Syndrome de Cushing

Le diagnostic du syndrome de Cushing est relativement difficile à poser, ce qui fait qu'il peut être retardé de plusieurs années[2]. En effet, les symptômes évocateurs de ce trouble ne sont pas spécifiques.

Il peut se manifester par [3]^,[4]^,[5], une silhouette dite « cushingoïde » :

• Le visage est dit « lunaire », gonflé et rouge.
• Des formations lipidiques disgracieuses s'enkystent au niveau du cou, de la nuque - désignées sous le terme de bosse de bison (en anglais : buffalo neck). On parlera d'obésité ou lipodystrophie facio-tronculaire. Contrastant avec cette obésité localisée, on observe une fonte musculaire au niveau des jambes et des bras.

D'autres symptômes moins manifestes peuvent également aiguiller :

• Hypertension artérielle avec valeur diastolique élevée
• Ecchymoses fréquentes et avec ampleur injustifiée
• Affinement et chute des cheveux
• Peau fine fragile présentant des vergetures larges et pourpres (différentes de celles de la grossesse)
• Acné
• Appétit stimulé
• Troubles du sommeil
• Fatigue nerveuse, stress chronique, certains troubles psychologiques (ex. : épisode dépressif typiquement, épisode maniaque, agressivité…)
• Fonte des muscles (signe du tabouret : le patient accroupi se relève difficilement sans appui)
• Troubles du cycle menstruel chez la femme
• Hirsutisme ou croissance pileuse activée

Sur la base de ces symptômes, des tests biologiques s'avèrent nécessaires et peuvent montrer des taux de cortisol libre urinaire sur 24 heures anormalement élevés[4], avec une perturbation de son rythme nycthéméral, et en général un taux d'ACTH très bas : il s'agit alors d'« hypercortiscisme primaire ». Le diagnostic de syndrome de Cushing sera également posé devant un test de freinage à la dexaméthasone inefficace.

Il existe un hypercortisolisme prouvé si les taux sériques de cortisol sont élevés avec une rupture du cycle circadien :

• les taux de cortisol sont normalement entre 50 et 150 μg·l^-1 le matin à 8 heures et baissent progressivement vers 20 μg·l^-1 à minuit. Il faut associer à cela une augmentation du cortisol libre urinaire (CLU) sur 24 heures, qui est le meilleur reflet de la sécrétion sur une journée.

Un paramètre important de diagnostic est l'absence de freinage, c'est-à-dire de baisse du cortisol sérique et libre urinaire, après une prise test de 1 mg de dexaméthasone (dex), un puissant corticostéroïde de synthèse, à minuit avec mesure de la cortisolémie à 8 heures le lendemain. Normalement le cortisol chute après une telle prise, ce qui n'est pas le cas lorsqu'une hypersécrétion existe. Une fois ce bilan de première ligne réalisé, il faut confirmer l'hypersécrétion par un test de freinage standard (2 mg de deux par jour pendant 2 jours) avec mesure du taux de cortisol libre urinaire et du cortisol à 8 heures le lendemain de la dernière prise.

Ce tableau correspond le plus souvent à un adénome cortico-surrénalien ou également moins fréquemment, à un phéochromocytome surrénalien sécrétant du cortisol.

Il existe également des syndromes de Cushing à cortisol élevé et ACTH extrêmement élevée (20 à 30 % des cas de syndromes de Cushing) correspondant à un tableau d'« hypercorticisme secondaire », le plus généralement dus à des adénomes hypophysaires corticotropes (60 % des cas de syndrome de Cushing), c'est-à-dire sécrétant de l'ACTH : il s'agit alors plus particulièrement de « maladie de Cushing ».

Le reste des cas de syndromes de Cushing sont dus à des sécrétions ectopiques (hors du lieu normal) d'ACTH (20 à 30 % des cas) par des tumeurs carcinoïdes bronchiques bénignes (60 % des cas ectopiques), des tumeurs bronchiques malignes à petites cellules (10 à 20 % des sécrétions ectopiques), des tumeurs pancréatiques (10 %), des phéochromocytomes (3-5 %), et autres…

Rarement, il peut exister un « hypercorticisme tertiaire », qui se caractérise par un taux de cortisol élevé dû à une hypersécrétion d'ACTH qui est causé par une hypersécrétion de CRH. Cette situation est due le plus souvent à un adénome hypothalamique, mais peut être également le résultat d'une tumeur à sécrétion ectopique de CRH.

Le syndrome de Cushing peut avoir aussi une origine médicamenteuse, par prise de corticoïdes dans des quantités trop importantes, que ce soit par voie orale ou par voie cutanée[6]. Le diagnostic biologique en est difficile[7] et une cause médicamenteuse est recherchée essentiellement par l'interrogatoire.

Les glucocorticoïdes à soupçonner en cas d'hypercortisolémie sont la cortisone, l'hydrocortisone, la prednisolone ou la méthylprednisolone mais ils ne provoquent pas toujours un syndrome de Cushing. En revanche, la dexaméthasone et la bétaméthasone ne modifient pas le taux sanguin de cortisol.

Tumeur de la surrénale.

Le traitement idéal est la chirurgie, selon la source de dérégulation l'acte pratiqué est :

• l'ablation d'une tumeur hypophysaire par voie nasale[5] en passant par une narine ou par une incision sous la lèvre supérieure. L'opération, sous anesthésie générale, dure environ une heure et ne laissera aucune cicatrice. L'acte chirurgical peut échouer si la tumeur est trop petite pour être trouvée ou trop volumineuse pour être retirée en totalité.
• l'ablation de tumeurs bronchiques. Cette solution n'est pas toujours possible car ces tumeurs sont souvent extrêmement difficiles à diagnostiquer et à repérer en imagerie.
• l'ablation unilatérale de la glande surrénale malade par vidéochirurgie. L'opération est faite sous anesthésie générale et ne laisse qu'une petite cicatrice. S'ensuit un apport de cortisone synthétique provisoire de transition, jusqu'à hypertrophie compensatoire de la surrénale restante. En cas de tumeur cancéreuse, les chances de guérison sont augmentées si elle est petite, sans métastases et diagnostiquée rapidement car ce type de tumeur est très agressif. Si la tumeur est bénigne, la guérison est immédiate et sans risques de récidives.

Si la chirurgie n'est pas possible ou s'il y a risque de récidive, on réduit la sécrétion de cortisol par médicament (kétoconazole et op'DDD ou Mitotane). Leur effet secondaire peut être une insuffisance surrénalienne, et certains médicaments peuvent entraîner un diabète en cas de prise de sel et/ou de sucre trop élevée.

La radiothérapie est utilisée pour les tumeurs hypophysaires quand la chirurgie a été un échec ou impossible. Les séances sont quotidiennes sur une durée de 4 à 6 semaines. Le risque couru est de devenir définitivement insuffisant hypophysaire et donc insuffisant surrénalien.

Si aucun traitement n'a été possible ou efficace, on pratique une ablation bilatérale des glandes surrénales pour stopper la sécrétion de cortisol. Le patient devient définitivement insuffisant surrénalien nécessitant une supplémentation hormonale.

En cas d'hypercorticisme médicamenteux, l'indication de la prescription des corticoïdes doit être soigneusement évaluée. Leur décroissance doit être progressive pour éviter la survenue d'un tableau d'insuffisance surrénalienne.

Les symptômes du syndrome de Cushing comme l'hypertension ou le diabète doivent être traités, le traitement chirurgical doit être effectué après l'accouchement. Il n'y a pas de conséquences sur le fœtus, sauf dans le rare cas où le syndrome induit une hypersécrétion d'androgène quand le fœtus est de sexe féminin.

Les symptômes du syndrome de Cushing disparaissent en quelques mois après l'arrêt de l'hypersécrétion de cortisol. Il peut subsister des cicatrices dues aux vergetures et des tassements vertébraux dus à l'ostéoporose.

En dehors du syndrome de Cushing iatrogène (c'est-à-dire déclenché par la prise de médicament), le syndrome de Cushing est une maladie rare. Son incidence est de l’ordre de un nouveau cas par million d’habitants et par an[3].

Le syndrome de Cushing est présent dans toutes les populations mondiales. Les femmes restent les individus qui sont les plus touchés par la maladie de Cushing. Cette prédominance des femmes sur les hommes disparaît pour les autres causes du syndrome de Cushing.

La mortalité est le double de celle de la population générale pour les formes non traitées. Elle redevient normale pour les formes répondant au traitement[8].

Aménorrhée précoce, frigidité, dyspareunie, impuissance sexuelle, céphalées, irritabilité, alopécie, mycose unguéale, arrêt de la croissance chez l'enfant, tous ces symptômes parfois associés au syndrome, ne constituent pas en eux-mêmes des complications.

En revanche, l'ostéoporose entraine un risque de fractures osseuses spontanées et de chutes, qui peuvent être fatales, surtout chez la personne âgée.

La rétention hydrosodée, associée au diabète (polyurie, polydipsie, polyphagie) et à l'hypertension artérielle, entraine des complications cardiovasculaires qui mènent à une insuffisance cardiaque, soit par embolie soit par myocardite infectieuse[9].

La complication de la dépression, en l'occurrence qu'elle soit induite par le dysfonctionnement hypothalamohypophysaire ou qu'elle soit endogène (alcoolisme chronique, anorexie mentale, hyperactivité maniaque), est le suicide[9].

Sans traitement, le syndrome de Cushing est fatal en deux à dix ans[9].

Le succès du traitement dépend de l'étiologie. Quand la cause est un adénome bénin des glandes surrénales, une ablation chirurgicale est le plus souvent très favorable. Quand la cause est une tumeur cancéreuse, l'évolution dépend de la nature de ce cancer. Elle est en général, mais pas toujours, sombre s'il s'agit d'un tumeur maligne des glandes corticosurrénales. S'il s'agit d'un syndrome paranéoplasique, plus le cancer est détecté tôt, plus le pronostic est favorable.

• Anté-hypophyse
• Cortisol
• Glande surrénale
• Harvey Cushing
• Hormone corticotrope (ACTH)

• [PDF] Dossier sur Orphanet
• (en) The European Register on Cushing's Syndrome

• Faure, P., Monneret, D., Martinie, M., & Chabre, O. (2008). Le défi du diagnostic du syndrome de Cushing. Immuno-analyse & Biologie Spécialisée, 23(2), 63-70.

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