Tularémie

Dans un article de 2007, le biologiste moléculaire Siro Igino Trevisanato décrit une maladie qui a sévi en -1350 au Moyen-Orient et dont les symptômes et le mode d'infection, connus par des lettres envoyées au pharaon Akhénaton au sujet d'un fléau à Simyra, rappellent cette maladie. Une décennie plus tard, les hittites attaquent cette région et sont à leur tour contaminés. Les Arzawas voulant conquérir les terres de leur voisin hittite, ce dernier laisse volontairement dans ses villages pillés des moutons contaminés. Il s'agit du premier usage connu d'arme biologique. Cette arme se répand dès lors dans toute l'Anatolie puis sur le continent européen lors des guerres menées par les Égéens de la Grèce antique[2].

La maladie a été décrite pour la première fois en 1911 par George W.McCoy, un chirurgien militaire, sur des écureuils du lac de Tulare dans le comté de Tulare en Californie. La bactérie Francisella tularensis est isolée l'année suivante chez un patient souffrant d'une deer fly fever (fièvre de la mouche du daim), sous le nom de Bacterium tularense. En 1921, Francis décrit précisément la maladie sous le nom de tularémie[3], mais différents synonymes persistent : rabbit fever (fièvre du lapin), hare fever (fièvre du lièvre), maladie de Ohara, maladie de Francis…

En 1924, Parker, Spencer et Francis isolent la bactérie chez la tique Dermacentor andersoni (en) et démontrent le rôle des tiques dans la transmission de la bactérie. Dès 1929, Parker montre qu'il existe une transmission transovarienne de la bactérie, établissant ainsi le rôle des tiques en tant que réservoir de la maladie.

La tularémie est une zoonose due à un très petit coccobacille (0,3 - 0,6 micron) : Francisella tularensis. Le réservoir principal de la bactérie est constitué par les lagomorphes et les rongeurs, mais la bactérie peut infecter bien d'autres espèces de vertébrés et d'invertébrés. En France, elle atteint essentiellement les populations de lièvres et la maladie peut être transmise à l'homme par contact avec les viscères (chasse)[4]. Ainsi les lièvres et les tiques représentent les principaux vecteurs de l’infection humaine. Dans les trois quart des cas, elle est transmise par contact direct de la peau (pénétration du germe à travers la peau saine possible mais favorisée par des égratignures) avec des animaux infectés, des végétaux, le sol, le matériel contaminé (clous, lame, etc.) ou par des éclaboussures projetées dans l’œil ou sur des plaies cutanées (lors d'une tonte de gazon ou un taillage d'arbustes par exemple[5]). Plus rarement, la contamination peut être causée par des piqures d’insectes Tabanidae et par l'ingestion d’aliments ou d’eau contaminés.

Ce germe est très rare en Europe occidentale mais relativement fréquent en Europe orientale et en Scandinavie. Il se développe dans les macrophages[6]. Il est hautement infectieux, une dizaine de germes suffisant pour déclencher une infection grave[7]. Sa prolifération est facilitée par l'inhibition de la réponse inflammatoire de l'hôte par le germe lui-même[7].

Il existe deux types de germes, A et B, sous divisés en plusieurs génotypes : A1a, A1b, A2a, et A2b. Les infections à Aib sont les plus graves[8].

La maladie reste toutefois rare.

L’incubation est classiquement courte (de 1 à 3 jours), mais peut durer jusqu’à 15 jours[9].

La maladie peut revêtir une forme locale (deux tiers des cas[9]) : ganglion qui évolue vers la suppuration (bubon) ou une forme typhoïde, généralisée, parfois avec éruption. Elle peut donner une forme pneumonique, grave.

Il peut exister une dissociation pouls-température, avec une fréquence cardiaque restant plutôt basse par rapport à la température[10].

Le début est souvent brutal, marqué par une forte fièvre, des frissons, une asthénie, des céphalées, des myalgies et arthralgies, et parfois des signes digestifs (nausées, vomissements).

Les signes cliniques résultent ensuite de la porte d’entrée de la bactérie. À partir de la lésion au point d’inoculation, la bactérie diffuse dans le territoire ganglionnaire de drainage, responsable d’importantes adénopathies.

La dissémination systémique peut ensuite survenir, avec une atteinte multiviscérale. Bien que la tularémie soit une maladie sévère lorsqu’elle est due à Francisella tularensis biovartularensis (biovar A), de nombreux cas occasionnés par d’autres souches de virulence atténuée sont très probablement sous-diagnostiqués.

Cette atteinte multiviscérale a pour conséquence des manifestations de la maladie sous différentes formes cliniques.

Une culture de Francisella tularensis.

Il y a une grande difficulté à mettre le germe en évidence par culture directe, même lorsqu'il est visible en grand nombre dans le pus ganglionnaire, il est rare d'obtenir un développement. Il en va de même de l'hémoculture qui est constamment négative. L'inoculation sur un tissu frais permet d'augmenter la rapidité de culture et la sensibilité[11]. Pour cette raison, il est préférable d'inoculer le prélèvement à une souris ou un cobaye et de sub-cultiver la rate de l'animal sacrifié sur milieu artificiel.

Le sérodiagnostic prend une importance primordiale. On le réalise de la même façon que la séro-agglutination de Wright, au moyen d'une suspension de Fr. tularensis récoltée sur milieu solide et tuée. Le sérodiagnostic est cependant positif qu'après deux semaines de maladie[10].

Le traitement par antibiotiques est empirique, la difficulté de culture du germe ne rendant guère possible un antibiogramme.

Le traitement consiste en une antibiothérapie par cyclines (antibiotiques) ou par fluoroquinolones[12] associés à un aminoside (comme la gentamicine[13]) pendant 14 jours.

L’hospitalisation des patients dépend de la sévérité clinique et du sous-type de F. tularensis présumé responsable de la symptomatologie. Le ministère de la santé français recommande cependant l’hospitalisation de tout malade symptomatique. Aucun cas de transmission interhumaine de tularémie n’a été décrit et l’isolement des malades n’est pas nécessaire.

La streptomycine et la gentamicine sont bactéricides contre F. tularensis et sont actuellement les molécules antibiotiques de choix pour le traitement de la tularémie. Des traitements alternatifs ont été proposés, même si les données cliniques manquent pour valider formellement ces thérapeutiques. Ainsi, les fluoroquinolones ont montré avoir une bonne bactéricidie contre F. tularensis. La ciprofloxacine et la doxycycline ont été administrées avec succès dans de nombreux cas.

Le ministère de la santé français recommande un traitement oral pour les malades présentant une forme clinique modérée et un traitement intraveineux pour les malades devant être hospitalisés. Le traitement recommandé repose sur une fluoroquinolone (par exemple, ciprofloxacine 500 mg deux fois par jour, ou ofloxacine 400 mg deux fois par jour) ou la doxycycline (100 mg deux fois par jour) en monothérapie pendant 14 jours.

Dans les formes sévères de la tularémie, on associe deux antibiotiques, par exemple un aminoside et une fluoroquinolone.

Aux Etats-Unis, il existe un vaccin.

• Surveillance dans l'importation de gibier pour repeupler les chasses.
• Précaution dans les manipulations d'animaux malades. Ceci vaut également au laboratoire où ce germe donne facilement des infections accidentelles.

En France, la déclaration obligatoire de la tularémie humaine avait été supprimée en 1986. Elle a été réinstaurée en 2002 (Circulaire DGS/SD 5 n °2002-492 du 20 septembre 2002 relative à la transmission obligatoire de données individuelles à l’autorité sanitaire en cas de tularémie[14]). La surveillance épidémiologique de la tularémie en France repose donc sur la notification obligatoire des cas et sur l’envoi de la souche isolée au Centre national de référence de la tularémie au laboratoire de l’Unité zoonoses bactériennes de l’Agence française de sécurité sanitaire des aliments (AFSSA) à Maisons-Alfort. Tout médecin ou biologiste ayant connaissance d’un ou de plusieurs cas humains de tularémie doit impérativement alerter le médecin inspecteur de santé publique de l'Agence Régional de Santé (ARS), au service veille sanitaire en passant par le Point Focal Régional (PFR). Celui-ci doit immédiatement en informer l’Institut national de veille sanitaire (INVS) qui diligente une enquête épidémiologique. En cas de doute sur l’utilisation à une fin terroriste de F. tularensis, le procureur de la république doit être saisi.

La tularémie est classée comme danger sanitaire de seconde catégorie pour les espèces animales dans la législation française[15]. La surveillance dans la faune sauvage, principalement le Lièvre d'Europe est faite par le Réseau SAGIR et le laboratoire de santé animale de Maisons-Alfort de l'Anses. Entre 2002 et 2013, le nombre de cas confirmés variait entre 41 et 121 par an[16]. La majorité des cas sont des Lièvres d'Europe, mais des cas sont égalements décrits chez le Lapin de Garenne, le Chevreuil et le Sanglier[16].

Vu sa propriété de traverser la peau intacte, Francisella tularensis a été (ou est encore) une arme bactériologique possible. La faible dose infectante (de 10 à 50 bactéries), la possibilité d’une contamination par voie inhalée et la sévérité des infections par F. tularensis font de cette bactérie un agent potentiellement utilisable dans le cadre d’un acte de bioterrorisme. Ainsi, la bactérie a été classée par le Center for Disease Control (CDC) dans la catégorie A des agents potentiels de bioterrorisme, avec les agents de la maladie du charbon (Bacillus anthracis), de la variole, des fièvres hémorragiques virales, de la peste (Yersinia pestis), et de la toxine botulique.

En France, la tularémie fait partie des Maladies infectieuses à déclaration obligatoire depuis 2002[17] et depuis 2011 des dangers sanitaires de 2^e catégorie[18]. La tularémie, sous toutes ses formes cliniques, est inscrite au tableau des maladies professionnelles sous le numéro 68 pour le régime général, et sous le numéro 7 pour le régime agricole[19].

Au Québec, elle est une maladie à déclaration obligatoire.