Mifépristone

La mifépristone ou RU 486 est un stéroïde synthétique qui agit comme antagoniste des récepteurs à la progestérone. Elle est utilisée chez la femme comme abortif, pour l'avortement chimique du début de la grossesse (nom commercial courant : Mifégyne).

Mifépristone
Identification
No CAS 84371-65-3
No ECHA 100.127.911
Code ATC G03XB01
DrugBank DB00834
PubChem 55245
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule brute C29H35NO2  [Isomères]
Masse molaire[1] 429,5937 ± 0,0265 g/mol
C 81,08 %, H 8,21 %, N 3,26 %, O 7,45 %,
Propriétés physiques
T° fusion 191 à 196 °C
Solubilité alcools, peu sol. dans l'eau
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Aux États-Unis, le produit a également été approuvé pour le traitement du syndrome de Cushing en février 2012[2]. Commercialisé sous le nom de Korlym par Corcept Therapeutics, cette version du produit est également développée pour le traitement de la dépression psychotique[3].

Définition biologique et mode d'action

Hormone stéroïde anti-progestative dérivée de la noréthindrone, elle se fixe spécifiquement sur le récepteur de la progestérone et inhibe son action, notamment sur l'utérus. La progestérone (du latin « pro » : favorisant et « gestare » : grossesse) est l'hormone assurant le maintien de la grossesse pour ses différentes actions sur les structures utérines. La mifépristone va bloquer l'action progestative sur ses récepteurs muqueux et ainsi entraver le développement embryonnaire et entraîner le détachement puis l'élimination de la muqueuse utérine (dans un processus similaire à ce qui se passe pendant les règles). Il est fort probable que la mifépristone, grâce à son cycle aromatique extrêmement activé, soit capable de capturer les agents oxydants (peroxynitrites) permettant l'affaiblissement nécessaire du système immunitaire, affaiblissement qui permet normalement d'éviter le rejet de l'embryon. L'action de la mifépristone nécessite de prendre dans un deuxième temps (en général deux jours après la prise initiale de l'anti-progestatif) une prostaglandine (misoprostol en général) qui va provoquer des contractions utérines et favoriser l'élimination de la muqueuse et de l'embryon. L'expulsion se produit alors en général dans la demi-journée suivant la prise de prostaglandine. La méthode est efficace dans 95 % des cas lorsque les prises médicamenteuses sont bien suivies.

Historique du RU 486

En 1979, R. Deraedt, D. Philibert et G. Teutsch, chercheurs aux laboratoires Roussel-Uclaf, travaillent sur un projet d'anti-glucocorticoïdes destinés à antagoniser les effets néfastes des glucocorticoïdes. Ils aboutissent à une série de puissants antiglucocorticoïdes brevetés à leurs noms par Roussel-UCLAF ; l'un des plus intéressants est le RU 38486 (selon les initiales du laboratoire et la numérotation chronologique des synthèses) ou RU 486. Mais ces produits sont aussi des anti-progestérones et à un moindre degré des anti-androgènes.

Étienne-Émile Baulieu, conseiller de Roussel-Uclaf, est, lui, séduit par l'activité anti-progestérone du produit et va le faire expérimenter rapidement sur onze femmes enceintes à Genève : les résultats sont prometteurs. Celui-ci la présente le 19 avril 1982 à l’Académie des sciences, comme une alternative à l'avortement par aspiration (seule technique abortive alors connue). Le monde scientifique est très intéressé par la découverte, et Roussel-Uclaf signe un accord avec l'Organisation mondiale de la santé (OMS) en 1983, puis avec l'ONG américaine Population Council. Initialement couplée à la prostaglandine, le RU 486 est associée à partir de 1991, à la suite d'un décès par crise cardiaque d'une patiente, au cytotec. Mais la molécule provoque une levée de boucliers des milieux hostiles à l'avortement en France et aux États-Unis. La mifépristone est cependant mise sur le marché en France le 23 septembre 1988, en Grande-Bretagne en 1991 et en Suède en 1992. Face au refus de Roussel-Uclaf de la commercialiser en Chine, la pilule est copiée par les autorités de Pékin. Aux États-Unis, la molécule est listée le 6 juin 1989 par la Food and Drug Administration, parmi les produits interdits d’importation. Ses droits cédés gracieusement à Population Council pour le marché américain, par Roussel-UCLAF, le 16 mai 1994, la pilule est commercialisée aux États-Unis en 2000[4].

Propriété du groupe Hoechst après le rachat de Roussel-UCLAF, la pilule abortive est abandonnée en 1997 par le groupe allemand. Il cède ainsi aux menaces de boycott de l'ensemble de ses produits par les militants anti-avortement, principalement sur le territoire américain, mais réglant également l'opposition morale durable des dirigeants allemands qui s'était heurté à une mise en demeure du ministre de la Santé Claude Évin quand ils avaient tenté d'empêcher sa mise sur le marché français en 1988. Hoechst cède alors gratuitement tous les droits sur la production et la commercialisation de la pilule à Édouard Sakiz, ancien patron de Roussel-Uclaf et codécouvreur de la molécule, qui la produit à travers une nouvelle entreprise indépendante, Exelgyn[5].

Encore aujourd'hui très controversée par les mouvements « pro-life », elle concerne en France 30 % des interruptions volontaires de grossesse (IVG) (en augmentation constante à mesure de l'expérience des équipes médicales des centres d'orthogénie).

En , en Italie, les évêques demandent aux médecins de refuser de prescrire le RU 486. Selon le cardinal Angelo Bagnasco, président de la conférence épiscopale italienne, le RU 486 conduira « à considérer l’avortement comme une méthode contraceptive[6]. »

Utilisation en gynécologie obstétrique

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Le RU 486 est utilisé dans :

  • les avortements médicamenteux qui ne sont pas possibles en France au-delà de la fin de la 5e semaine de grossesse (7e semaine après le début des dernières règles). Jusqu'à la fin de la 5e semaine de grossesse, les avortements médicamenteux se pratiquent soit en établissement de santé, soit dans le cabinet d'un médecin de ville[7] ;
  • l'interruption médicale de grossesse en cas de mort fœtale in utero afin de réduire la dose de prostaglandines nécessaires à l'expulsion ;
  • l'utilisation en qualité de « pilule du lendemain » n'est pas autorisée en France (utilisée en Chine par exemple). Une échographie utérine est proposée dans les 10 jours suivant la dernière prise médicamenteuse, pour vérifier l'absence de grossesse.

Utilisation pour faciliter les accouchements à terme

Le RU 486, comme l'ocytocine, est aussi utilisé dans certains cas d'accouchements à terme pour faciliter les délivrances difficiles[8] et minimiser les souffrances du nouveau-né.

Comparaison avec la méthode par aspiration

  • Le RU 486 peut être utilisé dès les premières semaines de grossesse jusqu'à 9 semaines d'aménorrhée.
  • La méthode ne requiert pas d'intervention chirurgicale, ni d'anesthésie, et n'a pas les mêmes risques que l'aspiration : traumatisme de l'utérus, du col, risque ultérieur de stérilité, de grossesse extra-utérine[réf. nécessaire], etc.
  • L'avortement se produit en privé et donne l'impression d'une fausse couche.
  • La méthode est aussi moins coûteuse et plus accessible, ne nécessitant pas un plateau technique chirurgical spécialisé.

Cependant :

  • la méthode, encore relativement récente, n'a pas encore fait les preuves de son absence de risques à long terme ;
  • elle est aussi plus longue que l'aspiration, prenant en général 1 à 2 jours à sa complétion ;
  • le dosage habituel est de 200 mg en une seule prise, soit 0,47 millimoles[9]. À signaler que la dose maximale de référence de N,N-diméthylaniline autorisée pour une personne de 50 kg est de 0,83 millimoles[10] ;
  • les conséquences psychologiques sur la femme sont les mêmes que par aspiration : la proportion de femmes développant un syndrome post-avortement est identique et les symptômes sont les mêmes.[réf. nécessaire]

Contre indications

Effets secondaires

  • Métrorragies (saignement génital d'origine utérine) parfois abondantes pendant 7 à 15 jours
  • Échec (moins de 5 % des cas, c'est-à-dire un taux comparable aux avortements par aspiration)
  • Nausées, vomissements, douleurs, allergie.

Une future méthode de contraception d'urgence ?

Plusieurs études ont montré qu'une dose de mifépristone a la même efficacité que la prise de 1,5 mg de levonorgestrel comme contraception post-coïtale dans les cinq jours suivant le rapport sexuel. Deux études donnent une efficacité de 100 % avec une forte dose (600 mg), une autre obtient le même résultat avec seulement 10 mg[12],[13],[14].

Autres utilisations

Les doses de mifépristone utilisées pour les autres applications sont beaucoup plus faibles que celles utilisées en gynécologie : 300 mg au lieu de 600 mg.

Syndrome de Cushing

Après une longue période de prescription illégale, la mifépristone est devenue le premier traitement approuvé pour le traitement du syndrome de Cushing, une maladie orpheline. Une étude portant sur 50 patients a en effet confirmé l'efficacité du produit. Une extension de cette étude est en cours[2].

On estime à 5 000 le nombre de patients qui pourraient bénéficier du produit aux États-Unis[2].

Dépression psychotique

L'efficacité de la mifépristone dans le traitement de la dépression psychotique est connue depuis plus de 10 ans[15].

Un essai clinique de phase III par Corcept Therapeutics est actuellement en cours[16].

Contre-indication

Sous cette forme, la mifépristone ne doit jamais être pris par une patiente enceinte, du fait de ses effets abortifs[2].

Effets secondaires

Dans le traitement du syndrome de Cushing, la mifépristone est fréquemment associée à des vomissements, des vertiges, des maux de tête, des pertes d'appétit, des arthralgies, des tremblements, des fatigues et des nausées[2].

Parmi les effets plus rares, on relève des saignements vaginaux, des hypokaliémies et des anomalies du rythme cardiaque[2].

Disponibilité dans le monde

La mifépristone fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en avril 2013)[17]. Selon l'organisation Women on Waves, le médicament était disponible dans 57 pays en 2012[réf. souhaitée]. En 2014, le Canada reste l'un des rares pays occidentaux à ne pas avoir approuvé l'usage de la mifépristone[18]. Les avortements médicamenteux sont très peu nombreux au Canada, et ils reposent sur l'administration de méthotrexate, hautement tératogène. En date du 30 juillet 2015, le Mifépristone est maintenant approuvé par Santé Canada[19].

Notes et références

  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. http://www.medicalnewstoday.com/articles/242024.php
  3. http://seekingalpha.com/article/530651-corcept-therapeutics-korlym-is-available-now
  4. Michèle Aulagnon, « Tirs croisés contre la pilule abortive », Le Monde diplomatique, avril 1998, page 27
  5. Aline Richard, « Hoechst se débarrasse de la pilule abortive RU 486 », La Tribune, 9 avril 1997
  6. « L’Église catholique s’oppose à la pilule abortive en Italie » Le Monde, 4 août 2009
  7. http://vosdroits.service-public.fr/F1551.xhtml
  8. René Frydman et C. Lelaidier « RU 486 et déclenchement du travail à terme résultats d'une étude prospective randomisée en double aveugle (RU 486 versus placebo) » sur www.gyneweb.fr
  9. RU 486 sur www.ping.be/planning-familial
  10. Propriétés de la N,N-diméthylaniline sur www.epa.gov
  11. Voir le vidal livre référence médicament
  12. (en) von Hertzen H, Piaggio G, Ding J. et al. « Low dose mifepristone and two regimens of levonorgestrel for emergency contraception : a WHO multicentre randomised trial » Lancet 2002;360:1803-10.
  13. (en) Glasier A,Thong KJ ,Dewar M. et al. « Mifepristone(RU 486) compared with high-dose estrogen and progestogen for emergency postcoital contraception » N Engl J Med. 1992;327:1041
  14. (en) Webb AM, Russell J, Elstein M. « Comparison of Yuzpe regimen,danazol, and mifepristone(RU-486)in oral postcoital contraception » BMJ 1992;305:927
  15. Belanoff JK, Flores BH, Kalezhan M, Sund B, Schatzberg AF, « Rapid reversal of psychotic depression using mifepristone », J Clin Psychopharmacol, vol. 21, no 5,‎ , p. 516–21. (PMID 11593077, DOI 10.1097/00004714-200110000-00009, lire en ligne)
  16. http://www.corcept.com/product_pipeline
  17. (en) WHO Model List of Essential Medicines, 18th list, avril 2013
  18. « Le droit de choisir », sur www.quebecscience.qc.ca Québec Science, (consulté le 12 août 2014)
  19. « Santé Canada approuve finalement la pilule abortive », sur ici.radio-canada.ca ICI Radio-Canada, (consulté le 30 juillet 2015)

Voir aussi

Articles connexes

Liens externes

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