Clonazépam

Le clonazépam, commercialisé notamment sous la marque Rivotril, est une molécule médicamenteuse de la classe des benzodiazépines, qui a une action myorelaxante, anxiolytique, sédative, hypnotique, anticonvulsivante et amnésiante[2], et dont l'utilisation à long terme présente un risque de dépendance très élevé.

Clonazépam
Identification
DCI clonazépam
Nom UICPA 7-nitro-5-(2-chlorophényl)-2,3-dihydro-1H-benzo[f]-1,4-diazépin-2-one
No CAS 1622-61-3
No ECHA 100.015.088
No CE 216-596-2
Code ATC N03AE01
PubChem 2802
SMILES
InChI
Apparence poudre jaune clair
Propriétés chimiques
Formule C15H10ClN3O3  [Isomères]
Masse molaire[1] 315,711 ± 0,016 g/mol
C 57,07 %, H 3,19 %, Cl 11,23 %, N 13,31 %, O 15,2 %,
Précautions
Directive 67/548/EEC
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité 90 %
Métabolisme hépatique
Demi-vie d’élim. 30-40 heures
Excrétion

rénale
Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique anticonvulsivant de la famille des benzodiazépines
Voie d’administration orale, intraveineuse,
tablettes 0,5 mg, 1 mg, et 2 mg
Conduite automobile déconseillée
Antidote flumazénil
Caractère psychotrope
Catégorie dépresseur du SNC • sédatif puissant
Risque de dépendance Très élevé
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

clonazépam
Noms commerciaux
  • Klonopin (États-Unis)
  • Rivotril (Belgique, France, Suisse, Canada)
Laboratoire Apotex, Cobalt, Dominion, Mylan, Pharmel, Pharmasciences, Roche, Valeant
Classe Médicaments du système nerveux, antiépileptiques dérivés des benzodiazépines, ATC code N03AE01
Identification
No CAS 1622-61-3
No ECHA 100.015.088
Code ATC N03AE01
DrugBank 01068

En France, l'utilisation du clonazépam est restreinte au traitement des crises comitiales. Il n'est plus utilisé dans un autre cadre en raison du risque élevé de dépendance et de mésusage. Dans certains pays et notamment aux États-Unis, il continue d'être utilisé comme anxiolytique[3],[4].

Indication

Le clonazépam est utilisé dans le cadre de la prise en charge de l'épilepsie et du syndrome de Lennox-Gastaut[2]. Les podologies dans le traitement de l’épilepsie vont de 0,5 à 20mg par jour.

Il est également utilisé hors-AMM pour traiter certaines douleurs neuropathiques, l’anxiété et les troubles du sommeil. Aux États-Unis et au Canada, il est l’un des médicaments les plus prescrits avec le lorazépam et l’alprazolam pour traiter l’anxiété et les troubles paniques. Les posologies dans le traitement de l’anxiété vont de 0,5mg à 4mg par jour, cependant elles peuvent aller jusqu’à 8 à 10mg en psychiatrie.

Ce produit n'a pas vocation à être utilisé en PSE (pousse-seringue électrique) en raison de son importante demi-vie et du risque de surdosage associé.[réf. nécessaire]

De fortes doses et/ou un usage prolongé peuvent entraîner une dépendance physique et psychique et un syndrome de sevrage. Une surdose peut entraîner de façon exceptionnelle un coma, si ingéré seul[5],[6],[7].

Conditions de prescription

En France, depuis le , le Rivotril (clonazépam) doit être prescrit sur une ordonnance sécurisée pour une durée maximale de douze semaines, l'ordonnance initiale annuelle devant être faite par un spécialiste en neurologie ou en pédiatrie, avec comme seule indication l'épilepsie (ou hors AMM), les renouvellements suivants de l'année pouvant l'être par tout médecin.

Prescriptions pendant la pandémie de Covid-19 en France

Depuis le début de la pandémie de Covid-19 en 2020, l'utilisation du Rivotril est explicitée dans le décret 2020-369 du . Ce décret, suscitant les vives inquiétudes de proches de résidents en EHPAD[8], autorise, jusqu'au , « la dispensation du Rivotril par les pharmacies d'officines uniquement pour les patients atteints ou susceptibles d’être atteints par le virus SARS-CoV-2 dont l’état clinique le justifie sur présentation d’une ordonnance médicale portant la mention Prescription Hors AMM dans le cadre du Covid-19".

Certains dénoncent ce recours au rivotril comme l'application d'une euthanasie devenue légale, tel le député UDI Meyer Habib[9]sur les réseaux sociaux. Le syndicat Jeunes Médecins a demandé au Conseil d'État de publier une circulaire pour interpréter ces dispositions ou, à défaut, de suspendre ce dispositif[10], soulignant que cette molécule est contre-indiquée en cas d'insuffisance respiratoire[11], précisant que son administration à un patient souffrant du COVID-19 aura pour effet d’atteindre une sédation terminale à domicile entraînant le décès[12]. En avril, cette requête est rejetée[13]. Le psychologue-clinicien Guillaume Lelong demande si ce décret tente d'assurer une dignité de fin de vie aux personnes âgées, ou bien est-il uniquement logistique, afin de désengorger les hôpitaux?[14]. L'association Alliance VITA souligne la grande efficacité de ce produit, proportionnelle à la dose administrée, exigeant pour le corps médical, une formation spécifique aux soins palliatifs, et une utilisation dans une intention anxiolytique[15],[16]. Le , l'émission Pièces à conviction recueille des témoignages de soignants révoltés par cette décision[17],[18].

En automne 2020 cette utilisation est soulignée dans l'article 53 du décret n° 2020-1262 du "prescrivant les mesures générales nécessaires pour faire face à l'épidémie de covid-19 dans le cadre de l'état d'urgence sanitaire" :

"Par dérogation à l'article L. 5121-12-1 du code de la santé publique[19], la spécialité pharmaceutique Rivotril sous forme injectable peut faire l'objet d'une dispensation, par les pharmacies d'officine en vue de la prise en charge des patients atteints ou susceptibles d'être atteints par le virus SARS-CoV-2 dont l'état clinique le justifie sur présentation d'une ordonnance médicale portant la mention « Prescription Hors AMM dans le cadre du covid-19 ». [20].

Contre-indications

Pharmacologie

Le pic plasmatique du clonazépam est atteint plutôt lentement (entre 1 et 4 heures[4]'[22]). Sa demi-vie d'élimination se situe entre 30 et 40 heures[4]'[23],[24]. On estime que 0,5 mg de clonazépam équivalent à 10 mg de diazépam[25].

Tout comme les nombreux produits apparentés, le clonazépam influence l'action du GABA en renforçant l'activité des récepteurs GABA-A-alpha[26], activés de manière naturelle par le corps. On parle alors d'un modulateur allostérique positif. Contrairement au barbital, ce produit n'est pas un agoniste de ces récepteurs et ne fait que renforcer leur activité lors de leur activation naturelle[27] (ou bien par le fait d'un autre agoniste, comme l'alcool[28]) ce qui limite quelque peu les risques de surdosage.

Son action longue et progressive lui donne un profil adapté à la nécessité d'une sédation constante. Dans les pays où il est utilisé comme anxiolytique, il est jugé moins propice à l'usage détourné et plus pauvre en effets secondaires que certains produits alternatifs[29]. Sa lente élimination ouvre cependant la voie à une accumulation excessive, lorsque cela n'est pas souhaité dans le cadre du traitement.

Sa commercialisation en France à des doses adaptées à la gestion de l'épilepsie pouvait facilement mener à une consommation excessive[30], le comprimé sécable de 2 mg étant la benzodiazépine la plus puissante du marché[31],[32]. Le produit était donc en inadéquation avec un usage anxiolytique, qui implique plutôt des doses voisines d'1 mg par jour[33],[34].

Effets secondaires

Très Fréquents (affectant plus de 10% des patients[4])

  • somnolence

Fréquents (affectant de 1 à 10% des patients[4])
  • sensation d'ivresse, maux de tête, fatigue, ralentissement des idées, sensation de faiblesse musculaire, baisse de la libido[21]
  • état dépressif, notamment en cas d'antécédent de dépression[21]
  • éruption cutanée avec ou sans démangeaisons, troubles digestifs, vision double[21]

Plus rares

Une étude récente a mis en exergue le rôle possible de certaines benzodiazépines dans le développement de la maladie d'Alzheimer[35]. Toutefois, leur rôle dans l'apparition de ces symptômes (ou dans le développement de cancers) est infirmé par des études et analyses contradictoires[36],[37]. Davantage de recherche est nécessaire pour s'exprimer avec aplomb sur le rôle de ces médicaments vis-à-vis des cas de démence ou de certains cancers[38].

Délits

En France, le , la chambre de discipline du Conseil national de l'ordre des pharmaciens a prononcé, à l'encontre d'un pharmacien titulaire, une interdiction définitive d'exercer la pharmacie, notamment pour vente massive de Rivotril[39],[40].

Depuis la fin de l'année 2019, des mineurs non accompagnés cambriolent des pharmacies sur le territoire français[41]. Dans les départements des Yvelines (à Coignières)[42] , du Val-d'Oise[43] et dans l'Hérault, notamment à Montpellier où seize vols ont été recensées en [44].

Notes et références
  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. « Clonazépam », sur Vidal (consulté le ).
  3. « Klonopin (clonazepam) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more », sur reference.medscape.com (consulté le )
  4. (en) « Klonopin (Clonazepam): Uses, Dosage, Side Effects, Interactions, Warning », sur RxList (consulté le )
  5. (en-US) « Signs Of A Clonazepam (Klonopin) Overdose », sur Addiction Campuses (consulté le )
  6. (en) Editorial StaffLast Updated: February 3 et 2020, « Long-term Side Effects of Klonopin | Klonopin Abuse », sur American Addiction Centers (consulté le )
  7. « Clonazepam », sur pharmacomedicale.org (consulté le )
  8. Coronavirus : l'euthanasie est-elle facilitée dans les EHPAD ?
  9. "Un décret tente de légaliser l’euthanasie sur les personnes âgées en détresse respiratoire. Des médecins piquent les patients avec un soluté de Clonazepam (Rivotril) et de Paracetamol, le cocktail de la mort assurée"
  10. Conseil d'État, , 15/04/2020, 439948, Inédit au recueil Lebon
  11. Soins palliatifs et Covid-19 : polémique autour de la dispensation du Rivotril en ville, les professionnels rassurent
  12. Sédation terminale à domicile : Une nouvelle fois, Jeunes Médecins saisit le Conseil d’État
  13. Polémique sur le Rivotril : le conseil d’État rejette la requête du syndicat Jeunes médecins
  15. Coronavirus, Rivotril® et éthique biomédicale
  16. Coronavirus : l’utilisation du Rivotril peut-elle donner lieu à des euthanasies ?
  17. Covid-19 : "On ne donnait aucune chance aux personnes âgées de s'en sortir", s'indigne une médecin d'Ehpad public
  18. "Pièces à conviction" : soirée spéciale crise du Covid-19 dans les EHPAD sur France 3
  19. https://www.legifrance.gouv.fr/codes/article_lc/LEGIARTI000041721223/
  20. "Lorsqu'il prescrit la spécialité pharmaceutique mentionnée au premier alinéa en dehors du cadre de leur autorisation de mise sur le marché, le médecin se conforme aux protocoles exceptionnels et transitoires relatifs, d'une part, à la prise en charge de la dyspnée et, d'autre part, à la prise en charge palliative de la détresse respiratoire, établis par la Société française d'accompagnement et de soins palliatifs et mis en ligne sur son site. La spécialité mentionnée au premier alinéa est prise en charge par les organismes d'assurance maladie dans les conditions du droit commun avec suppression de la participation de l'assuré prévue à l'article R. 160-8 du code de la sécurité sociale."
  21. « Rivotril », sur Vidal (consulté le ).
  22. (en) fda.gov, « KLONOPIN®TABLETS »
  23. C. L. DeVane, M. R. Ware et R. B. Lydiard, « Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and treatment issues of benzodiazepines: alprazolam, adinazolam, and clonazepam », Psychopharmacology Bulletin, vol. 27, no 4,‎ , p. 463–473 (ISSN 0048-5764, PMID 1687613, lire en ligne, consulté le )
  24. A. Berlin et H. Dahlström, « Pharmacokinetics of the anticonvulsant drug clonazepam evaluated from single oral and intravenous doses and by repeated oral administration », European Journal of Clinical Pharmacology, vol. 9, nos 2-3,‎ , p. 155–159 (ISSN 0031-6970, PMID 1233263, DOI 10.1007/BF00614012, lire en ligne, consulté le )
  25. (en) Government of South Australia, « Benzodiazepine Equivalents », sur www.sahealth.sa.gov.au (consulté le )
  26. Tianze Cheng, Dominique Marie Wallace, Benjamin Ponteri et Mahir Tuli, « Valium without dependence? Individual GABAA receptor subtype contribution toward benzodiazepine addiction, tolerance, and therapeutic effects », Neuropsychiatric Disease and Treatment, vol. 14,‎ , p. 1351–1361 (ISSN 1176-6328, PMID 29872302, PMCID 5973310, DOI 10.2147/NDT.S164307, lire en ligne, consulté le )
  27. (en) Wolfgang Löscher et Michael A. Rogawski, « How theories evolved concerning the mechanism of action of barbiturates », Epilepsia, vol. 53, no s8,‎ , p. 12–25 (ISSN 1528-1167, DOI 10.1111/epi.12025, lire en ligne, consulté le )
  28. « modulations de la réponse GABA-A : l'alcool », sur neurobranches.chez-alice.fr (consulté le )
  29. Sheng-Min Wang, Jung-Bum Kim, Jeong Kyu Sakong et Ho-Suk Suh, « The Efficacy and Safety of Clonazepam in Patients with Anxiety Disorder Taking Newer Antidepressants: A Multicenter Naturalistic Study », Clinical Psychopharmacology and Neuroscience, vol. 14, no 2,‎ , p. 177–183 (ISSN 1738-1088, PMID 27121429, PMCID 4857865, DOI 10.9758/cpn.2016.14.2.177, lire en ligne, consulté le )
  30. Vidal, « Fiche produit Rivotril », sur eurekasante.vidal.fr (consulté le )
  31. « benzo.org.uk : Les Benzodiaz�pines: Comment agissent-elles et comment s'en sevrer? Ashton, 2002 », sur www.benzo.org.uk (consulté le )
  32. Guillaume Lelong, « Les questions éthiques que soulève la prescription du Rivotril », sur Le Figaro.fr, (consulté le )
  33. (en) « What to Know If Prescribed Klonopin for Social Anxiety Disorder », sur Verywell Mind (consulté le )
  34. (en) « Klonopin Dosage Guide », sur Drugs.com (consulté le )
  35. (en) Le rôle des benzodiazépines dans le développement de la maladie d’Alzheimer sur www.health.harvard.edu/blog.
  36. Carlota M. Grossi, Kathryn Richardson, Chris Fox et Ian Maidment, « Anticholinergic and benzodiazepine medication use and risk of incident dementia: a UK cohort study », BMC Geriatrics, vol. 19, no 1,‎ , p. 276 (ISSN 1471-2318, PMID 31638906, PMCID PMC6802337, DOI 10.1186/s12877-019-1280-2, lire en ligne, consulté le )
  37. (en) NuCare Pharmaceuticals et Inc., « Lorazepam (NuCare Pharmaceuticals,Inc.): FDA Package Insert, Page 2 », sur MedLibrary.org (consulté le )
  38. Jaden Brandt et Christine Leong, « Benzodiazepines and Z-Drugs: An Updated Review of Major Adverse Outcomes Reported on in Epidemiologic Research », Drugs in R&D, vol. 17, no 4,‎ , p. 493–507 (ISSN 1174-5886, PMID 28865038, PMCID 5694420, DOI 10.1007/s40268-017-0207-7, lire en ligne, consulté le )
  39. [PDF] Jugement du tribunal correctionnel de Caen Journal de l'ordre national des pharmaciens no 5, juillet-août 2011, p. 11
  40. [PDF] « Interdiction définitive d'exercer pour dysfonctionnements graves au sein d'une officine » Journal de l'ordre national des pharmaciens no 6, septembre 2011, p. 15
  41. Cambriolages de pharmacies : le Rivotril visé, publié le par Pascal Marie, sur le site du Quotidien du pharmacien (consulté le ).
  42. Yvelines : les adolescents avaient cambriolé une pharmacie et trois restaurants, publié le par Julien Constant, sur le site Le Parisien (consulté le ).
  43. Moins de violence mais plus de vols : le casse-tête des mineurs délinquants venus du Maghreb, publié le sur le site LePoint.fr) (consulté le ).
  44. Dans le Clapas, pharmacide en série, publié le sur le site de lagglorieuse.info (consulté le ).

Voir aussi

Articles connexes

Liens externes
  • Page spécifique dans la base de données sur les produits pharmaceutiques (Canada)
  • Compendium suisse des médicaments : spécialités contenant Clonazépam
  • Page spécifique sur le Répertoire Commenté des Médicaments, par le Centre belge d'information pharmacothérapeutique
  • (de) Page spécifique dans la base de données sur les produits vétérinaires (Veterinärprodukte, Futtermittel & Zusatzstoffe, Suisse)
  • Page spécifique sur Vidal.fr
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