Sels de lithium

Les sels de lithium constituent la base chimique d'un traitement stabilisateur de l'humeur, utilisé notamment dans le trouble bipolaire. Depuis leur introduction dans la pharmacopée psychiatrique, les sels de lithium ont été parmi les structures ioniques les plus étudiées dans la littérature médicale, les publications sur leur efficacité dans les troubles de l’humeur atteignant parfois une cinquantaine d’articles par an. En se basant sur ces données, les sels de lithium peuvent être considérés comme le seul traitement stabilisateur de l'humeur de référence actuellement disponible, si les critères stricts de définition d’un thymorégulateur sont respectés, à savoir une action anti-maniaque et anti-dépressive en aigu et en prophylaxie. C'est le traitement de première intention dans les troubles bipolaires[1].

Sels de lithium
Identification
Code ATC N05AN01 et N05AN
DrugBank 01356

À la Belle Époque, le cation lithium Li+ a déjà la réputation de dissoudre les concrétions d'urates, en particulier les concrétions sous-cutanées appelés tophi : c'est pourquoi les sels de lithium, à commencer par l'oxyde de lithium Li2O ou la lithine LiOH et leurs dérivés, sont disponibles en solutions aqueuses contre la goutte. La lithiase urinaire, ainsi que les différents symptômes goutteux ou rhumatismaux, sont soignés depuis longtemps par le benzoate de lithium, le citrate de lithium et le carbonate de lithium, pour ce dernier à des doses atteignant 0,5 g par jour. Certaines eaux thermales ont aussi une réputation anti-goutteuse, en particulier à Châtelguyon, Contrexéville, Dax, La Bourboule, Luxeuil, Martigny, Royat, Saint-Nectaire, Santenay, Vichy, Vittel... L'analyse chimique a prouvé que ces eaux contenaient des ions lithium en quantités parfois notables.

Description

L'élément chimique lithium, tout comme la lithine, dérive du terme grec lithos, qui signifie pierre parce que l'hydroxyde de lithium est extrait d'un minerai. C'est un élément chimique alcalin, proche du sodium et du potassium. Il est largement répandu dans la nature. L'organisme humain contient des quantités infimes de lithium. Il est prescrit en thérapeutique sous forme de sels (carbonate, sulfate ou acétate de lithium), essentiellement pour la prévention des rechutes des troubles de l’humeur (action thymorégulatrice, du grec thumos, humeur).

Boîte de Téralithe 400 mg à libération prolongée

En France, il est commercialisé sous la forme de carbonate de lithium, sous le nom « Téralithe », comprimés dosés à 250 mg à libération immédiate et à 400 mg à libération prolongée. La forme gluconate de lithium en ampoules buvables est encore commercialisée[2].

Historique des différents usages

La découverte, ou plutôt la distinction chimique, des sels de lithium a été faite en 1817 par un étudiant suédois du nom de Johan Arfwedson. Pourtant, il semble que l’utilisation des eaux alcalines ou lithiées dans le traitement de la manie, rapportée pour la première fois dans les écrits de Soranus d’Éphèse (IIe siècle av. J.-C.), remonte au Ve siècle av. J.-C.

L'élément lithium est utilisé en thérapeutique dès 1850 pour le traitement de la goutte et des rhumatismes après que Alexander Lipowitz démontre la solubilité dans l’eau de l’urate de lithium. La dose recommandée en 1857 par Alfred Baring Garrod devient dès lors un standard et apparait relativement sécuritaire puisque les intoxications au lithium ne sont pas cliniquement significatives et ce, en dépit de l’usage répandu du lithium en prophylaxie anti-rhumatismale. À la même époque, le bromure de lithium est utilisé comme sédatif. En 1871, Hammond recommande le bromure de lithium à titre de traitement des épisodes aigus de manie et de mélancolie, mais la dose prescrite est si élevée qu'elle peut entrainer une intoxication tant par le lithium que par le bromure. De 1880 jusqu’au début du XXe siècle, l’usage du lithium sous forme d’eau minérale se répand dans le public pour traiter de nombreux malaises. En 1907, 43 produits médicinaux contenant du lithium sont répertoriés dans le catalogue chimique nommé Merck Index et plusieurs effets secondaires (tels faiblesse généralisée, tremblements, diarrhée, vomissements, ataxie et dysarthrie) sont recensés. Les sels de lithium sont peu utilisés jusque vers la fin des années 1940.

À partir de 1948, les Américains ayant besoin d’une diète pauvre en sodium substituent le sel de table par une solution contenant 25 % de chlorure de lithium. L’usage des sels de lithium comme suppléments alimentaires est illimité. En 1949, après que plusieurs décès aient été rapportés chez des individus soumis à des diètes pauvres en sodium, la Food and Drug Administration ou FDA, interdit tout usage des sels de lithium, tant comme médicament que comme supplément alimentaire.

En 1949, John Cade, un psychiatre australien, met en évidence les effets bénéfiques du carbonate de lithium dans la phase maniaque de la psychose maniaco-dépressive. La dose recommandée s’avère efficace contre la manie, mais trop élevée et administrée trop longtemps au point de causer des intoxications graves. Durant la décennie suivante, plusieurs rapports confirment les découvertes de Cade, la plupart de ces rapports venant de France[réf. nécessaire].

En raison de la toxicité du lithium, la thérapeutique est ignorée jusqu’au milieu des années 1950. En 1954, Mogens Schou mesure le lithium dans le sang des sujets traités afin d’établir le seuil de toxicité. En 1967 est proposée la dose thérapeutique de référence, 0,6 à 1,3 mmol/L. En 1971, la FDA américaine autorise son utilisation dans le traitement de la maladie bipolaire.

Régulateur d'humeur

Le lithium est le régulateur de l’humeur le plus couramment utilisé dans le traitement des troubles bipolaires. Il est efficace chez près des trois-quarts des patients maniaco-dépressifs. Le lithium est un simple élément qui fait partie du groupe des métaux alcalins comprenant aussi le sodium et le potassium avec qui il partage plusieurs propriétés. Le mécanisme par lequel le lithium parvient à amoindrir autant les phases maniaques que les phases dépressives des troubles bipolaires est mal connu. Il pourrait altérer le transport du sodium à travers la membrane cellulaire et modifier ainsi la conduction nerveuse. Il pourrait augmenter aussi l'activité du système sérotoninergique. Il pourrait enfin agir sur un système de second messager dans le neurone post-synaptique; en effet, certains neurotransmetteurs, lorsqu’ils se fixent sur leur récepteur post-synaptique, déclenchent une cascade de réactions biochimiques, dont l’une implique le second messager phosphatidylinositol; le lithium inhiberait l’enzyme chargée de transformer l’inositol phosphate en inositol libre, d'où une accumulation d’inositol phosphate qui pourrait avoir de nombreux effets dans le neurone post-synaptique.

La principale difficulté liée à l'utilisation du lithium demeure son dosage, qui doit être très précis pour minimiser ses effets secondaires pouvant aller de la nausée, la diarrhée, la perte d’appétit ou la soif, à l’insuffisance rénale. Si le traitement au lithium est de longue durée, les sels de lithium peuvent se déposer dans les reins et obstruer les tubes collecteurs et contournés, et entraîner de très graves ennuis rénaux.

Efficacité du traitement psychiatrique

Il est plus efficace dans la prévention des phases maniaques que dans celle des phases dépressives[3], toutefois il diminue le risque de suicide et les conduites d'automutilation[4]. Le lithium réduit aussi l'impulsivité hétéroagressive[5]. L'efficacité de ce médicament a une composante génétique[6].

Effets indésirables

Effets indésirables très fréquents (> 10% d'incidence)[7],[8],[9],[10],[11],[12],[13]
  • Confusion
  • Constipation (généralement passagère)
  • Mémoire altérée
  • Diarrhée (généralement passagère)
  • Bouche sèche
  • Changements de l'ECG, modifications généralement bénignes des ondes T
  • Tremblement de main (généralement passager)
  • Mal de tête
  • Hyperréflexie, réflexes hyper-réactifs
  • Leucocytose, nombre élevé de globules blancs
  • Faiblesse musculaire (généralement passagère)
  • Myoclonie, contraction musculaire
  • Nausée (généralement passagère)
  • Polydipsie, augmentation de la soif
  • Polyurie, augmentation de la miction
  • Souffrance rénale pouvant entraîner une insuffisance rénale chronique[14]
  • Vomissements (généralement passagers)
  • Vertige
  • Prise de poids[15]

Effets indésirables courants (1 à 10% d'incidence)
  • Acné
  • Effets secondaires extrapyramidaux, problèmes liés au mouvement tels que rigidité musculaire, parkinsonisme, dystonie, etc.
  • Goitre euthyroïdien, formation d'un goitre malgré un fonctionnement thyroïdien normal
  • Hypothyroïdie, carence en hormone thyroïdienne[15]
  • Perte ou amincissement des cheveux

Le lithium est connu pour causer une prise de poids de 1 à 2 kg[16], qui peut être un facteur de dépréciation pour les personnes déprimées[17].

En plus des tremblements, le traitement au lithium semble être un facteur de risque de développement des symptômes du parkinsonisme, bien que le mécanisme causal soit inconnu[18].

La plupart des effets secondaires du lithium sont dépendants de la dose. La dose efficace la plus faible est utilisée pour limiter le risque d'effets secondaires.

Hypothyroïdie

Le taux d'hypothyroïdie est environ six fois plus élevé chez les personnes qui prennent du lithium[16]. De faibles niveaux d'hormones thyroïdiennes augmentent à leur tour la probabilité de développer une dépression. Les personnes prenant du lithium doivent donc être systématiquement évaluées pour l'hypothyroïdie et traitées avec de la thyroxine synthétique si nécessaire[16].

Parce que le lithium entre en compétition avec les récepteurs de l'hormone antidiurétique dans le rein, il augmente la production d'eau dans l'urine et le risque d'un diabète insipide néphrogénique. La filtration du lithium par les reins est généralement rendue efficace avec certains médicaments diurétiques, tels l'amiloride et le triamtérène[19].

Le lithium augmente l'appétit et la soif (polydypsie) et réduit l'activité de l'hormone thyroïdienne (hypothyroïdie)[20],[21]. Cette dernière peut être corrigée par un traitement à la thyroxine et ne nécessite pas d'ajustement de la dose de lithium. Le lithium affecte la fonction rénale, sans que cela soit courant[22].

Grossesse et allaitement

Le lithium est tératogène, provoquant des malformations congénitales chez un petit nombre de nouveau-nés[23]. Plusieurs études rétrospectives montrent l'augmentation du taux de la malformation cardiaque congénitale connue sous le nom d'anomalie d'Ebstein, si le lithium est pris en cours de grossesse[24],[25]. En conséquence, l' échocardiographie fœtale est systématiquement réalisée chez les femmes enceintes prenant du lithium pour exclure la possibilité d'anomalies cardiaques. La lamotrigine est une alternative au lithium chez la femme enceinte pour le traitement de la dépression bipolaire aiguë ou pour la prise en charge des patientes bipolaires d'humeur normale. La gabapentine et le clonazépam sont également indiqués. L'acide valproïque et la carbamazépine sont en revanche associés à la tératogénicité.

Bien que le lithium semble sûr pendant l'allaitement, un certain nombre de sources le contre-indiquent, en particulier le British National Formulary.

Dommages aux reins

Le lithium peut causer des lésions rénales[26],[27]. Une sous-capacité de la concentration urinaire est constatée chez 50% au moins des individus sous lithothérapie: c'est le diabète insipide néphrogénique induit par le lithium[28],[29]. L'utilisation continue du lithium peut entraîner une insuffisance rénale chronique, retrouvée chez environ un tiers des personnes sous traitement prolongé au lithium[13]. Certaines formes de lésions rénales causées par le lithium peuvent être progressives et entraîner une insuffisance rénale terminale[30].

Bibliographie
  • (en) Amdisen A. Clinical features and management of lithium poisoning. Med Toxicol Adverse Drug Exp. 1988 Jan-Dec; 3(1):18-32.PubMed
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  • (en) Yeragani VK, Gershon S. Hammond and lithium: historical update. Biol Psychiatry. 1986 Sep; 21(11):1101‑2.

Références
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  11. Noven Theraputics, LLC., « Lithobid (lithium carbonate) tablet, film coated, extended release » [archive du ], sur DailyMed, National Library of Medicine (consulté le )
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