Imatinib

Le mésilate d'imatinib ou mésylate d'imatinib ou simplement imatinib est un médicament utilisé pour traiter certains types de cancer. Il est commercialisé par la firme pharmaceutique Novartis sous le nom de Glivec (également nommé Gleevec). On le désigne encore parfois (principalement dans les premières publications) comme CGP57148B ou STI571. Il est utilisé dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique, les tumeurs stromales gastro-intestinales et un certain nombre d'autres affections malignes.

Imatinib
Structure chimique du mésilate d'imatinib
Identification
Nom UICPA 4-[(4-méthyl-1-pipérazinyl)méthyl]-
N-[4-méthyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]-
phenyl]benzamide méthanesulfonate
No CAS 152459-95-5 (imatinib)
220127-57-1 (imatinib mésilate)
No ECHA 100.122.739
Code ATC L01XE01
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule brute C29H31N7O  [Isomères]
Masse molaire[1] 493,6027 ± 0,0271 g/mol
C 70,57 %, H 6,33 %, N 19,86 %, O 3,24 %,
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité 98 %
Métabolisme Hépatique, principalement CYP3A4
Demi-vie d’élim. 18 heures
Excrétion

Hépatique
Considérations thérapeutiques
Voie d’administration Oral
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Mécanisme d'action

Il entre en compétition avec l'adénosine triphosphate (ATP) sur le récepteur d'une tyrosine kinase, au niveau intracellulaire, ce qui va empêcher la fixation de l'ATP et donc la phosphorylation du substrat. Ainsi la signalisation sera éteinte, et tend à lancer la cascade apoptotique. Il cible plusieurs tyrosine kinases dont le c-KIT et le PDGFR. L'imatinib est utilisé dans le cas de la leucémie myéloïde chronique, car il est en compétition avec l'activité tyrosine kinase constitutive de la protéine chimérique BCR-ABL[2] qui est issue de la translocation t(9;22) (chromosome de Philadelphie).

La molécule serait également protectrice de l'endothélium vasculaire en jouant sur la voie de l'arginine kinase et non plus sur celle de la tyrosine kinase[3], en particulier, en cas de sepsis.

Applications

Il est utilisé dans la leucémie myéloïde chronique[4], l'hyperéosinophilie primaire avec clones CD3-CD4+ et les tumeurs stromales gastro-intestinales.

Le National Institute for Health and Clinical Excellence (en) refuse l'utilisation de ce médicament dans le traitement des cancers du sein métastasés en raison de sa faible efficacité dans cette dernière indication[5].

Il pourrait être efficace dans certaines formes de fibrose pulmonaire[6]. Il est en cours de test dans les hypertensions artérielles pulmonaires sévères et résistantes au traitement classique : il améliore les symptômes ainsi que les paramètres hémodynamiques (augmentation du débit cardiaque mais sans baisse de la pression de l'artère pulmonaire) mais reste mal toléré[7].

Effets secondaires

Les effets secondaires les plus fréquents sont des nausées, des myalgies, la constitution d'œdèmes et la survenue d'une diarrhée[8].

Une insuffisance cardiaque par atteinte des cardiomyocytes est possible[9].

Il peut exister des résistances primaires ou secondaires à la molécule par mutation de la protéine cible BCR-ABL[10].

Historique

La protéine kinase Bcr-Abl, responsable de la prolifération des cellules leucémiques dans la leucémie myéloïde chronique a été purifiée et le domaine d'activité TK (tyrosine kinase) a été cristallographié. Un design de petites molécules qui pourraient se lier et bloquer l'activité TK de cette enzyme a abouti à la conception d'un TKI (tyrosine kinase inhibitor) qu'est le Glivec. Des cellules 3T3 transformées par v-abl et v-sis (lignées exprimant l'activité kinase ciblée) ont servi comme modèles dans les essais précliniques du Glivec. Des cellules de patients exprimant la mutation ont aussi été utilisées.

Divers

L'imatinib a un coût de 2 500 euros en 2011 pour une boîte de 30 comprimés de Glivec 400.

Novartis a intenté un procès à l'Inde qui a lancé un générique dix fois moins cher. Ce procès a suscité les réactions de nombreuses associations humanitaires. L'Inde a rejeté la demande de brevet pour cette molécule, permettant la production de médicament générique à un prix bien moindre (73 dollars/mois de traitement)[11].

En 2017 en France, la même boîte coûte 1842€[12].

Notes et références

  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. (en) Buchdunger E, O'Reilly T, Wood J. « Pharmacology of imatinib (sti571) » Eur J Cancer 2002;38 (suppl 5):S28–S36. PMID 12528770
  3. (en) Aman J, van Bezu J, Damanafshan A et al. « Effective treatment of edema and endothelial barrier dysfunction with imatinib » Circulation 2012;126:2728–38.
  4. (en) O'Brien SG, Guilhot F, Larson RA et al. « Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia » N Engl J Med. 2003;348:994–1004.
  5. (en) M. Pownall « NICE rejects drug for metastatic breast cancer because of cost and poor efficacy » BMJ. 2010;340:c3145. PMID 20543014 DOI:10.1136/bmj.c3145
  6. (en) Daniels CE, Wilkes MC, Edens M et al. « Imatinib mesylate inhibits the profibrogenic activity of TGF-beta and prevents bleomycin-mediated lung fibrosis » J Clin Invest. 2004;114:1308–16.
  7. (en) Hoeper MM, Barst RJ, Bourge RC et al. « Imatinib mesylate as add-on therapy for pulmonary arterial hypertension: results of the randomized IMPRES study » Circulation 2013;127:1128–38. PMID 23403476
  8. (en) Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ et al. « Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia », N Engl J Med, 2001;344:1031–7. PMID 11287972
  9. (en) Kerkelä R, Grazette L, Yacobi R et al. « Cardiotoxicity of the cancer therapeutic agent imatinib mesylate » Nat Med. 2006;12:908–16. PMID 16862153
  10. Quintas-Cardama A, Kantarjian HM, Cortes JE, Mechanisms of primary and secondary resistance to imatinib in chronic myeloid leukemia, Cancer Control, 2009;16:122-131
  11. J. Bouissou « Affaire Novartis : l'Inde préserve les médicaments génériques », Le Monde, 1er avril 2013
  12. Vidal 2017,

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