Sirolimus

Le sirolimus, appelé également rapamycine, est un médicament qui, comme la ciclosporine et le tacrolimus, est classé parmi les immunosuppresseurs.

Sirolimus
Identification
Nom UICPA (3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,
26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,
27,32,33,34,34a-hexadécahydro-9,27-dihydroxy-3-
[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-hydroxy-3-méthoxycyclohexyl]-
1-méthyléthyl]-10,21-diméthoxy-6,8,12,14,20,26-
hexaméthyl-23,27-époxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]-
oxaazacyclohentriacontine-1,5,11,28,29
(4H,6H,31H)-pentone
Synonymes

rapamycine
No CAS 53123-88-9
No ECHA 100.107.147
Code ATC L04AA10
PubChem 6436030
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule brute C51H79NO13  [Isomères]
Masse molaire[1] 914,1719 ± 0,0504 g/mol
C 67,01 %, H 8,71 %, N 1,53 %, O 22,75 %,
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité 20 %
Liaison protéique 92 %
Métabolisme Hépatique (CYP3A4)
Glycoprotéine P
Demi-vie d’élim. 57 - 63 h
Excrétion

Fécale essentiellement
Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique Immunosuppresseur
Voie d’administration Orale
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Historique

Il a été isolé en 1975 par une équipe de chercheurs canadiens à partir d'une bactérie filamenteuse, Streptomyces hygroscopicus, provenant du sol de l'île de Pâques, laquelle est connue sous le nom de Rapa Nui en langue rapanui. La rapamycine a été considérée dans un premier temps comme un antibiotique de type macrolide[2]. Ses effets immunodépresseurs ont été décrits dès 1977[3].

Mécanisme d'action

Bien qu'il ait un nom similaire au tacrolimus, il n'agit pas de la même façon. Son mécanisme d'action est lié à l'inhibition de la protéine mTOR (mammalian Target Of Rapamycin ou encore, cible de la rapamycine chez les mammifères).

In vitro, il bloque la prolifération calcium-dépendante sans altérer la transcription des cytokines (comme le font la ciclosporine et le tacrolimus). Il inhibe donc la synthèse d'anticorps promue par les interleukines dans les lymphocytes B[4].

La molécule, introduite dans la nourriture, semble allonger significativement la durée de vie des souris. Selon une étude de David Harrison (Jackson Laboratory, Maine, États-Unis) et Randy Strong (université du Texas) publiée dans le journal Nature, la rapamycine serait ainsi le premier médicament capable d'allonger la durée de vie de mammifères[5].

sirolimus
Noms commerciaux
  • Rapamune (Belgique, Canada, France, Suisse)
Laboratoire Pfizer
Forme comprimés enrobés, à 0,5, 1 et 2 mg, solution buvable à 1 mg·ml-1
Administration per os
Classe agents immunosuppresseurs, immunosuppresseur sélectif, inhibiteur du mTOR (mammalian target of rapamycine) ATC code L04AA10
Autres informations teneur en alcool de la solution buvable : 2 vol.%

Pharmacocinétique

Similaire au tacrolimus, l'absorption orale est avec faible biodisponibilité et grande variabilité inter-individuelle. Le sirolimus se rencontre dans le sang majoritairement lié aux érythrocytes. Sa grande liposolubilité lui confère des propriétés de fixation aux tissus ainsi que la possibilité de passer la barrière hémato-encéphalique ainsi que la barrière placentaire. Il peut être excrété dans le lait maternel.

Effets indésirables

Ils sont variés[6] :

Près du tiers des patients arrêtent le traitement, donné comme immunodépresseur, en raison de ces effets[7].

Interactions médicamenteuses

Comme la ciclosporine et le tacrolimus, il a une grande interaction avec toxicité non négligeable, avec les inducteurs/inhibiteurs du CYP3A4

Utilisation

Il est utilisé essentiellement comme immunodépresseur lors d'une transplantation rénale.

Il pourrait avoir des effets intéressants dans la réduction de la taille des kystes rénaux lors d'une polykystose rénale type dominant et lors d'une sclérose tubéreuse de Bourneville[8].

Outre son action en tant qu'immunosuppresseur, le sirolimus est utilisé dans certains stents actifs, dispositif métallique implanté dans des artères lors d'une angioplastie pour empêcher le resserrement (resténose) de celles-ci : il en imbibe les mailles métalliques du « ressort » diminuant ainsi fortement la prolifération cellulaire qui est responsable de cette resténose.

Un dérivé du sirolimus, l'évérolimus, a été étudié dans la prévention de la maladie coronarienne du greffon cardiaque qui touche 50 % des greffés cardiaques dans les cinq ans qui suivent la transplantation et première cause de décès après la première année suivant la greffe : le dérivé du sirolimus a montré sa supériorité par rapport à l'azathioprine notamment[9].

Recherche

Trois études américaines citées par la revue Nature[5] ont montré une augmentation de l'espérance de vie chez les souris, en particulier celles âgées, mais au détriment du système immunitaire.

Cette molécule est également envisagée dans le traitement de certains cas de troubles du spectre autistique[10],[11].

Notes et références

  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. Sehgal SN, Baker H, Vezina C, Rapamycin (AY-22, 989) a new antifungal antibiotic. II. Fermentation, isolation and characterization. J Antibiot (Tokyo), 1975;28:727–735.
  3. Martel RR, Klicius J, Galet S, Inhibition of the immune response by rapamycin, a new antifungal antibiotic, Can J Physiol, 1977;55:48–51.
  4. (en) Morelon E, Mamzer-Bruneel MF, Peraldi MN, Kreis H. « Sirolimus: a new promising immunosuppressive drug. Towards a rationale for its use in renal transplantation » Nephrol Dial Transplant. 2001;16:18-20.
  5. (en) Harrison DE, Strong R, Sharp ZD. et al. « Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice » [letter] Nature 2009;(460):392-5. DOI:10.1038/nature08221.
  6. Buhaescu I, Izzedine H, Covic A, Sirolimus challenging current perspectives, Ther Drug Monit, 2006;28:577-584.
  7. Cravedi P, Ruggenenti P, Remuzzi G, Sirolimus to replace calcineurin inhibitors? Too early yet, Lancet, 2009;373:1235-1236.
  8. (en) Bissler JJ, McCormack FX, Young LR, Elwing JM, Chuck G, Leonard JM, Schmithorst VJ, Laor T, Brody AS, Bean J, Salisbury S, Franz DN, « Sirolimus for angiomyolipoma in tuberous sclerosis complex or lymphangioleiomyomatosis », N Engl J Med, vol. 358, no 2,‎ , p. 140-51. (PMID 18184959, PMCID PMC3398441, DOI 10.1056/NEJMoa063564, lire en ligne [html]).
  9. (en) Howard J Eisen, Tuzcu EM, Dorent R, Bernhardt P et al.; RAD B253 Study Group, « Everolimus for the prevention of allograft rejection and vasculopathy in cardiac-transplant recipients », N Engl J Med, vol. 349, no 9,‎ , p. 847-58. (PMID 12944570, DOI 10.1056/NEJMoa022171, lire en ligne [html]).
  10. (en) Ehninger D, Silva AJ, « Rapamycin for treating Tuberous sclerosis and Autism spectrum disorders », Trends Mol Med, vol. 17, no 2,‎ , p. 78-87. (PMID 21115397, PMCID PMC3075964, DOI 10.1016/j.molmed.2010.10.002, lire en ligne [html]).
  11. Jalinière H, « Autisme : un excès de synapses qui pourrait être réversible » Sciences et Avenir, 25 août 2014.

Voir aussi

Liens externes

  • Page spécifique dans la base de données sur les produits pharmaceutiques (Canada)
  • Compendium suisse des médicaments : spécialités contenant Sirolimus
  • Page spécifique sur le Répertoire Commenté des Médicaments, par le Centre belge d'information pharmacothérapeutique
  • Page spécifique sur le Vidal.fr
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