Zolpidem

Le zolpidem est un hypnotique de la classe des imidazopyridines. C'est un somnifère puissant, prescrit uniquement en cas d'insomnies sévères transitoires. C'est une molécule apparentée aux benzodiazépines (BZD), avec une demi-vie courte (environ 2h30) et une biodisponibilité élevée. Son élimination rapide et son absence d'effets perturbateurs des phases du sommeil comparé aux BZD[2] en ont fait le somnifère de référence en France. Cependant, le fait qu'il augmente la durée du sommeil de stade 3 augmente le risque de parasomnies (tel que le somnambulisme)[3],[4] chez les personnes concernées. Selon certaines sources il peut provoquer des effets secondaires tels que des hallucinations visuelles et auditives, même à des doses thérapeutiques[5]. Il est de ce fait classé parmi les psychotropes à risque d'abus[6], et est considéré comme un stupéfiant dans certains pays.

Zolpidem
Identification
Nom UICPA N,N,6-triméthyl-2-(4-méthylphényl)-imidazo(1,2-a)pyridine-3-acétamide
No CAS 82626-48-0
No ECHA 100.115.604
Code ATC N05CF02
PubChem 5732
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C19H21N3O  [Isomères]
Masse molaire[1] 307,3895 ± 0,0176 g/mol
C 74,24 %, H 6,89 %, N 13,67 %, O 5,2 %,
pKa 6,2
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité 70 %
Liaison protéique 92 %
Métabolisme Hépatique
Demi-vie d’élim. 2,4h en moyenne (de 0,7h à 3,5h)
Excrétion

Urinaire
Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique Hypnotiques et sédatifs apparentés aux benzodiazépines
Voie d’administration orale
Conduite automobile Dangereuse (niveau 3)
Antidote flumazénil
Caractère psychotrope
Catégorie hypno-sédatif • dépresseur du SNC
Risque de dépendance Elevé
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Utilisations

Il est utilisé pour le traitement de l'insomnie sévère occasionnelle, transitoire ou chronique, et n'est délivré que sur ordonnance. Il possède une durée d'action limitée et est particulièrement recommandé dans les insomnies d'endormissement ; il est cependant important de prendre un avis médical avant de commencer le traitement. Il est préférable de l'absorber strictement au moment du coucher du fait de son action rapide. Il ne provoque en général pas d'effet résiduel au réveil, sauf s'il est pris trop tardivement (en milieu de nuit)[7].

zolpidem
Noms commerciaux
  • Ambien
  • Dorlotil
  • Stilnox
  • Zoldorm
Identification
No CAS 82626-48-0
No ECHA 100.115.604
Code ATC N05CF02
DrugBank 00425

L'Armée de l'Air des États-Unis emploie le zolpidem, sous la marque de fabrique Ambien, pour aider des pilotes à dormir après une mission et contrer les effets des stimulants (modafinil ou dexamphétamine), tout comme le zaléplone et le témazépam[8],[9].

Quelques noms commerciaux du zolpidem sont : Ambien, Stilnox, Zolpeduar et Myslee (même laboratoire), Stilnoct, Hypnogen, Zolfresh, Siesta. Au Canada, il est connu sous le nom Sublinox. Ses effets hypnotiques sont semblables à ceux de la famille des benzodiazépines, mais sa structure chimique le classe dans la famille des imidazopyridines. Les doses communes d'Ambien sont de 5 et 10 mg. En France, le Stilnox de Sanofi-Aventis est l'hypnotique le plus prescrit[10] sous forme de 7 ou 14 comprimés de 10 mg chacun, et est également vendu comme générique[11].

C'est l'un des somnifères les plus prescrits en France depuis son autorisation en 1988. En France, les excipients utilisés sont le lactose monohydraté (effet notoire), de la cellulose microcristalline, de la carboxyméthylamidon sodique (semblable au carboxyméthylcellulose), de l'hypromellose, du stéarate de magnésium, du dioxyde de titane et du polyéthylène glycol.

Le zolpidem est utilisé en psychiatrie dans l'évaluation de la catatonie, dans le "test au zolpidem"[12]. L'efficacité du zolpidem dans le cas évalué, quantifiée par une échelle spécifique, préjuge d'une bonne efficacité et renforce la certitude diagnostique. Son utilisation en tant que thérapeutique reste marginale du fait de sa métabolisation rapide, mais fait l'objet de cas rapportés[13],[14],[15].

Mécanisme d'action

De par sa structure, le zolpidem permet de fortes interactions avec les sites récepteurs aux benzodiazépines, notamment de par les éléments situés :

  • sur la chaîne acétamide, c'est-à-dire ici le cas d'un amide tertiaire à une activité maximale puisque ces substituants sont deux groupes méthyle ;
  • sur l’hétérocycle, c’est-à-dire qu’un groupement méthyle en position 6 est nécessaire à l’activité ;
  • sur le noyau phényle, le groupement méthyle est favorable à l’activité puisqu’il est donneur d’électrons.

Le mécanisme d'action du zolpidem est similaire à celle des benzodiazépines. Cependant, il est un modulateur positif des récepteurs GABA-A sélectif pour le sous-type alpha-1[16],[17] ce qui lui donne un profil hypnotique-sédatif avec un faible potentiel anxiolytique[18].

En se fixant sur ces récepteurs, il renforce la réaction des récepteurs GABA lorsqu'ils sont activés par le GABA naturellement produit, ce qui augmente le nombre d'ouvertures du canal ionique Cl- et hyperpolarise négativement la cellule. Elle sera plus difficile à stimuler par courant électrique, quand des ions positifs tenteront de la charger positivement. Contrairement au barbital, le zolpidem et les BZD n'activent pas les récepteurs à GABA et ne font que renforcer leur activité naturelle; de ce fait ils ont un potentiel de surdosage moins important[19].

Chimie

Étapes de synthèse

Le zolpidem n'est pas structurellement un dérivé des benzodiazépines.

Voici comment se déroule la synthèse du produit:

  1. bromation du 4-méthyl-acétophénone (1) à l'aide d'acide bromoacétique à 5 °C ;
  2. condensation du dérivé bromé (2) avec du 2-amino-5-méthyl pyridine, de l'éthanol, du NaHCO3, avec un montage en reflux ;
  3. réaction de Mannich à température ambiante avec l'intermédiaire imidazolé (3) à l'aide d'acide acétique en milieu aqueux, de la diméthylamine et de la formaline ;
  4. le dérivé N, N-diméthyl amino imidazopyridine (4) est méthylé au niveau de l'ammonium tertiaire pour donner un azote quaternaire (réaction avec de l'iode méthylé CH3I en reflux et de l'acétone) ;
  5. conversion de l'ammonium quaternaire (5) en cyanure, à l'aide de NaCN et d'éthanol en reflux ;
  6. le cyanure du composé (6) est converti en acide carboxylique à l'aide d'une base forte (KOH), d'éthanol et d'un montage en reflux ;
  7. réaction à température ambiante du composé (7) avec du carbonyl diimidazole et amidation avec du diméthylamine anhydre à l'aide de THF, et donne la molécule du zolpidem.

Effets secondaires et précautions d'emplois

Le zolpidem nécessite des précautions d'emploi. Son usage est déconseillé aux personnes dépendantes (antécédent d'alcoolisme et toxicomanie)[20],[21] et en cas de :

  • insuffisance respiratoire ;
  • insuffisance hépatocellulaire (réduire la posologie) ;
  • insuffisance rénale ;
  • myasthénie (réduire la posologie) ;
  • grossesse (ne pas utiliser lors du premier trimestre et, lors du dernier trimestre, utiliser la dose la plus faible possible) ;
  • allaitement (faible passage dans le lait maternel) ;
  • conducteur (réduire la posologie).

Les effets secondaires à diverses doses peuvent inclure[22] :

  • amnésie antérograde ;
  • diplopie ;
  • hallucinations, par tous les sens physiques, d'intensité variable, illusions ;
  • somnambulisme, insomnie, cauchemars, tension ;
  • dépendance physique et psychique ;
  • comportements automatiques étranges ou inappropriés ;
  • ataxie ou coordination motrice déficiente, difficulté de maintien de l'équilibre ou de coordination des mouvements ;
  • euphorie, sensation d'ivresse ;
  • confusion, baisse de la vigilance ;
  • appétit accru, troubles digestifs ;
  • libido accrue ;
  • jugement et raisonnement altérés ;
  • extraversion désinhibée dans les contacts sociaux ou interpersonnels, irritabilité, modification de la conscience, agressivité ;
  • impulsivité accrue ;
  • faiblesse musculaire, fatigue ;
  • idées suicidaires ;
  • éruption cutanée, prurit, urticaire superficiel ou profond ;
  • l'abus et l'utilisation prolongée de benzodiazépines, toutes molécules confondues, accroîtrait de 50 % le risque de contracter la maladie d'Alzheimer[23].

Une fois le traitement arrêté, l'insomnie de rebond peut se produire, effet transitoire. Il peut survenir un phénomène de sevrage à l'arrêt brutal du traitement, avec :

  • anxiété importante ;
  • insomnie ;
  • douleurs musculaires ;
  • agitation ;
  • irritabilité ;
  • maux de tête ;
  • engourdissement ;
  • picotement des extrémités ;
  • sensibilité anormale au bruit, lumière ou contacts physiques.

Certains consommateurs utilisent le zolpidem comme drogue récréative, pour ses effets secondaires. Des formes de toxicomanie au zolpidem ont été décrites, avec notamment une dépendance[24]. Bien que le processus soit encore mal compris, l'administration médicalement encadrée de zolpidem à des patients dans un état comateux jugé irréversible a permis de réveiller plusieurs d'entre eux[25],[26]. La demi-vie du zolpidem (2 heures) nécessite une prise régulière pour en maintenir les effets.

Il semblerait que la prise de zolpidem puisse accroître le risque de survenue d'idées suicidaires, d'après une étude de la FDA[27],[28].

Recommandations

Dans un communiqué du [29], la Food and Drug Administration (FDA) recommande que la dose prise au coucher soit diminuée en raison de nouvelles données montrant que, chez certains patients, les niveaux sanguins de cette molécule restent élevés le matin suivant l'utilisation, et risquent ainsi de gêner les activités exigeant de la vigilance, y compris la conduite. Par ailleurs, la dose recommandée de zolpidem pour les femmes devrait être ramenée de 10 mg à 5 mg pour les produits à libération immédiate et de 12,5 mg à 6,25 mg pour les produits à libération prolongée.

Pour le zolpidem et comme pour tout médicament pour traiter l'insomnie, la FDA recommande de toujours choisir la plus petite dose efficace pour le patient et de l'informer que les effets de ces médicaments peuvent encore se faire ressentir malgré le sentiment d'être tout à fait réveillé.

En France

En France, le Stilnox et ses génériques font l'objet d'un suivi renforcé[30] par l'ANSM en raison de leurs utilisations détournées (abus, trafic, etc.) et la réglementation sur la prescription et la délivrance a été modifiée en [31]. Sa structure est apparentée à l'alpidem, un médicament de la même classe utilisé comme anxiolytique, retiré du marché peu après le début de sa commercialisation du fait d'une forte hépatotoxicité.

Le zolpidem était l'hypnotique le plus prescrit en France en 2017 selon l'ANSM, avec 22 millions de boîtes vendues en pharmacie libérale (hors délivrance hospitalière)[32]. En Suisse, le zolpidem est listé parmi les produits stupéfiants conformément aux recommandations de l'OMS. En France, il est sur la liste des psychotropes mais ses conditions de prescription sont calquées sur celles des stupéfiants.

Un arrêté ministériel du [33] a renforcé les conditions de prescription et de délivrance du zolpidem par voie orale à compter du . En raison d’un risque de pharmacodépendance, d’abus et d’usage détourné jugé supérieur à celui du zopiclone[34], la prescription de l’ensemble des médicaments à base de zolpidem (Stilnox et ses génériques) nécessite les éléments suivants : prescription sur une ordonnance sécurisée ; prescription en toutes lettres du nombre d’unités par prise, du nombre de prises et du dosage ; chevauchement interdit, sauf mention expresse portée sur l'ordonnance[35].

Notes et références
  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. « Hypnotiques : Benzodiazépines et apparentés », sur pharmacomedicale.org (consulté le )
  3. Li-Fen Chen, Ching-En Lin, Yu-Ching Chou et Wei-Chung Mao, « A comparison of complex sleep behaviors with two short-acting Z-hypnosedative drugs in nonpsychotic patients », Neuropsychiatric Disease and Treatment, vol. 9,‎ , p. 1159–1162 (ISSN 1176-6328, PMID 23976857, PMCID 3747020, DOI 10.2147/NDT.S48152, lire en ligne, consulté le )
  4. (en) Panagiotis Ferentinos et Thomas Paparrigopoulos, « Zopiclone and sleepwalking », International Journal of Neuropsychopharmacology, vol. 12, no 1,‎ , p. 141–142 (ISSN 1461-1457, DOI 10.1017/S1461145708009541, lire en ligne, consulté le )
  5. Raza Mian, « Visual Hallucinations from Zolpidem Use for the Treatment of Hospital Insomnia in a Septuagenarian », Cureus, vol. 11, no 1,‎ (ISSN 2168-8184, PMID 30891388, PMCID 6411327, DOI 10.7759/cureus.3848, lire en ligne, consulté le )
  6. « Inscription du zolpidem (Stilnox°) au tableau IV de la Convention de Vienne. » (consulté le ).
  7. (en) Hindmarch I, Patat A, Stanley N, Paty I, Rigney U, « Residual effects of zaleplon and zolpidem following middle of the night administration five hours to one hour before awakening » Hum Psychopharmacol. 2001;16:159–167. PMID 12404586
  8. (en) ResearchGate, « Fatigue and Use of Go/Nogo Pills in F-16 Pilots Subjected to Extraordinarily Long Combat Sorties »
  9. (en-US) « GO FLIGHT MEDICINE - Stimulants & Sleep Aids in Military Aviation », sur GO FLIGHT MEDICINE, (consulté le )
  10. ANSM, État des lieux de la consommation des benzodiazépines en France (lire en ligne)
  11. « Recherche : zolpidem », sur eurekasante.vidal.fr (consulté le )
  12. (en) Guillaume Vaiva, Michel Maron, Bruno Mastain et Claire Rascle, « Test for Catatonia with zolpidem », The Lancet, vol. 349, no 9053,‎ , p. 702 (ISSN 0140-6736 et 1474-547X, PMID 9078210, DOI 10.1016/S0140-6736(05)60139-0, lire en ligne, consulté le )
  13. Stephanie Peglow, Vladimir Prem et William McDaniel, « Treatment of Catatonia With Zolpidem », The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences, vol. 25, no 3,‎ , E13–E13 (ISSN 0895-0172, DOI 10.1176/appi.neuropsych.11120367, lire en ligne, consulté le )
  14. Edilberto Amorim et Eric M. McDade, « Rapidly-progressive catatonia responsive to zolpidem in a patient with ovarian teratoma-associated paraneoplastic encephalitis », Journal of Clinical Neuroscience: Official Journal of the Neurosurgical Society of Australasia, vol. 30,‎ , p. 136–138 (ISSN 1532-2653, PMID 26964475, DOI 10.1016/j.jocn.2016.01.028, lire en ligne, consulté le )
  15. (en) H. Javelot, B. Michel, R. Steiner et T. Javelot, « Zolpidem test and catatonia », Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, vol. 40, no 6,‎ , p. 699–701 (ISSN 1365-2710, DOI 10.1111/jcpt.12330, lire en ligne, consulté le )
  16. Linda S. Mathiasen, Robert John Rodgers et Naheed R. Mirza, « Comparative effects of nonselective and subtype-selective gamma-aminobutyric acidA receptor positive modulators in the rat-conditioned emotional response test », Behavioural Pharmacology, vol. 18, no 3,‎ , p. 191–203 (ISSN 0955-8810, PMID 17426483, DOI 10.1097/FBP.0b013e32814fcdd4, lire en ligne, consulté le )
  17. OMS, Assessment of zopiclone (lire en ligne), p. 3
  18. Tianze Cheng, Dominique Marie Wallace, Benjamin Ponteri et Mahir Tuli, « Valium without dependence? Individual GABAA receptor subtype contribution toward benzodiazepine addiction, tolerance, and therapeutic effects », Neuropsychiatric Disease and Treatment, vol. 14,‎ , p. 1351–1361 (ISSN 1176-6328, PMID 29872302, PMCID 5973310, DOI 10.2147/NDT.S164307, lire en ligne, consulté le )
  19. (en) Wolfgang Löscher et Michael A. Rogawski, « How theories evolved concerning the mechanism of action of barbiturates », Epilepsia, vol. 53, no s8,‎ , p. 12–25 (ISSN 1528-1167, DOI 10.1111/epi.12025, lire en ligne, consulté le )
  20. ANSM, Compte-rendu de la séance du 21 novembre 2013 (lire en ligne)
  21. « STILNOX - Zolpidem tartrate - Posologie, Effets secondaires, Grossesse », sur Doctissimo (consulté le )
  22. Zolpidem Arrow 10 mg, comprimé pelliculé sécable. Notice approuvée avril 2005. Arrow génériques.
  23. Sophie Louet, « L'abus de psychotropes pourrait favoriser Alzheimer », Le Point,‎ (lire en ligne).
  24. Revue Prescrire, no 289, novembre 2007
  25. Big Browser, "Un somnifère capable de réveiller des patients dans le coma" 13 septembre 2012.
  26. (en)Ayanda Nqinana, Coma Patient, Speaks, Recognizes Family After Taking The 'Lazarus Drug' Stilno, article du site huffingtonpost.co, daté du 10 septembre 2012.
  27. (en) "From 1,270 FDA reports: Zolpidem and Completed suicide" 31 août 2013.
  28. (en) Study: Popular Sleeping Pill Ambien Linked to Increased Death Rate
  29. (en) FDA, « Zolpidem Containing Products: Drug Safety Communication - FDA Requires Lower Recommended Doses », (consulté le ).
  30. [PDF] « Liste med surveillance » (consulté le ).
  31. Arrêté du 7 janvier 2017 portant application d'une partie de la réglementation des stupéfiants aux médicaments à base de zolpidem administrés par voie orale (lire sur Légifrance)
  32. « Etat des lieux de la consommation des benzodiazépines - Point d'Information - ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé », sur ansm.sante.fr (consulté le )
  33. « Arrêté du 7 janvier 2017 portant application d'une partie de la réglementation des stupéfiants aux médicaments à base de zolpidem administrés par voie orale | Legifrance », sur www.legifrance.gouv.fr (consulté le )
  34. HAS, COMMISSION DE LA TRANSPARENCE (lire en ligne)
  35. « Meddispar - Renforcement des conditions de prescription et de délivrance du Zolpidem par voie orale à compter du 10 avril 2017 », sur www.meddispar.fr (consulté le )

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