de Contergan atteignaient les 90 000 boîtes par mois[13]. Au Royaume-Uni, où les autorités encouragèrent la prescription d'un médicament considéré comme ayant fait ses preuves (« new remedies of proved value »[14]), il fut commercialisé — exempt de taxe — par Distillers Company en avril 1958 sous l’appellation Distaval, mais sur prescription médicale seulement. Très rapidement, le médicament fut mis en circulation dans la plupart des pays occidentaux, sous différentes dénominations[15]. Il ne fut distribué ni en Chine ni en URSS ni en Inde.

Combiné à d'autres substances, le thalidomide fut présent dans différents médicaments[16]. Au niveau mondial, le thalidomide fut commercialisé sous plus de soixante-huit marques différentes.

En 1958, Grünenthal lance une campagne publicitaire de grande ampleur. La société adressa un courrier à 40 000 médecins pour les inciter à prescrire le Contergan et le Contergan Forte notamment aux femmes enceintes[17] (en octobre 1961, Distillers fera à son tour activement savoir que le thalidomide pouvait sans aucun danger être prescrit aux femmes enceintes).

Lors d'un congrès tenu du 30 avril au , le neurologue Ralf Voss évoque les neuropathies périphériques entraînées d'après ses observations par le thalidomide.

En novembre 1960, Grünenthal mentionne dans les notices d'utilisation le risque de neuropathies périphériques — qu'elle qualifie alors de réversibles — lors d'utilisation prolongée.

En décembre 1960, le British Medical Journal publie un article liant le thalidomide à des neuropathies périphériques.

Le , lors d'un congrès de neurologie à Düsseldorf, le Dr Ralf Voss fait une communication sur les névrites périphériques sévères et irréversibles causées par le thalidomide : le , les autorités fédérales recommandent de soumettre la vente de thalidomide à une prescription médicale[18]. Néanmoins, la documentation commerciale à destination de l'étranger insistait toujours sur l'innocuité de ce produit[19]. L'obligation d'en passer par une prescription ne devint effective que le premier août 1961[20], et ce, uniquement dans les Länder de Rhénanie-du-Nord-Westphalie, Hesse et Bade-Wurtemberg. À la suite de la publication, le 16 août 1961[21], par le magazine Der Spiegel d'un article rapportant les lésions nerveuses causées par le thalidomide, les ventes de Contergan s'effondrent (les ventes passèrent en septembre de 1 170 478 DM à 595 528 DM !). Des patients atteints de ces lésions demandent un dédommagement à Grünenthal.

La première publication, dans Die Medizinische Welt, de cas de malformations congénitales, a lieu en septembre 1961, par le directeur de la clinique pédiatrique municipale de Krefeld.

En juin 1961, Karl Schulte Hillen, un avocat travaillant à Hambourg dont la femme et la sœur accouchèrent d'enfants malformés, contacte le Dr W. Lenz. Le , Hans Rudolf Weidemann attire l'attention sur l'augmentation du nombre d'enfants nés avec des difformités[22]. Il introduit le terme de syndrome dysmélique, qui sera repris par Lenz et Mc Bride[23].

Le , Widukind Lenz fait un premier exposé lors d'un congrès de pédiatrie à Düsseldorf.

Le , une agence de presse publie un communiqué, peu remarqué, annonçant la décision du ministère de l'intérieur de la région de Düsseldorf de supprimer l'autorisation de vente du Contergan à cause de risques tératogènes[24].

Le , paraît dans Welt am Sonntag un article du Dr Gerhard Prause évoquant les soupçons du Dr Lenz concernant un médicament (non nommé dans l'article)[25].

Un enfant atteint de phocomélie due au thalidomide.

Le 15 novembre 1961, Widukind Lenz, un généticien et médecin allemand travaillant à Hambourg, informe par téléphone Chemie Grünenthal qu'il soupçonne[26] le thalidomide d'être la cause de malformations congénitales ; il associe alors 130 naissances d'enfants malformés à la prise de thalidomide pendant la grossesse.

Le 18 novembre 1961, Widukind Lenz fait un deuxième exposé lors d'un congrès de pédiatrie à Düsseldorf.

À la suite de la parution d'un article de Welt am Sonntag du 26 novembre titrant « Les alarmantes suspicions d'un chercheur contre un médicament distribué mondialement »[27], Grünenthal annonce le lendemain le retrait du Contergan du marché. La société ne justifiait pas sa décision par les risques réels propres au thalidomide, mais avançait seulement l'impossibilité d'un débat scientifique dû à l'état de l'opinion publique[19]. C'est la mise au jour de ce qu'on appelle en langue allemande le Contergan Skandal. Le retrait ne sera effectif en Allemagne que le 2 décembre. Le thalidomide est également retiré du marché britannique le 27 novembre.

Au Canada, il fut distribué aux femmes enceintes jusqu'en août 1962. En Irlande, le médicament fut disponible jusqu'en janvier 1962, en Espagne jusqu'en août. Au Japon, le retrait fut annoncé en septembre 1962, mais il ne fut totalement réalisé que fin 1963[28],[29]. En Belgique, les autorités avaient formulé une interdiction le , cependant, faute de suivi, les pharmacies se fournissaient encore en Softenon au printemps 1963[30] (l'arrêté interdisant la vente de Softenon n'ayant paru au Moniteur que le ).

Cas des États-Unis

Aux États-Unis, Grünenthal passa un accord de licence en 1958[31] avec Vick Chemical Company dont la filiale, la société Richardson-Merrell, déposa une demande d'autorisation de mise sur le marché le pour son produit, le Kevadon. D'après le Federal Food, Drug, and Cosmetic Act de 1938, il appartenait à la FDA d'attester de son innocuité en un délai déterminé, éventuellement renouvelable. Le , le Dr Frances Oldham Kelsey, troublée notamment par l’exceptionnelle absence totale d'effets secondaires notifiés, demanda au laboratoire Richardson-Merrell un premier complément d'information[13] (Richardson-Merrell n'abandonna sa demande d'autorisation qu'en mars 1962)[32]. Si le thalidomide ne fut pas commercialisé alors aux États-Unis, il fut tout de même administré à 20 000 patients[33] : croyant obtenir facilement l'autorisation de mise sur le marché (le thalidomide avait été autorisé dans de nombreux pays, dont le Canada), Richardson-Merrell avait distribué 2,5 millions de comprimés à plus d'un millier de praticiens, occasionnant ainsi une dizaine de victimes[18].

Cas de la France

On a pu expliquer l'absence de thalidomide sur le marché français par la lenteur de l'administration d'une part, mais aussi par l'adoption, en 1961, d'une loi instituant un contrôle strict sur les médicaments[30]. En décembre 1961, le visa qui venait d'être accordé à un laboratoire pharmaceutique national est immédiatement retiré après que les autorités ont pris connaissance des risques tératogènes mis en évidence en Allemagne. Officiellement, il n'y a donc eu aucune victime du thalidomide en France — où avait éclaté quelques années auparavant l'affaire du Stalinon — même si quelques frontaliers ont pu se procurer des comprimés en Belgique, en Italie, en Suisse ou en Espagne.

Cas de la République démocratique allemande

Il y eut également des victimes du Contergan en RDA — en 2007, le nombre de survivants était estimé à plus de huit[34] — mais leur nombre fut limité du fait de l'intervention du Prof. Dr. Friedrich Jung (de)[35],[36].

Le désastre du thalidomide

La responsabilité du thalidomide sera, non sans mal, progressivement établie par des données épidémiologiques, cliniques et expérimentales.

Une tragédie sanitaire

Exemple de malformations provoquées par le thalidomide ; doigts surnuméraires sur les pieds.

Le médicament fut donc mis sur le marché le dans environ 50 pays, mais pas aux États-Unis, sous au moins 40 noms différents (Softénon, Talimol, Kevadon, Nibrol, Sedimide, Quietoplex, Contergan, Neurosedyn, etc.).

Le 16 décembre 1961, le Lancet publie une lettre intitulée Thalidomide and congenital abnormalities que lui a adressée William McBride (en), un obstétricien australien.

Le , le procureur d'Aix-la-Chapelle ouvre une enquête à la suite d'une plainte déposée par un patient reprochant à la thalidomide de lui avoir causé une néphropathie.

À Hambourg existait un centre d'épidémiologie qui surveillait le taux d'anomalies dans la population de la ville. Dès 1960, le pédiatre et généticien Widukind Lenz (de) montra un effet tératogène sur le développement fœtal par une augmentation de la fréquence des anomalies des membres.

Ces anomalies « thalidomide » touchaient les membres de manière plus ou moins importante. Cela allait de l'amélie (absence de membre chez les « enfants phoque »), l'ectromélie (absence de l'extrémité du membre), la phocomélie (réduction du segment intermédiaire) aux anomalies mineures de la main comme la syndactylie. Découvrant ces données, un obstétricien écossais prouva que sur dix mères ayant donné naissance à un enfant ayant ces malformations, neuf avaient pris du thalidomide.

Environ 15 000 fœtus ont été affectés par le thalidomide, parmi lesquels 12 000 dans 46 pays sont nés avec des défauts congénitaux (3 000 victimes pour l'Allemagne elle seule, très peu en France où le médicament n'était pas commercialisé). Parmi eux, seuls 8 000 ont vécu au-delà d'un an. En ce début du XXIe siècle, la plupart des personnes affectées sont encore en vie mais beaucoup gardent des handicaps occasionnés par le médicament. Plus tard, on découvrit que les handicaps et déformations de bien des survivants au thalidomide se transmettaient à leurs propres enfants par le truchement de l'ADN modifié. Mais à l'heure actuelle, il y a une controverse à ce sujet.

Un seul comprimé pris durant la grossesse suffisait à causer des dommages irréversibles aux embryons[37].

Un scandale éthique

Cet essai clinique, déjà très critiqué dans sa méthode à l'époque, était alors sans précédent aux États-Unis, où un médicament n'avait encore jamais été testé sur plus de 5 000 patients ou distribué à plus de 200 médecins[38]. Les comprimés de thalidomide avaient été si largement distribués, parfois sans aucune mention du produit, qu'il s'avéra difficile de savoir qui en avait pris ou qui pouvait encore en prendre : lors d'une émission de télévision, le Président Kennedy dut lui-même exhorter les Américains à vérifier le contenu de leur armoire à pharmacie et à en retirer tout médicament non identifiable[38].

Scandale judiciaire

Au Japon, plusieurs procès s'ouvrirent en 1963 qui débouchèrent sur un accord en octobre 1974.

En Allemagne, un premier procès, civil, s'engagea en janvier 1963 à Hambourg.

Tandis qu'une partie des parents de victimes, autour de Helmut Hering, privilégie la recherche d'un accord avec Grünenthal, un autre groupe autour de l'avocat Schulte-Hillen choisit la voie judiciaire. Les 13/, le procureur d'Aix-la-Chapelle, le Dr Gierlich, décide d'engager des poursuites contre différents responsables de Grünenthal[39],[40]. Lors du procès qui durera de 1968 à 1970 — alors le plus long procès en RFA depuis ceux de Nuremberg — ce sont 400 plaignants, défendus par 7 avocats, qui s'opposeront à la Société Grünenthal défendue par 20 avocats. Le procès s'ouvre le dans le casino d'Alsdorf ; l'acte d'accusation : homicide involontaire, agression et négligence intentionnelle. « Un des arguments de la défense était que grâce au thalidomide, des fœtus atteints de malformations spontanées normalement fatales avaient pu survivre[41] ». Le , la société et les avocats des plaignants s'accordent au terme d'un « out of court agreement » : les dirigeants de la Chemie Grünenthal ont convaincu les avocats des plaignants d'abandonner leur poursuite au pénal pour éviter la faillite de la firme qui priverait les victimes de tout dédommagement. En échange, ils ont créé une fondation — Hilfswerk für behinderte Kinder — chargée d'indemniser ces victimes[42] : en 1991, 538 millions de Deutsche Mark ont été versés à 2 866 victimes[43].Le , le procès prend fin. Le , une loi fédérale (BGBl. I, Nr. 131, S. 2018 ff.) prévoit la création d'une fondation qui sera créée le sous le nom d’Hilfswerk fur behinderte Kinder[44].

Au Royaume-Uni, le procès dura jusqu'en 1972. Le Thalidomide Trust fut institué en 1973 afin d'indemniser les victimes britanniques grâce à un financement assuré par la Distillers Biochemicals Ltd. En décembre 2009, le gouvernement britannique annonça la dotation de 20 millions de livres sterling au Thalidomide Trust ; à la même occasion il annonça qu'il présenterait ses excuses aux victimes devant le Parlement[45]. Le , présentant officiellement cette dotation devant les Communes, le ministre britannique de la santé, saluant le travail du Thalidomide Trust, exprima sa compassion pour les victimes, les « thalidomiders » comme elles se désignent elles-mêmes[46].

Aux États-Unis, en mars 1971, la mère d'une fille handicapée poursuit Richardson-Merrell. Un out of court agreement met fin au procès.

En Italie, aucune condamnation ne fut prononcée[47].

En Belgique, l’État a implicitement reconnu sa responsabilité en février 2010 quand la ministre de la Santé et des Affaires Sociales a annoncé la création d'une fondation. Le , treize victimes intentent une action judiciaire contre l’État Belge[48].

Conséquences réglementaires

Si le thalidomide n'eut qu'un impact sanitaire limité aux États-Unis, il y aura cependant un impact législatif certain. Arrivant à la connaissance du législateur au moment où le sénateur Estes Kefauver menait une campagne — peu suivie de succès — pour une réforme notamment de la politique de prix des médicaments, l'affaire du thalidomide donna l'occasion d'une modification de la législation américaine à travers le Kefauver-Harris Amendment to the Federal Food, Drug and Cosmetic Act : désormais, les autorités sanitaires — et c'était une première mondiale — avaient l'obligation d'attester, non plus seulement de l'innocuité, mais aussi de l'efficacité des médicaments mis sur le marché[49].

En 1961, en Suède est adopté la Läkemedelslag. La même année la Commission de la Communauté Européenne adopte la directive 65/65[50] qui sera adoptée par le Conseil le (J.O. 22, ) : les autorités communautaires ont de cette façon directement contribué à la mise en place de systèmes de délivrance d’AMM dans tous les pays de la Communauté.

Le , à l'occasion de la quinzième Assemblée Mondiale de la Santé, l'OMS émet des recommandations. En 1973, à l'occasion de la troisième conférence internationale sur les malformations congénitales/birth defects, est décidé la mise en place de la International Clearinghouse for Birth Defects Monitoring Systems[51].

Le , l'Allemagne adopte l’Arzneimittelgesetz — qui n'entrera en vigueur qu'en 1978. En Allemagne, le scandale du thalidomide marque profondément la conscience publique ; les mesures prises à son issue serviront de modèle lors de la catastrophe du sang contaminé[52].

En Angleterre, dans le sillage de l'affaire est d'abord créé un sous-comité pour la sécurité des médicaments qui produit un rapport, the Cohen report, d'après le nom de son président Lord Cohen. Puis un comité pour la sécurité des médicaments — connu sous l’appellation Dunlop Comittee — est institué en 1963. Ce CSD, qui n'a pas de pouvoir règlementaire, produit notamment le Yellow Card Scheme qui collationne tous les effets secondaires des médicaments. Dans le prolongement de ces préoccupations est adopté en 1968 the Medecine Act[53].

Prise en charge thérapeutique des victimes

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Autres conséquences

Niko von Glasow, affecté par le thalidomide.

L'affaire entraîna également une modification notable du droit de la presse en Grande-Bretagne[54].

En 1962, Denise Legrix touchée par « l’affaire de la thalidomide » de Liège[55], fait un appel aux dons ; en 1968, grâce à l'argent récolté sera édifié l'Institut National de Réadaptation à Saint Maurice. Le est créée l’Association des VIctimes de la THALidomide en France, années 1950-1960 (AVITHAL). L'ASBL Victimes de la Thalidomide en Belgique est créée en décembre 2009.

Après le retrait du thalidomide, un débat éthique s'est ouvert, posant le problème moral de l'interruption de grossesse chez les femmes l'ayant déjà absorbé[56]. Ainsi aux États-Unis, le désarroi de Sherri Finkbine fit la une des médias.

C'est le scandale de ce médicament qui a renforcé la pharmacovigilance coordonnée au niveau mondial.

En 2005, C. Friedrich, regrettant l’absence d'intérêt des historiens pour l'affaire du thalidomide, se félicitait de l'ouverture des archives du procès, saluant au passage le travail de Beate Kirk[57].

Après l'affaire : de nouvelles indications

En 1964, Jacob Sheskin découvre l'effet du thalidomide sur la lèpre ; il publie en 1965.

La protection conférée par le brevet arrive à terme en avril 1974 : d'autres firmes peuvent désormais librement produire le thalidomide.

Malgré ce scandale, le thalidomide est apparu dès cette époque comme ayant un potentiel antitumoral. Il a, par la suite, été utilisé dans des maladies graves, en l'absence d'autres options thérapeutiques, notamment contre le myélome ou la maladie de Crohn. Le 16 avril 2008, une autorisation de mise sur le marché européenne de la molécule a été accordée : elle est utilisée comme médicament orphelin dans le traitement de la lèpre[58] et du lupus érythémateux disséminé (LED) mais sa seule indication retenue en France est dans le traitement des myélomes multiples chez le patient non éligible à l'autogreffe. Il est alors associé à Melphalan et Prednisone et permet l'allongement de la durée de vie des patients atteints de ce type de cancer hématologique grave[59].

Le thalidomide serait intéressant dans la cachexie du patient cancéreux[60],[61],[62] du fait de son action anticytokine et anti TNF alpha, ce dernier étant anorexigène. Elle a des résultats prometteurs avec la maladie de Rendu-Osler, du fait de ses propriétés immunomodulatrices[63]. Elle serait efficace dans les toux réfractaires lors d'une fibrose pulmonaire idiopathique[64].

En France, sa prescription est limitée à un mois chez les femmes pouvant procréer[65].

Par mesure de sécurité, l'usage vétérinaire du thalidomide — qui peut présenter un intérêt pour le traitement de la péritonite infectieuse féline — a été interdit par la FDA[66].

Mécanismes de l'effet tératogène

Il semble induit par la capacité du médicament à inhiber l'angiogénèse[67] — en interférant avec le développement des vaisseaux sanguins du fœtus, surtout en cas de prise au cours des 25 à 50 premiers jours de la grossesse, la molécule ayant un effet d'intercalation dans les molécules d'ADN.

Au niveau moléculaire, le thalidomide se fixe sur une protéine, le celebron (CRBN) qui forme un complexe avec d'autres protéines (DDB1 et Cul4A) intervenant dans la croissance des membres[68].

Détails techniques

Le thalidomide a pour formule C13H10N2O4 ; phtalimido-glutarimide ; son nom systématique est la 2-(2,6-dioxo-3-pipéridinyl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione. C'est un médicament sédatif et hypnotique.

Cette molécule possède un atome de carbone asymétrique, le C10 qui porte la fonction iso-indole. Elle est donc dite chirale car elle existe sous deux énantiomères R et S, les formes (–) (lévogyre) et (+)(dextrogyre) n'ayant pas les mêmes effets. La forme (–) protège contre les nausées et inhibe la production de TNFα (ce qui a pour conséquence son efficacité dans le traitement de certaines tumeurs ou syndrome inflammatoire), l'autre a des effets tératogènes. Néanmoins, les deux formes pouvant se convertir l'une en l'autre dans une étude d'hommes in vivo[69],[70], l'effet tératogène n'aurait probablement pas été évité pour les femmes en n'administrant qu'une seule des deux formes.

Des analogues chimiques de la forme lévogyre du thalidomide ont été développés dont le lénalidomide. Ce dernier pourrait avoir l'efficacité de la molécule mère avec un profil toxique cependant différent[71].

Téléfilms

  • Un seul comprimé [Ein einzige Tablette], téléfilm allemand en deux parties d'Adolf Winkelmann, est une fiction réalisée en 2006 sur la tragédie de la prescription de thalidomide ; elle met en scène le combat d'une de ses victimes. Le fabricant du thalidomide a contesté en justice la diffusion de ce téléfilm, mais n'a obtenu que des modifications mineures et la première diffusion a eu lieu en novembre 2007[72].
  • Effets secondaires, téléfilm allemand en deux parties sorti en 2006[73]. Diffusé sur Arte le .
  • Nobody's perfect, documentaire de Niko von Glasow[74].
  • Breaking bad dans le 2e épisode de la saison 1. Le thalidomide est évoqué, en particulier le fait qu'une seule des deux formes (lévogyre ou dextrogyre) est tératogène.
  • Futur handicapé, documentaire de Werner Herzog.
  • Call the Midwife, saisons 5 et 6, sur l'utilisation de la molécule pour ses effets sédatifs et anti-nauséeux en particulier chez la femme enceinte, et les conséquences sur le développement in-utero.
  • Attacking the Devil - Harold Evans and the last Nazi crime, documentaire de Jacqui et David Morris, diffusé en janvier 2016 sur le travail d'investigation du redacteur en chef du Sunday Times.

Notes et références

  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. (en) ChemIDplus, « Thalidomide - RN: 50-35-1 », sur chem.sis.nlm.nih.gov, U.S. National Library of Medicine (consulté le 5 janvier 2009).
  3. La forme féminine est plus courante, et utilisée dans plusieurs dictionnaires, mais le Vidal indique le masculin, comme pour tous les principes actifs se terminant en -ide.
  4. Dès 1962, l'OMS pousse à l'édification d'un programme mondial de pharmacovigilance. Les États-Unis assurent d'abord cette fonction de 1968 à 1970 avec leur centre basé à Alexandria en Virginie ; l'OMS crée en 1971 le WHO Drug Monitoring Centre à Genève puis le WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring en 1978 à Uppsala.
  5. En 2009, la presse s'est fait l'écho d'un article du Dr Martin Johnson, directeur du Thalidomide Trust où est formulée l'hypothèse que Grünenthal aurait acheté sinon le brevet sur la substance elle-même, du moins le nom « Contergan » à... Rhône Poulenc, cf. (en) Daniel Foggo « Thalidomide 'was created by the Nazis' » The Sunday Times February 8, 2009 http://www.timesonline.co.uk/tol/life_and_style/health/article5683577.ece.
  6. Filiale de Grünenthal Pharma Gmbh & Co. Kg.- propriété de la famille Wirtz, Chemie Grünenthal Gmbh fut fondé à Stolberg en 1946.
  7. (en) Walter Sneader « Drug discovery: a history » John Wiley and Sons, 2005.
  8. Jérôme Janicki, Le drame de la thalidomide : un médicament sans frontières, 1956-2009, L'Harmattan, , 280 p. (lire en ligne), p. 142.
  9. Les effets tératogènes du thalidomide furent en effet testés sur des rates gravides. Or les rongeurs ne sont pas sensibles à ce médicament, car les métabolites synthétisés sont différents entre les rongeurs et les autres mammifères (des tests plus récents ont mis en évidence l'action tératogène chez la lapine).
  10. (en) W. Kunz, H.Keller, H. Muckter « N-Phtalyl-Glutaminic Imide » Arzneimittelforschung / Drug Research 1956;6(8):426-430, d'après PMID 12677202.
  11. (en) W. Lenz « A short history of thalidomide embryopathy ».
  12. (en) P. Nicolopoulou-Stamati, Luc Hens, C. V. Howard « Congenital diseases and the environment » Springer, 2007 ; d'autres sources précisent novembre 1956 en indiquant la région d'introduction : Hambourg.
  13. (en) [PDF] « http://leda.law.harvard.edu/leda/data/351/Lutz.pdf »(Archive • Wikiwix • Archive.is • Google • Que faire ?) (consulté le 1er avril 2013) .
  14. (en) The Sunday Times, « An end to the terrible saga of thalidomide ».
  15. Au Japon, le laboratoire Dai-Nippon Seiyaku/Dai Nippon Pharmaceutical commercialisa le 20 janvier 1958 le somnifère Isomin et en 1959 une spécialité pour les maux d'estomac, Proban M. En septembre 1958 Pharmacolor AG le distribuait en Suisse ? Au Brésil, au Danemark en Finlande, en Irlande, aux Pays-Bas, en Norvège, en Suède il fut commercialisé en 1959 - en Suède Astra AB (en) lança le Neurosedyn en février 1959-. En Belgique, il fut commercialisé sous le nom de Softenon, dès 1959. En Australie, en Italie et au Portugal il fut commercialisé en 1960 ; au Canada ce fut (des échantillons avaient été distribués dès 1959). Deux sociétés se partageaient le marché canadien : Frank W.Horner Ltd. (Talimol) et la filiale canadienne de Merrell (Kevadon).
  16. mélangé à l'aspirine, la phénacétine, l'amidopyrine, la bacitracine, la Dihydrostreptomycine, et même au Sécobarbital, il fut commercialisé en Allemagne sous les appellations : Algosediv, Enterosediv, Grippex, Prednisediv, Nectosediv, Poly-Gripan et Peracon-Expectorans cf.(de)Henning Sjöström, Robert Nilsson « Contergan oder die Macht der Arzneimittelkonzerne » VEB Vlg Volk und Gesundheit, 1975. Ailleurs on trouvait Asmaval pour l'asthme, Tensival pour l'hypertension, Valgraine pour la migraine.
  17. (en) Bette Overell « Animal research takes lives: humans and animals both suffer ». Cette indication pour les femmes enceintes se prévalait d'une étude du Dr Blasiu... qui a ultérieurement catégoriquement nié avoir jamais émis cette recommandation.
  18. Claude Monneret, Claude Bohuon « Fabuleux hasards : histoire de la découverte de médicaments».
  19. Dr Bernard Dixon, New Scientist, ,Vol. 56, No 814.
  20. Le Spiegel du 3 juin 1968, qui donne le 27 juillet, apporte un éclairage précieux sur cette obligation de prescription.
  21. Le Spiegel du 22 avril 1968 rapporte que ce précédent article référençait les effets secondaires observés dès 1959.
  22. Weidemann, H-R. Med Welt. 37. 1961.
  23. (en) [PDF] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2019423/pdf/archdisch01575-0044.pdf.
  24. Jérôme Janicki, Le drame de la thalidomide: un médicament sans frontières, 1956-2009.
  25. Mis au courant de l'existence de cet article, Grünenthal a tenté d'en empêcher la parution cf. Jérôme Janicki Le drame de la thalidomide: un médicament sans frontières, 1956-2009.
  26. Préoccupé par l’accroissement du nombre d'enfants mal-formés, le Dr Lenz qui avait songé à plusieurs causes étiologiques, comme la retombée de substances radioactives, ne commença à pressentir le rôle du thalidomide qu'à partir du cf. Jérôme Janicki Le drame de la thalidomide : un médicament sans frontières, 1956-2009 Éditions L'Harmattan, 2009. Il avait également écarté l'hypothèse d'une variation du Syndrome de Holt-Oram http://ci.nii.ac.jp/els/110002788527.pdf?id=ART0003143917&type=pdf&lang=en&host=cinii&order_no=&ppv_type=0&lang_sw=&no=1317538901&cp=.
  27. « Missgeburten durch Tabletten? - Alarmierender Verdacht eines Arztes gegen ein weitverbreitetes Medikament ».
  28. Japanese Teratology Society, le dernier enfant japonais porteur d'un handicap causé par le thalidomide est même né en 1965.
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  55. Cette affaire, révélée par la presse belge le , eu un grand retentissement international : aidée d'un médecin, une femme et son mari avaient empoisonné leur nouveau-né victime de la thalidomide. Après des mois d'instruction, le procès qui s'ouvrit le déboucha sur un acquittement général. On peut lire en ligne une description de l'affaire dans : Haquin-stephany, Les grands dossiers criminels en Belgique, Volume 1, Lannoo Uitgeverij, 2005.
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