Oncogène

La transformation cellulaire correspond au passage d’une cellule eucaryote normale vers un état cancéreux. À ne pas confondre avec la transformation bactérienne qui est un phénomène tout à fait différent.

Les termes c-onc et v-onc ont été les premiers à être utilisés. V-onc (oncogène viral) correspond à une séquence d’ADN (un gène généralement) porté par un rétrovirus transformant (Virus a ARN). Cette séquence v-onc est responsable du pouvoir de cancérisation du rétrovirus. Lorsque D. Stehelin et collaborateurs ont montré en 1976 que ces séquences v-onc correspondent a des gènes cellulaires que le virus a modifié et incorporé dans son génome, ces gènes cellulaires ont été nommés c-onc (oncogène cellulaire ou proto-oncogène). Ces rétrovirus sont spécifiques des animaux (souris poulet ou autre). Aucun rétrovirus associé à une séquence v-onc n a été mis en évidence dans une tumeur humaine. L’analyse de ces rétrovirus ont permis d’isoler de nombreux v-onc et par conséquent d’identifier leurs équivalents cellulaires c-onc. Par la suite, l’analyse génétique plus détaillée des tumeurs humaines a permis de mettre en évidence les faits suivants :

• La plupart des cancers humains ne sont pas dus à des rétrovirus
• La transformation cancéreuse est due à une altération accidentelle de gènes cellulaires dont certains sont les c-onc identifié chez les rétrovirus animaux ;
• Tous les c-onc identifiés chez les rétrovirus ne sont pas associés à des cancers chez l'homme ;
• De nouveaux oncogènes ont été identifiés dans les tumeurs humains sans avoir d’équivalent v-onc dans les rétrovirus. De manière globale, on nomme « oncogène cellulaire » toute séquence d’ADN dont la modification qualitative ou quantitative conduit à la transformation cellulaire.

En général, on considère qu'il existe trois grands types de modifications génétiques qui peuvent altérer un proto-oncogène: les mutations, les translocations et les amplifications géniques. Dans tous les cas, on obtient un produit hyperactif qui stimule la division cellulaire de sorte qu'elle échappe à la régulation normale.

• Les mutations sont des évènements ponctuels qui peuvent changer l'une des bases de l’ADN du gène. Cette modification change l'information génétique et la protéine synthétisée à partir de ce gène est modifiée. Un des proto-oncogènes mutés dans les cancers humains est le gène H-ras. Sous sa forme normale (non mutée), la protéine H-ras stimule la multiplication cellulaire uniquement lorsqu’elle reçoit un signal de prolifération. Sous sa forme mutée, le gène H-ras code une protéine qui stimule la multiplication cellulaire indépendamment de tout signal.

• Les amplifications géniques correspondent à l'augmentation du nombre de copies d'un proto-oncogène. Dans les cellules de neuroblastomes, on retrouve plusieurs centaines de copies du gène N-myc alors qu'il devrait n'y avoir que deux copies. Cette amplification aboutit à une surproduction de la protéine myc qui active continuellement la division cellulaire. De même l'amplification du gène erbB2 est fréquente dans les cancers du sein.

• Les translocations chromosomiques sont des modifications de notre génome qui correspondent à des remaniements importants de nos chromosomes. En général, dans les translocations réciproques, un fragment de l'un de nos chromosomes est transféré sur un autre chromosome et vice-versa. Cet évènement peut générer deux types de modifications. Des modifications quantitatives car la translocation change complètement l'environnement génétique des gènes présents sur les fragments de chromosome et dérègle leur expression. Il peut y avoir aussi des modifications qualitatives car la translocation peut engendrer la synthèse de protéines ayant des fonctions aberrantes. Les translocations sont très fréquentes dans les leucémies. Les cas les plus connus sont ceux de la Leucémie Myéloïde Chronique avec une translocation systématique entre les chromosomes 9 et 22 ou la translocation entre les chromosomes 14 et 18 dans les lymphome s folliculaires. Dans cette dernière, le gène important qui est en cause dans le processus cancéreux se nomme bcl-2 et il est situé normalement sur le chromosome 18. Ce gène est responsable de la synthèse d'une protéine qui est un inhibiteur de l'apoptose, la mort cellulaire programmée. Dans les lymphocytes B normaux, ce gène n'est pas exprimé et les cellules sont dans un parfait équilibre entre la multiplication des cellules et leur disparition. Lors de la translocation, le gène bcl-2 est surexprimé, ce qui conduit à une forte résistance des cellules à l'apoptose. Contrairement au cas précédant, dans lequel le gène doit être lui-même altéré pour acquérir un pouvoir oncogène, dans ce cas c'est le niveau d'expression du gène qui est modifié. Ce n'est pas le cas de toutes les translocations. Dans la leucémie myéloïde chronique, la translocation génère un produit aberrant qui active continuellement la division cellulaire.

Le premier oncogène viral, le gène v-SRC du virus du sarcome de poulet découvert par Rous en 1911, fut cloné en 1975. L'étude des oncogènes viraux (v-onc) a permis de caractériser leurs équivalents cellulaires normaux les proto-oncogènes (c-onc).

(*) seuls les cancers les plus fréquents sont indiqués (**) seules les modifications les plus fréquentes sont indiquées

les oncogènes cellulaires comme c-fos, c-src, c-jun (et autres) dont l'association avec des cancers humains n'est pas formellement avérée ne sont pas inclus dans cette liste. De nombreux oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs isolés chez l'animal ne sont pas associés a des pathologies cancéreuses chez l'homme.

Les oncogènes sont des cibles privilégiées pour le développement de nouvelles molécules anticancéreuses. Les oncogènes ayant un effet activateur sur la prolifération cellulaire, il semble logique de penser que leur inhibition pourrait avoir un effet anticancéreux. D’autre part, de nombreux oncogènes étant différents par rapport aux proto-oncogènes des cellules normales (formes mutées, protéines de fusion) on peut penser que seules les cellules tumorales seront ciblées par ces nouvelles molécules. Parmi les milliers de molécules qui ont été développées par les laboratoires de recherche et l’industrie pharmaceutique, seule une poignée est actuellement utilisée de manière systématique en thérapie anticancéreuse.

L’exemple le plus marquant de cette stratégie thérapeutique a été le développement du STI571 (imatinib, ou Glivec), une molécule qui inhibe spécifiquement l’oncogène Bcr-Abl qui est retrouvé dans près de 100 % des leucémies myéloïdes chroniques. Par la suite, il a été découvert que cette molécule a également une activité thérapeutique très efficace vis-à-vis de certains cancers du tube digestif appelés tumeur stromale gastro-intestinale, qui étaient très résistantes à toute autre thérapie jusqu'à présent. Dans ce cas, l’oncogène ciblé est c-kit.

Deux substances, l'arsenic et l'acide rétinoïque, ciblant spécifiquement l'oncogène de la leucémie aiguë promyélocytaire, ont un effet thérapeutique chez les malades atteints par ce type de leucémie[1].

• Gène suppresseur de tumeurs
• Paradoxe de Peto

• Une revue scientifique dédiée aux oncogènes et gènes suppresseurs de tumeurs : Oncogene

• (en) Oncogenes and Tumor Suppressor Genes
• « The hallmarks of cancer », Hanahan D, Weinberg RA Cell, n^o 100, p. 57–70 (2000).
• (en) A genetic model for colorectal tumorigenesis. Fearon ER, Vogelstein B (1900) Cell, n^o 61, p. 759–767.
• (en) Cancer genes and the pathways they control. Vogelstein B, Kinzler kW (2004) Nat. Med., n^o 10, p. 789–799.

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