Maladie du sommeil

La trypanosomiase africaine, couramment appelée maladie du sommeil, est une forme de trypanosomiase, une maladie parasitaire provoquée par un trypanosome (protozoaire flagellé), qui est transmis par la piqûre de la mouche tsé-tsé ou glossine et qui affecte les animaux et l'Homme. Deux sous-espèces d'un trypanosome (Trypanosoma brucei) génèrent chez l'humain des pathologies différentes : Trypanosoma brucei ssp. gambiense (Afrique de l'Ouest) et Trypanosome brucei ssp. rhodensiense (Afrique de l'Est).

Trypanosomiase africaine
Trypanosoma brucei dans le sang d'un patient atteint de trypanosomiase africaine, couramment appelée maladie du sommeil.
Spécialité Infectiologie (en)
Symptôme Signe de Winterbottom (en), fièvre périodique (d), céphalée, malaise, Anémie et arthralgie
CIM-10 B56
CIM-9 086.5
DiseasesDB 29277 13400
MedlinePlus 001362
eMedicine 228613
eMedicine med/2140 
MeSH D014353

Mise en garde médicale

La maladie est endémique dans certaines régions de l’Afrique subsaharienne, couvrant environ 36 pays et menaçant 60 millions de personnes. Il est estimé que 50 000 à 70 000 individus sont actuellement infectés par an, le nombre ayant diminué légèrement ces dernières années.

Trois épidémies majeures se sont produites ces cent dernières années, une en 1896-1906 (qui aurait tué environ un million de personnes dans le bassin du Congo[1]) et les deux autres en 1920 et 1970. La trypanosomiase du bétail est appelée Nagana (« être déprimé » en Zoulou)[réf. souhaitée].

Caractéristiques cliniques

La mouche tsé-tsé (Glossina sp.) est vecteur du trypanosome.

En plus de la piqûre par la mouche tsé-tsé, la maladie peut se contracter de la manière suivante :

  • De la mère à l'enfant : le trypanosome peut traverser la barrière placentaire et infecter le fœtus, avec un risque de mort périnatale.
  • En laboratoire : infections accidentelles, par exemple, au cours de la manipulation du sang d’une personne infectée ou par une transplantation d'organe, bien que ce soit rare.
  • Sexuellement : avoir des rapports non protégés avec une personne atteinte pourrait la transmettre mais les cas avérés sont anecdotiques[2].

Les symptômes commencent par de la fièvre, typiquement intermittente, des maux de tête, et des douleurs articulaires. Un chancre (tuméfaction au niveau du point d'inoculation) se voit dans un cas sur cinq dans la forme rhodésienne mais est exceptionnel dans la forme gambienne[3]. Comme les parasites pénètrent dans l’organisme à la fois par le sang et par le système lymphatique, les ganglions lymphatiques gonflent souvent et atteignent des tailles énormes. Le signe de Winterbottom, adénopathies cervicales postérieures (ganglions derrière le cou) peut apparaître. En l’absence de traitement, la maladie déborde progressivement les défenses de la personne infectée, et de nouveaux symptômes apparaissent, notamment l’anémie, les troubles endocriniens, cardiaques, et rénaux. La maladie entre alors dans sa phase de troubles neurologiques quand le parasite traverse la barrière hématoencéphalique. Les symptômes de cette deuxième phase donnent son nom à la maladie ; en plus de la confusion mentale et des troubles de la coordination, le cycle du sommeil est perturbé, ce qui entraîne des accès de fatigue alternant avec des périodes d’agitation maniaque apparaissant le jour avec un assoupissement et la nuit avec l'insomnie. Sans traitement, la maladie est mortelle, avec une détérioration mentale progressive aboutissant au coma et à la mort. Les dommages causés dans la phase neurologique peuvent être irréversibles.

La durée de la maladie varie selon le parasite en cause. L'évolution est plus rapide dans le cas du Trypanosomia rhodesiense (sur quelques semaines à quelques mois)[4]. Elle peut atteindre plusieurs années dans le cas du Trypanosomia gambiense[5].

Une atteinte cardiaque peut se voir dans la forme gambienne, essentiellement à type d'anomalie sur l'électrocardiogramme sans conséquence. Cette atteinte reste au second plan, contrairement à la forme américaine de la trypanosomiase (maladie de Chagas)[6]. La forme gambienne peut être également totalement asymptomatique[3].

Distribution géographique et épidémiologique

Nombre de morts sur 100 000 habitants de la maladie du sommeil (2002)[7]

La maladie se rencontre sous deux formes, selon le parasite en cause, Trypanosoma brucei gambiense ou Trypanosoma brucei rhodesiense . T.B.gambiense se trouve en Afrique centrale et occidentale; il provoque une atteinte chronique qui peut se prolonger sous une forme passive pendant des mois ou des années avant que les symptômes apparaissent. Le T.B. rhodesiense, est à l’origine d’une forme aiguë de la maladie mais il entraîne des effets beaucoup plus limités. Il est trouvé en Afrique méridionale et orientale ; l’infection débute en quelques semaines, est plus virulente et se développe plus rapidement. Selon des estimations récentes[Quand ?], la maladie du sommeil est responsable d’une perte d’espérance de vie (de 9 à 10 ans) pour 2 millions de personnes[8]. Les évaluations récentes[Quand ?] indiquent que plus de 60 millions de personnes réparties dans 250 foyers environ sont en danger de contracter la maladie, et il y a environ 300.000 nouveaux cas tous les ans[9]. En 2011, un rapport du CDC prévoit qu'au rythme du réchauffement climatique actuel, certaines régions tempérées pourraient devenir des zones à risque de contamination ; si actuellement 75 millions de personnes sont exposées, ils évaluent qu'en 2090, ce sont 40 à 77 millions d'individus en plus qui seront exposés au risque de transmission de la maladie[10].

La maladie a été constatée dans 36 pays, tous en Afrique subsaharienne. Les humains sont le réservoir principal pour Trypanosoma brucei gambiense, mais d’autres espèces peuvent également être retrouvées chez les porcs et d'autres animaux. Les animaux sauvages et le bétail sont le réservoir principal de T.B. rhodesiense .

Les Taons (Tabanidae) et Stomoxydinae peuvent probablement jouer un rôle dans la transmission passive (dans des situations spéciales) non seulement pour le Nagana (la forme animale de la maladie du sommeil) mais également de la forme humaine de la maladie[11].

Cycle parasitaire

Cycle parasitaire de Trypanosoma brucei parasites. Source: CDC

La mouche tsé-tsé est grande, brune et furtive. La piqûre est ressentie comme une aiguille chaude enfoncée dans la chair. Pendant un repas de sang sur le mammifère hôte, une mouche tsé-tsé infectée du (genre Glossina) injecte les trypomastigotes métacycliques dans le tissu cutané. Les parasites entrent dans le système lymphatique et passent dans la circulation sanguine (1). À l'intérieur de l’hôte, ils se transforment en trypomastigotes circulants dans le sang (2) et sont transportés à d'autres emplacements dans tout le corps, atteignent d'autres fluides biologiques (par exemple, lymphe, liquide céphalo-rachidien), et continuent de se répliquer par scissiparité (3). Le cycle parasitaire du Trypanosome africain est représenté par des étapes extracellulaires. Une mouche tsé-tsé s’infecte par des trypomastigotes circulants en prenant un repas de sang sur un mammifère infecté hôte (4)(5). Dans l’intestin de la mouche, les parasites se transforment en trypomastigotes procycliques, se multiplient par scissiparité (6), quittent l’intestin, et se transforment en épimastigotes (7). Les épimastigotes atteignent les glandes salivaires de la mouche et continuent leur multiplication par scissiparité (8). Le cycle dans la mouche dure approximativement 3 semaines.

Diagnostic de laboratoire

Le diagnostic repose sur la mise en évidence des trypanosomes par l'examen au microscope du fluide d’un chancre, du liquide de ponction d’un ganglion, de sang, de moelle osseuse, ou, aux dernières étapes de l'infection, du liquide céphalo-rachidien prélevé par ponction lombaire. Les trypanosomes mobiles sont recherchés sur une préparation humide et en outre une préparation est fixée et colorée avec la méthode de Giemsa. Des techniques de concentration peuvent être utilisées avant l'examen au microscope. Pour des échantillons de sang, la centrifugation est utilisée, pour d'autres échantillons, tels que le liquide céphalo-rachidien, les techniques de concentration comprennent la centrifugation suivie de l'examen du sédiment. L'isolement du parasite par l'inoculation au rat ou à la souris est une méthode sensible, mais son utilisation est limitée au T.B. rhodesiense. La détection d'anticorps a une sensibilité et une spécificité qui sont trop variables pour en tirer des conclusions cliniques. En outre, dans les infections avec le T.B. rhodesiense, la séroconversion se produit après le début des symptômes cliniques et présente donc un intérêt limité.

Trois tests sérologiques semblables sont disponibles pour la détection du parasite gambien : le micro-CATT, le wb-CATT, et le wb-LATEX. Le premier utilise le sang coagulé tandis que les autres utilisent des échantillons de sang entier. Ces tests consistent à faire réagir une goutte de sang sur un réactif sur carte. Ils sont simples à mettre en œuvre et constituent un moyen de dépistage efficace[12]. La sérologie est, par contre, peu utile dans les formes rhodésiennes, le diagnostic parasitologique devant être privilégié et étant plus facile, du fait d'une plus grande concentration en parasites[3].

Dans les formes neurologiques, la ponction lombaire montre, outre le parasite, une augmentation du taux de protéines ainsi que la présence de globules blancs.

Traitement

Traitement du bétail en Éthiopie.

Le traitement standard courant pour la première étape de la maladie est la pentamidine en intraveineuse (pour le T.b. gambiense ) ou en intramusculaire, sur une semaine[3], les effets secondaires principaux étant l'hypoglycémie et la douleur au point d'injection ; suivie de la suramine en intraveineuse (pour le T.b.rhodesiense ) sur une durée plus prolongée.

Le traitement standard courant pour la deuxième étape de la maladie (phase neurologique) est le mélarsoprol en Intraveineuse 2.2 mg/kg et par jour pendant 10 jours consécutifs[13].

La première ligne de thérapies alternative inclut le mélarsoprol en intraveineuse 0,6 mg/kg le jour 1, le mélarsoprol IV 1,2 mg/kg sur le jour 2, et 1.2/jour IV combiné avec 7,5 mg/kg par voie orale de nifurtimox deux fois par jour les jours 3 à 10[14] ou l'éflornithine en intraveineuse 50 mg/kg toutes les six heures pendant 14 jours[15].

Dans les zones résistance au mélarsoprol ou chez les patients qui ont rechuté après monothérapie au mélarsoprol, le traitement devrait être mélarsoprol et nifurtimox, ou eflornithine.

Les protocoles traditionnels suivants ne devraient plus être employés :

  • Ancien « schéma » thérapeutique de 26 jours de mélarsoprol (3 séries de 3,6 mg/kg/jour en intraveineuse pendant 3 jours, avec une interruption de sept jours entre les séries) (ce protocole est moins facile et les patients sont moins volontaires pour accomplir le traitement complet)[16];
  • Traitement à doses progressives de mélarsoprol : traitement de dix jours de mélarsoprol (0,6 mg/kg IV le jour 1, 1,2 mg/kg IV le jour 2, et 1,8 mg/kg les jours 3 à 10). Ce protocole était censé réduire le risque d'encéphalopathie induite par le traitement, mais maintenant on sait qu’il est associé à un plus grand risque de rechute et à une incidence plus élevée de l'encéphalopathie[14],[16];

Tous les patients devraient être suivis pendant deux années avec des ponctions lombaires semestrielles pour détecter les rechutes.

Histoire du traitement

En 1910, l’année même de la découverte de Bruce, est introduit le premier médicament actif contre la maladie du sommeil, le Salvarsan (arsphénamine), mis au point par Paul Ehrlich et Sahachiro Hata[17]. Cependant, l’emploi de ce dérivé de l’arsenic présente des risques graves, dont la cécité. Jointe à une toxicité qui le rend peu maniable, l’efficacité du Salvarsan incite à poursuivre les recherches en direction des dérivés de l’arsenic, et d'autres molécules seront obtenues par dérivation de l'acide aminophénolarsinieux : la tryparsamide (it) et le mélarsen, acides arsiniques, à noyau d'arsenic pentavalent ; l'arséno-phénylglycine, le melarsen-oxyde et le melarsoprol, oxydes d'acides arsiniques, à noyau trivalent.

Il faut pourtant attendre jusqu’en 1919 pour qu’aboutissent les travaux de Walter Jacobs et Michael Heidelberger, qui permettront à Wade Brown et Louise Pearce d’introduire la tryparsamide[18]. Dès lors, trois trypanocides apparus au cours des années 1920, la suramine (non-arsenical), l’orsanine et la tryparsamide, sont employés dans de vastes campagnes de dépistage et de traitement de masse. La suramine (Bayer 205), synthétisée en 1917, mais dont la formule, tenue secrète, n'est élucidée par Ernest Fourneau qu'en 1924 à l'Institut Pasteur, est introduite dès 1920. Elle est utilisée au premier stade de la maladie ou en cas d'arséno-résistance. Son administration par voie intraveineuse et à des doses élevées[19] en limite l’emploi. Cependant, et malgré son importante toxicité, elle est encore en usage en 2001 dans la phase lymphatico-sanguine. La tryparsamide (it), dérivée de l'atoxyl, est introduite en 1921 et commercialisée en 1930 sous le nom de Tryponarsil. C’est le premier médicament actif sur la phase encéphalo-rachidienne. Cependant, même réduite par une posologie progressive, sa toxicité oculaire touche 2 % des malades traités au cours de la campagne menée par Jean Laigret en République du Congo au milieu des années 1920, et 4,4 % de ceux traités par Eugène Jamot au Cameroun à la même époque. Et chez les patients administrés à un stade avancé, le taux de létalité iatrogène s’élève à 6,6 %[20]. L'orsanine sodique (Fourneau 270) est employée à partir de 1925 et pendant une quinzaine d'années[21],[22],[23], soit seule chez les patients « en période douteuse », soit en association avec la tryparsamide chez les malades au stade second[24].

Dès le début des années 1930, au Congo belge, apparaissent les premiers cas d’arséno-résistance et, à partir de 1934, la tryparsamide est associée à d'autres molécules, dont la suramine et l'orsanine sodique[25].

L’orsanine est abandonnée à la découverte, en 1939, de la pentamidine, molécule très efficace dans la première phase de la maladie, couramment employée en Afrique occidentale comme agent prophylactique, et qui permet pendant les années 1950 une diminution des taux d'infection si importante qu'on[Qui ?] croit possible l'éradication de la maladie. La suramine quant à elle, généralement associée à la tryparsamide, reste le médicament le plus employé dans le traitement de la maladie du sommeil jusqu’à la fin des années 1960, progressivement remplacée à partir de 1949 par le mélarsoprol, mis au point par Friedheim[26] et qui présente une toxicité moins élevée que tous les arsenicaux employés jusqu’alors.

L’éflornithine enfin (difluoromethylornithine ou DFMO), le traitement le plus moderne, a été mise au point dans les années 1970 par Albert Sjoerdsmanot et elle a fait l’objet d’essais cliniques dans les années 1980[27]. La molécule a été autorisée aux États-Unis par la Food and Drug Administration en 1990, mais Aventis, le laboratoire pharmaceutique responsable de sa fabrication, a cessé la production en 1999. En 2001, cependant, Aventis, en association avec Médecins sans frontières et l'Organisation mondiale de la santé, a signé un accord à long terme pour fabriquer et distribuer le médicament. Son efficacité est démontrée, sa tolérance est meilleure que celle du mélarsoprol. Il existe cependant, des rechutes sous ce traitement, dans un peu moins de 10 % de cas, mais le plus souvent mortelles[28]. Le fexinidazole pourrait constituer une alternative à ce traitement[29].

Des traitements combinés pourraient réduire ce risque de rechute, parmi lesquels l'association eflornithine - nifurtimox semble particulièrement prometteuse[30].

Le Megazol®, molécule biologiquement active avec une activité trypanocide, a fait l'objet il y a quelques années d'études scientifiques[31]. En effet cette molécule, active sous forme de pilule (voie orale) permet d'éliminer 100 % du parasite en deux jours (tests in vitro et in vivo chez le chimpanzé et le cochon). Cette molécule est cependant suspectée d'être cancérigène et son développement a été arrêté.

Perspectives et voies de recherche

Le génome du parasite a été décodé et plusieurs protéines ont été identifiées comme cibles potentielles pour un traitement médicamenteux. Le décodage de l'ADN a également permis de comprendre pourquoi la production d'un vaccin pour cette maladie a été si difficile. T brucei a plus de 800 gènes qui fabriquent des protéines qu’il utilise pour éviter la détection par le système immunitaire. (Berriman, et autres. , 2005)

Une équipe de recherche internationale travaillant en République démocratique du Congo, au Soudan et en Angola impliquant Immtech international et l’université de la Caroline du Nord à Chapel Hill a mené les essais cliniques en phase I et commencé un essai en phase III en 2005 pour tester l'efficacité du premier traitement par voie orale de la maladie de sommeil, connu pour le moment sous le nom de « DB289 »[32],[33].

Des résultats récents indiquent que le parasite ne peut pas survivre dans la circulation sanguine sans son flagelle. Cette découverte donne aux chercheurs un nouvel angle d’attaque pour éliminer le parasite[34].

Des chercheurs[35] ont trouvé un mécanisme immunitaire qu'ils pensent utiliser pour créer de nouveaux traitements. Une protéine Hpr (haptoglobinrelated protein) découverte en 2006 et liée à des lipides du système sanguin peut capturer l'hémoglobine et la transporter vers le corps gras auxquels elles sont liées, qui contient une toxine fatale au trypanosome. Ce mécanisme pourrait être une solution immunitaire utilisant la dépendance des trypanosomes à l'hémoglobine. Lorsque cette dernière a préalablement été capturée par une protéine Hpr, les trypanosomes s'y fixent aussi à la particule graisseuse qui empoisonne alors le parasite[36].

Prévention et contrôle

Il n'existe pas de vaccin ni de prévention médicamenteuse. La prévention et le contrôle se focalisent, là où c’est possible, sur l'extirpation de l'hôte parasite, la mouche tsé-tsé. Deux stratégies ont été employées alternativement dans les tentatives pour réduire les trypanosomiases africaines. L'une des tactiques est principalement médicale ou vétérinaire et vise directement la maladie en utilisant la prophylaxie, le traitement, et la surveillance pour réduire le nombre d'organismes porteurs de la maladie. La deuxième stratégie est généralement entomologique et prévoit de perturber le cycle de transmission en réduisant le nombre de mouches.

Il existe des exemples de réduction de la maladie du sommeil par l'utilisation de techniques de stérilisation des insectes. La surveillance active régulière, impliquant la détection et le traitement des cas, en plus du contrôle des mouches de tsé-tsé, est l'épine dorsale de la stratégie pour le contrôle de la maladie du sommeil. Le dépistage systématique dans les communautés où des foyers ont été identifiés est la meilleure approche, car le dépistage au cas par cas n'est pas possible en pratique dans les zones de forte endémie. Le dépistage systématique peut se faire sous forme de cliniques mobiles ou de centres fixes de dépistages où les équipes voyagent quotidiennement dans les foyers. La nature de la maladie de gambiense est telle que les patients ne cherchent pas à se faire soigner assez tôt parce que les symptômes à cette phase ne sont pas évidents ou assez sérieux pour justifier une consultation médicale, en raison de l'éloignement des quelques secteurs affectés. En outre, le diagnostic de la maladie est difficile et la plupart des personnels sanitaires ne sont pas capable de la détecter. Le dépistage systématique permet à la maladie débutante d'être détectée et traitée avant que la maladie progresse, et diminue le réservoir humain[37].

Pour le voyageur, le port de vêtements couvrants ainsi que de répulsifs contre la mouche responsable est conseillé[3].

Histoire et épidémiologie

En Afrique, la présence de la maladie du sommeil est attestée depuis le XIVe siècle.

Ce n'est pourtant qu'au début du XXe siècle, en 1901 et 1903, que Sir David Bruce découvre et confirme l’agent parasitaire de cette affection, auquel il laisse son nom : le trypanosome de Bruce (Trypanosoma brucei)[38], et en 1910 qu'il identifie avec précision son insecte vecteur, la mouche Glossina palpalis[39]

Il y a eu trois épidémies graves en Afrique au cours du dernier siècle. La première, entre 1896 et 1906, atteint surtout l’Ouganda et le bassin du Congo.

Une épidémie majeure a lieu après le début de la colonisation au passage du XXe siècle, tuant probablement environ un million de personnes dans le bassin du Congo, contribuant à dépeupler les pays du bassin d'Afrique ; il est d'ailleurs probable que les déplacements accrus et souvent forcés dans ce bassin, la promiscuité entre enfants rassemblés dans les écoles, entre les porteurs de tribus et horizons différentes (volontaires ou recrutés de force, s'ils voulaient retrouver leurs femmes retenues dans des camps de rétention par l'autorité française[réf. nécessaire], camps où les conditions très difficiles de vie étaient également propices à une baisse de l'immunité et aux épidémies). Une Assistance médicale indigène[40] et des groupes sanitaires mobiles sont mis en place par l'administration coloniale pour toutes ses colonies, dont au Maroc[41],[42] et en Algérie[43], en Afrique-Occidentale française[44] dont au Cameroun, rapidement confiée aux médecins militaires.

Une deuxième épidémie sévit à partir de 1920 dans plusieurs pays africains. Elle est arrêtée par des équipes mobiles qui examinent systématiquement des millions de personnes en danger. La maladie ayant presque disparu entre 1960 et 1965, le dépistage et la surveillance se relâchent après le départ des autorités coloniales et, en 1970, éclate la troisième grande épidémie.

Depuis, la maladie n'a cessé de progresser sous forme endémique dans plusieurs foyers[45].

Divers

De 1951 à 1953, alors que d'importants progrès sont faits par la pharmacologie et dans la connaissance des psychoses, le Professeur Pierre Gallais, responsable du service de psychiatrie de l'hôpital Lévy à Marseille, expérimente une méthode thérapeutique inspirée de la malariathérapie, qu'il nomme trypanothérapie[46] fait des essais pharmacologiques directement chez 12 patients durant deux ans, estimant que « la phase nerveuse de la maladie pourrait être un moment salutaire pour les patients psychotiques et schizophrènes, en échec thérapeutique, accueillis dans son service »[47]

La molécule sécrétée par le parasite responsable des retentissements symptomatiques sur l'état de veille est le tryptophol[48].

Notes et références

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Annexes

Bibliographie

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