Coagulation sanguine

Lorsque l'endothélium est endommagé, le collagène de l'espace interstitiel, normalement isolé, est exposé aux plaquettes en circulation. Celles-ci se fixent directement au collagène avec des récepteurs glycoprotéiques Ia/IIa spécifiques au collagène. Cette adhésion est fortifiée par le facteur de von Willebrand[5] (vWF), qui est relâché par les cellules endothéliales et les plaquettes. Le facteur de Von Willebrand forme des liens additionnels entre les fibres de collagène et les glycoprotéines Ib/IX/V des plaquettes. Ces adhésions activent les plaquettes[6].

Les plaquettes activées relâchent le contenu de leurs granules dans le plasma. Ces granules contiennent de l'ADP, de la sérotonine, le facteur d'activation plaquettaire, le facteur de Von Willebrand, le facteur plaquettaire 4 et le thromboxane A2, qui active des plaquettes additionnelles. Le contenu des granules active une cascade de récepteurs couplés aux protéines G, résultant en une concentration plus élevée de calcium dans le cytosol des plaquettes. Le calcium active la protéine kinase C, qui active à son tour la phospholipase A2. La phospholipase A2 modifie l'intégrine glycoprotéique IIb/IIIa, augmentant son affinité pour le fibrinogène. Les plaquettes activées changent de forme : de sphériques, elles deviennent stellaires, et le fibrinogène entrecroisant les glycoprotéines IIb/IIIa promeut l'aggrégation des plaquettes adjacentes[7] (ce qui complète l'hémostase primaire).

La cascade de coagulation.

La cascade de coagulation[8], observée in vitro, est constituée de deux voies qui mènent à la formation de fibrine. Ce sont la voie extrinsèque (dépendante du facteur tissulaire) et la voie intrinsèque. On croyait auparavant que ces deux voies étaient d'importance égale dans la cascade de coagulation. On sait à présent que la voie la plus importante dans l'initiation de la coagulation est la seconde[9]. Les deux voies sont des séries de réactions dans lesquelles un zymogène (producteur d'enzymes) de sérine protéase et son cofacteur glycoprotéique sont activés pour ensuite catalyser la prochaine réaction. Les facteurs de coagulation sont normalement identifiés par des chiffres romains, avec un a minuscule pour distinguer la forme active.

Les facteurs de coagulation sont généralement des sérine protéases (enzymes). Il y a quelques exceptions. Par exemple, le facteur VIII et le facteur V sont des glycoprotéines, et le facteur XIII est une transglutaminase. Les sérine protéases fonctionnent en clivant d'autres protéines à des résidus spécifiques de sérine. Les facteurs de coagulation circulent sous formes de zymogènes inactifs. La cascade de coagulation est classiquement divisée en trois voies : la voie extrinsèque et la voie intrinsèque activent toutes les deux la voie commune finale du facteur X, de la thrombine et de la fibrine.

Le rôle principal de la voie extrinsèque est de générer très rapidement une grande quantité de thrombine. Le facteur VIIa circule dans des quantités plus importantes que tout autre facteur de coagulation activé.

• L'intégrité de la paroi des vaisseaux sanguins compromise, le facteur VII quitte la circulation et entre en contact avec le facteur tissulaire exprimé par les fibroblastes du stroma et par les leucocytes. Il y a formation du complexe activé TF-FVIIa.
• Le TF-FVIIa active le facteur IX et le facteur X (facteur de Stuart).
• Le facteur VII est lui-même activé par la thrombine, par le facteur XIa, Facteur XII et Xa.
• L'activation du facteur X par le complexe TF-FVIIa est inhibée par l'inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI).
• Le facteur Xa et son cofacteur Va forment le complexe prothrombinase, qui active la prothrombine en thrombine.
• La thrombine active alors d'autres facteurs de la cascade, dont le facteur V le facteur VIII et le facteur XI.
• Le facteur VIIIa est le cofacteur du facteur IXa, et leur complexe (appelé tenase) active le facteur X, puis le cycle recommence.

L'initiation de cette voie se fait par contact du sang avec les structures sous-endothéliales. Cette étape, appelée phase contact, fait intervenir le kininogène de haut poids moléculaire (KHPM), la prékallicréine et le facteur XII. Ce dernier activé, va lui-même activer le facteur XI en présence d'ions Ca++. En présence du XIa, le facteur IX est à son tour activé en IXa. Il se forme alors un premier complexe à la surface de la membrane plaquettaire capable d'activer le X en Xa. Ce complexe fait intervenir le IXa, le Ca++, le facteur III plaquettaire et le cofacteur VIII activé par les premières traces de thrombine.

Le facteur Xa adsorbé à la surface des phospholipides d'origine tissulaire et plaquettaire va, en présence du facteur Va, constituer la prothrombinase. Le Va provient du V activé par la thrombine. La prothrombinase est donc un complexe enzymatique faisant intervenir le Xa, le Va, le Ca++ et des phospholipides. Il existe donc une similitude avec le complexe activateur du X. La prothrombinase permet la formation de thrombine (IIa) à partir de prothrombine (II).

La cascade de coagulation expliquée selon la séparation en deux voies est une compréhension valable in vitro. L'observation de patients ayant des déficits en facteur XII[10] et ayant pourtant une activation de la cascade de coagulation a remis en cause ce modèle[11]. La coagulation s'expliquerait de manière plus conforme à la réalité in vivo en illustrant l'activation transversale, entre les deux voies extrinsèques et intrinsèques, selon plusieurs phases dont les dynamiques sont différentes . Ainsi il paraît plus juste de séparer de manière globale la coagulation par quatre phases : une phase d'initiation, une phase d'amplification, une phase de propagation et une phase de stabilisation.

• Initiation: En cas de brèche, le FXa formé active la thrombine en faible quantité qui ne peut à cette étape clivé le fibrinogène mais qui active à son tour le Facteur V et VIII. Le complexe Facteur tisssulaire-Facteur-VIIa -FXa est inhibé le TFPI.
• Amplification[12]. La thrombine initialement formée active le FVIII, le FV et le FXI. Le FIX peut être activé soit par le FXIa à la surface des plaquettes activées soit par le complexe FT-FVIIa. L'activation du FVIII permet la formation à la surface des plaquettes activées du complexe FVIIIa-FIXa.
• Propagation Le complexe FVIIIa-FIXa permet l'activation du Facteur X à la surface des plaquettes activées. Le Facteur Xa forme avec le facteur Va le complexe prothrombinase sur les plaquettes activés et en présence de calcium. Ce complexe permet de former la thrombine en grande quantité.
• Stabilisation Ce complexe permet la formation de fibrine par dégradation du fibrinogène en monomère de fibrine. A ce stade les monomères de fibrines sont solubles et instables ils s'associent pour former des polymères. Le Facteur XIII activé par la thrombine transforme ces polymères en des composés stable et insolubles. Un réseau se forme qui emprisonne les globules rouge (Thrombus Rouge).

Si par ces présentes descriptions, on se rapproche de la réalité in-vivo, au fil des connaissances les compréhensions de la coagulation s'affinent. Par exemple, le mécanisme de génération du FVIIa fait l'objet de publication en 2019[13].

Différents mécanismes interviennent pour freiner et pour inverser la coagulation lorsque le caillot n'est plus nécessaire :

Voir la revue[14] d'inhibiteurs physiologiques de la coagulation, d'autres anticoagulants dont oraux (anti- Vitamine K, etc.; usages...).

La fibrinolyse marque la fin du processus de coagulation et le retour à une circulation normale.

La fibrinolyse est le processus par lequel la fibrine est dégradée par la plasmine et est ainsi dissoute. La plasmine est activée à partir du plasminogène par le tissue plasminogen activator (tPA) ou l'urokinase. La voie principale est celle du tPA, l'urokinase agit plutôt comme amplificateur de la dégradation du fibrinogène en fibrine et en produit de dégradation de la fibrine (PDF). Il existe des inhibiteurs du processus du fibrinolyse, qui sont le PAI inhibant le tPA et l' α2-antiplasmine neutralisant la plasmine.

Des troubles de la fibrinolyse, par exemple des défauts de fonctionnalités des molécules activatrices ou une augmentation de concentration des inhibiteurs, vont engendrer un état hypercoagulabilité responsable d'un risque de thrombose.

• Temps de saignement[15]
• Numération des plaquettes
• Dosage du facteur de von Willebrand

• Temps de céphaline activé (APTT, Temps de céphaline kaolin)
• Taux de prothrombine (TP, Temps de Quick, INR)
• Temps de thrombine - Temps de reptilase
• Dosage des facteurs de coagulation et de leurs inhibiteurs (anti thrombone, proteine C/S, TFPI)

• Thrombocytopénie
• Thrombopathie
• Maladie de von Willebrand

• Hémophilies
• Déficit en vitamine K[16]
• Insuffisance hépato-cellulaire
• les anticorps anti facteurs