Peptide C

Le peptide C, ou C-peptide en anglais, est un peptide de connexion (C) incorporé dans la proinsuline qui a été décrit en 1967 lors de la découverte du mode de biosynthèse de l'insuline[3]. Il assure la liaison entre les chaînes A et B de l'insuline et facilite sa synthèse, son pliage et son transport dans le réticulum endoplasmique des cellules bêta du pancréas. Il est ensuite stocké en quantités équimolaires avec l'insuline dans les granules de sécrétion et les deux seront libérés dans la circulation porte.

Peptide C
Identification
Synonymes

C-Peptide[1]
No CAS 59112-80-0
PubChem 16132309
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule brute C112H179N35O46  [Isomères]
Masse molaire[2] 2 751,8266 ± 0,1229 g/mol
C 48,88 %, H 6,56 %, N 17,81 %, O 26,74 %,
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
Production de l'insuline. La préproinsuline est synthétisée par les cellules beta des îlôts de Langerhans du pancréas au niveau du réticulum endoplasmique granuleux (REG). La préproinsuline va être rapidement dégradée en proinsuline qui passera dans des grains de sécrétion qui migreront vers la paroi cellulaire en même temps que la proinsuline sera clivée en insuline et peptide C.

Au départ, le seul intérêt clinique du C-peptide était d'être un marqueur de la sécrétion d'insuline et, en tant que tel, il a grandement permis de favoriser la compréhension de la physiopathologie du diabète de type 1 et de type 2. La première utilisation documentée du dosage du peptide C a été faite en 1972. Au cours de la dernière décennie, toutefois, on s'est aperçu que c'était lui-même un peptide bioactif, avec des effets sur le flux sanguin microvasculaire et la santé des tissus.

Rôle

On a démontré que le peptide C se fixait à la surface d'un certain nombre de types cellulaires comme les neurones, les cellules endothéliales, les fibroblastes et les cellules des tubules rénaux, à des concentrations nanomolaires sur un récepteur probablement couplé aux protéines G. Le signal active des voies de signalisation intracellulaire calcium-dépendantes telles que les MAPK, PLCγ et PKC, conduisant à une régulation positive d'une série de facteurs de transcription ainsi que de l'eNOS et la Na+K+ATPase[4]. Ces deux dernières enzymes sont connues pour avoir une activité diminuée chez les patients ayant un diabète de type 1 et ont été impliquées dans le développement de complications à long terme de ce type de diabète telles que la neuropathie périphérique et autonome. Des études in vivo sur des modèles animaux porteurs d'un diabète de type 1 ont montré que l'administration de C-peptide améliorait significativement les fonctions nerveuses et rénale. Ainsi, chez les animaux présentant des signes précoces de neuropathie d'origine diabétique, un traitement par le peptide C améliorait les fonctions des nerfs périphériques, comme en témoignent une vitesse de conduction nerveuse accrue, une augmentation de l'activité Na+K+ATPase neuronale et l'amélioration significative de l'évolution structurelle du nerf[5]. De même, l'administration de peptide C à des animaux qui avaient un déficit en peptide C (diabète de type 1) et présentaient une néphropathie, améliorait la fonction et la structure rénale, diminuait la protéinurie et supprimait ou diminuait le diabète induit par des changements glomérulaires secondaires à une expansion de la matrice mésangiale[6],[7],[8],[9]. On a également signalé que le C-peptide avait des effets anti-inflammatoires ainsi que d'aide à la réparation des cellules musculaires lisses[10],[11].

Utilisation

  • Aux patients chez qui on diagnostique un diabète, on peut faire un dosage du taux de peptide C pour, en cas de doute, différencier un diabète de type 1 d'un diabète de type 2. On prélève du sang veineux chez un patient à jeun. Les concentrations « normales » vont de 1 à 5 μg·l-1. On peut éventuellement sous certaines conditions faire un dosage urinaire. On préfère mesurer la concentration en peptide C plutôt qu'en insuline, car sa concentration est moins variable dans le temps, n'est pas perturbée par la présence d'anticorps anti-insulines[12] Le pancréas de patients diabétiques de type 1 est incapable de produire de l'insuline et, par conséquent, ces sujets ont généralement une baisse du niveau de C-peptide, alors que la concentration de C-peptide chez les diabétiques de type 2 est normale ou supérieure à la normale. La mesure de la concentration du C-peptide chez les patients recevant de l'insuline synthétique peut aider à déterminer quelle est la part de leur propre insuline dans leur insulinémie.

Enfin un taux bas de peptide C chez des patients diabétiques non insulino-dépendants peut permettre de savoir qu'il faut les passer sous insuline.

  • Le C-peptide est également utilisé pour déterminer la possibilité pour un gastrinome d'être associé à d'autres tumeurs endocrines associées comme retrouvé dans la néoplasie endocrinienne multiple type 1 (MEN 1) où peuvent également être touchés l'hypophyse, le pancréas, les parathyroïdes, les surrénales. Une augmentation du taux de C-peptide associé à la présence d'un gastrinome suggère fortement que d'autres organes que l'estomac peuvent être tumoraux.
  • Le peptide C est dosé chez les femmes ayant un syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) pour déterminer le degré de résistance à l'insuline.

Un excès de poids et une concentration plasmatique élevée en C-peptide prédisposent les hommes ayant un diagnostic ultérieur de cancer de la prostate à un risque accru de mourir de la maladie, selon les résultats d'une analyse de la survie à long terme rapportés le 6 octobre 2008 par la revue Lancet Oncology.

Médicament

Plusieurs effets physiologiques ont été observés lors d'essais en phase 1 et 2 chez près de 300 patients atteints de diabète de type 1, chez qui on avait retrouvé une diminution de production du C-peptide. Des améliorations ont été observées sur la neuropathie périphérique diabétique, la néphropathie et d'autres complications généralement associées à long terme au diabète de type 1[13]. [14],[15],[16],[17],[18],[19],[20],[21].

Une entreprise basée à La Jolla, en Californie, appelée Cebix Incorporated a déposé des brevets dans un certain nombre de pays pour la fabrication de C-peptide qu'elle voudrait commercialiser en tant que traitement de la neuropathie, la rétinopathie et la néphropathie diabétique. Cebix a racheté la société suédoise Creative Peptides AB fondée en 1996 par des chercheurs de l'Institut Karolinska et de l'Institut royal de technologie de Stockholm. Peptides Creative a effectué la majorité des recherches préliminaires sur le C-peptide biosynthétique comme méthode de traitement. Le peptide est actuellement en cours d'élaboration pour une utilisation en injection sous-cutanée hebdomadaire et la phase 2b d'étude sur la neuropathie diabétique sera lancée fin 2011.

Références

  1. C-Peptide - Compound Summary, PubChem.
  2. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  3. D.F. Steiner, D. Cunningham, L. Spigelman et B. Aten. (1967). Insulin Biosynthesis: Evidence for a Precursor. Science 157, p.697-700
  4. C. E. Hills, N.J. Brunskill. (2008) Intracellular Signalling by C-Peptide. Exp. Diabetes Res. (Review) doi:10.1155/2008/635158
  5. A.A. Sima, W. Zhang, K. Sugimoto et al. (2001) C-peptide prevents and improves chronic Type I diabetic polyneruopathy in the BB/Wor rat. Diabetologia 44(7), p; 889-897
  6. B. Samnegård, S. Jacobson, G. Jaremko et al. (2001) Effects of C-peptide on glomerular and renal function in diabetic rats. Kidney International 60, p. 1258-1265
  7. B. Samnegård, B Jacobson, SH Johansson et al. (2005) C-peptide prevents glomerular hypertrophy and mesangial matrix expansion in diabetic rats. Nephrology, Dialysis, Transplantation 20(3), p. 532-538
  8. L. Nordquist, R. Fasching, A. Persson et al. (2009) Proinsulin C-peptide reduces diabetes-induced glomerular hyperfiltration via efferent arteriole dilation and inhibition of tubular sodium reabsorption. Am J Physiol Renal Physiol. 297(5),p 1265-1272
  9. L. Nordquist, J. Wahren (2009) C-Peptide: the missing link in diabetic nephropathy? Rev Diabet Stud. 6(3), p. 203-210
  10. P. Luppi, V. Cifarelli, H. Tse et al. (2008) Human C-peptide antagonises high glucose-induced endothelial dysfunction through the nuclear factor-kappaB pathway. Diabetologia 51(8), p. 1534-1543
  11. R. Mughal, S. Scragg, J. L. Lister et al. (2010) Cellular mechanisms by which proinsulin C-peptide prevents insulin-induced neointima formation in human saphenous vein. Diabetologia epub 2010/05/13 DOI 10.1007/s00125-010-1736-6
  12. R. Sapin, C. Demangeat Aspects analytiques des dosages d'insuline, peptide-C, proinsulines et glucagon. Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2001 - vol.25 - n°2 p. 73-79
  13. (en) BL. Johansson, K. Borg, E. Fernqvist-Forbes et al., « Beneficial effects of C-peptide on incipient nephropathy and neuropathy in patients with Type 1 diabetes mellitus », Diabet. Med., vol. 17, no 3,‎ , p. 181–9 (PMID 10784221, DOI 10.1046/j.1464-5491.2000.00274.x) :
    « La fréquence cardiaque et respiratoire a augmenté en moyenne de 21 +/- 9 % (P < 0.05) pendant le traitement avec le C-peptide [...]Le peptide C améliore les troubles neurologiques autonomes et sensitifs chez les patients porteurs d'un diabète de type 1. »
  14. (en) RG Marques, MJ Fontaine, J Rogers, « C-peptide: much more than a byproduct of insulin biosynthesis », Pancreas, vol. 29, no 3,‎ , p. 231–8 (PMID 15367890)
  15. (en) J. Wahren, K. Ekberg K, B. Samnegård et BL. Johansson, « C-peptide: a new potential in the treatment of diabetic nephropathy », Curr. Diab. Rep., vol. 1, no 3,‎ , p. 261–6 (PMID 12643208, DOI 10.1007/s11892-001-0044-4) :
    « L'administration de C-peptide à des concentrations physiologiques chez des patients atteints de diabète de type 1 diabetes avec néphropathie débutante sur des périodes allant de 3 heures à 3 mois s'est accompagnée d'une diminution de l'hyperfiltration glomérulaire et d'une diminution de la protéinurie. L'utilisation du C-peptide en complément d'une thérapie par insuline pourrait être bénéfique chez les diabétiques de type 1 atteints de néphropathie. »
  16. (en) Wahren J, « C-peptide: new findings and therapeutic implications in diabetes », Clin Physiol Funct Imaging, vol. 24, no 4,‎ , p. 180–9 (PMID 15233831, DOI 10.1111/j.1475-097X.2004.00558.x) :
    « Chez des diabétiques de type 1, on a observé des effets bénéfiques sur la vitesse de conduction nerveuse sensitivee, la perception des vibrations et le fonctionnement du système nerveux autonome. Le peptide C augmente également le débit sanguin dans plusieurs tissus chez les diabétiques de type 1 via la stimulation des cellules endothéliales la libération de NO, mettant en valeur le rôle du C-peptide dans le maintien de l'homéostasie vasculaire. »
  17. (en) Kamiya H, Zhang W, Sima AA, « C-peptide prevents nociceptive sensory neuropathy in type 1 diabetes », Ann. Neurol., vol. 56, no 6,‎ , p. 827–35 (PMID 15497155, DOI 10.1002/ana.20295)
  18. (en) D. Ziegler, « Polyneuropathy in the diabetic patient--update on pathogenesis and management », Nephrol. Dial. Transplant., vol. 19, no 9,‎ , p. 2170–5 (PMID 15252164, DOI 10.1093/ndt/gfh398, lire en ligne)
  19. (en) Wahren J, Ekberg K, Jörnvall H, « C-peptide is a bioactive peptide », Diabetologia, vol. 50, no 3,‎ , p. 503–9 (PMID 17235526, DOI 10.1007/s00125-006-0559-y)
  20. (en) J. Wahren, « C-peptide and Neuropathy in Type 1 Diabetes », Immunology, Endocrine & Metabolic Agents - Medicinal Chemistry, vol. 7, no 1,‎ , p. 69–77 (lire en ligne)
  21. (en) Dan Ziegler, « New drugs to prevent or treat diabetic polyneuropathy » [PDF] (consulté le 7 janvier 2008)

Bibliographie

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