Hormone de croissance

La concentration plasmatique basale est faible chez l'adulte (1 à 4 ng/ml), plus élevée chez l'enfant (environ 10 ng/ml) et le nouveau-né (de 30 à 70 ng/ml).

La sécrétion de l'hormone de croissance par l'adénohypophyse est pulsatile :

• il y a des pics de nuit après l'endormissement (lors des phases de sommeil lent profond, où la concentration monte à 12 ng/ml environ chez l'adulte) ;
• il existe aussi des pics de jour spontanés ou favorisés par différents stimulus : stress, effort physique, hypoglycémie brutale (ex. : augmentation très importante et rapide après injection d'insuline) ou progressive (jeûne), froid, traumatisme chirurgical, perfusion de certaines molécules (arginine[2], DOPA).

La régulation de cette sécrétion est assurée par des hormones hypothalamiques. La somatolibérine ou GHRH (Growth Hormone Releasing Hormone) stimule la sécrétion de GH et la somatostatine ou GHIH (Growth Hormone Inhibiting Hormone) l'inhibe. La somatolibérine est stimulée par l'hypoglycémie, le sommeil profond, le stress et l'exercice. La sécrétion pulsatile de GH est due à l'alternance de sécrétion de GHRH et GHIH. Il existe également un rétrocontrôle négatif par la GH sur ces hormones hypothalamiques. On peut observer d'autres variations du rythme de sécrétion de la GH au cours de la vie, notamment une diminution de sécrétion avec l'âge.

Les effets de l'hormone de croissance sont de type anabolique et touchent tous les métabolismes :

• métabolisme protéique : anabolisme protéique.
  L'hormone de croissance est nécessaire pour la croissance normale et la synthèse des protéines. Elle agit à divers niveaux du métabolisme des acides aminés (AA), en positivant le bilan azoté : augmentation du transport des AA à travers la membrane cellulaire, diminution de la quantité d'AA libres dans le plasma, diminution du catabolisme des AA, augmentation de l'activité RNA-messager dans les ribosomes ;
• métabolisme lipidique : mobilisation des réserves lipidiques.
  Elle augmente la quantité d'acides gras libres dans le plasma (utilisés à des fins énergétiques) ;
• métabolisme des glucides.
  Elle élève la glycémie (action « diabétogène ») : une prise simultanée de glucides entraîne une hyperglycémie. Elle inhibe l'oxydation des glucides dans les tissus.

La GH agit sur le foie et stimule la production d'IGF (Insulin-like growth factor). L'hormone de croissance a une action lipolytique (mobilisation des graisses), hyperglycémiant et diabétogène, elle stimule la chondrogénèse et l'ostéogénèse par l'intermédiaire de l'IGF, et est antinatriurétique.

Un élément clé de la croissance est le facteur de libération de l'hormone de croissance ou le facteur de régulation de la croissance (GH-RF ou GRF). Ce messager chimique est produit dans une partie du cerveau appelée hypothalamus. Le GH-RF permet à l'hypophyse (« glande maîtresse » qui intervient dans le processus de croissance) de sécréter l'hormone de croissance, soit la principale hormone responsable de la croissance d'une personne.

La puberté représente l'ensemble des phénomènes physiques, psychiques, affectifs qui caractérise le passage de l'état d'enfant à l'état d'adulte aboutissant à la fonction de reproduction. C'est pendant cette période que le taux d'hormones de croissance sécrété naturellement atteint son maximum.

La GH n'est pas seulement impliquée dans les phénomènes de croissance, elle joue aussi un rôle dans la régulation fine des phénomènes de reproduction aussi bien chez les mammifères mâles que femelles.

Chez le mâle cette hormone a des actions extragonadiques parmi lesquelles on peut citer l'accroissement et le maintien de la taille du pénis, la différenciation des canaux spermatiques chez l'adolescent et la stimulation de la synthèse d'enzymes dans certaines glandes annexes (vésicules séminales et prostate). Cette hormone a aussi des effets sur les fonctions gonadiques parmi lesquelles nous retiendrons la spermatogenèse, la stimulation de la synthèse des androgènes, l'accroissement de la mobilité des spermatozoïdes.

Cette hormone exerce des effets gonadiques chez la femelle parmi lesquels on trouve la stimulation de la synthèse d'hormones stéroïdiennes, l'induction de l'ovulation, le recrutement et la croissance folliculaire, la maturation nucléaire et cytoplasmique de l'ovocyte. Cette hormone exerce aussi des effets extragonadiques sur l'activité sécrétoire des cellules épithéliales du tractus génital féminin, sur la croissance placentaire et sur divers aspects de la lactation.

Un excès d'hormone de croissance (par hyperactivité hypophysaire, tumeur ou défaut d'inhibition par la somatostatine) avant la maturité sexuelle provoque un gigantisme. Un excès acquis après la puberté provoque une acromégalie.

Les manifestations cliniques de l'acromégalie sont des sueurs, céphalées, macroglossie (grosse langue), cyphose, diabète, organomégalie, un gigantisme chez l'enfant, un syndrome du canal carpien (arthrose) chez l'adulte, de l'HTA.

Se manifeste également un syndrome dysmorphique acquis (infiltration des tissus mous) caractérisé par: un gonflement des extrémités, un épaississement des traits du visage, un prognathisme, entre autres.

Un manque de GH pendant l'enfance provoque un nanisme harmonieux.

Un déficit en hormone de croissance entraîne une diminution de la masse maigre, une augmentation de la masse grasse, un arrêt de la croissance des cartilages et des os, une tendance dépressive, et une diminution de la résistance à l'effort et au froid. Pour le diagnostiquer, il faut procéder à un test dynamique de stimulation en provoquant une hypoglycémie insulinique. En temps normal, une hypoglycémie provoque une augmentation du taux de GH.

Il s'agit d'une injection sous-cutanée journalière, le soir, d'hormones biosynthétiques produites grâce à la technologie de l'ADN recombinant[3]. Les injections peuvent être faites par l'enfant lui-même, ses parents ou bien par une personne extérieure (infirmier.e) à l'aide d'un stylo injecteur (du même type que ceux parfois utilisés pour les injections d'insuline des personnes diabétiques).

Elles sont déterminées et prescrites par les médecins chargés du suivi de l'enfant. Elles dépendent de nombreux facteurs, comme le poids, la taille, la pathologie, etc. Ce traitement nécessite un suivi régulier, généralement tous les trois à six mois pour surveiller le poids, la taille, ainsi que la bonne tolérance au traitement[4].

En France, le traitement par l'hormone de croissance est pris en charge par la sécurité sociale dans le cadre le l'Affection Longue Durée (ALD) [5]. Il existe plusieurs marques selon le laboratoire fournisseur : Genotonorm, Humatrope, Norditropin, Nutropin, Saizen, Zomacton[6].

Elle est variable. Elle dépend de l'enfant et de la cause du problème de taille. Les effets sont importants dans les cas de déficit en hormone de croissance, le gain est aussi prouvé dans les cas de syndromes de Turner. Pour les cas d'insuffisance rénale, de syndrome de Prader Willi, l'effet de l'hormone de croissance sur la taille adulte est méconnu mais on montre une accélération de la croissance[7]. Pour les cas de petite taille idiopathique (sans déficit en hormone ou autre pathologie, qui ne concerne donc pas la France puisqu'un traitement ne sera pas mis en place a priori), le gain est de 3 à 4 cm à l'âge adulte, avec des réponses très variables suivant l'individu[8].

Dans les années 1960, un traitement pour les enfants dont la glande hypophyse ne sécrète pas d'hormone de croissance, est testé plusieurs années aux États-Unis.

En 1972, le pédiatre Royer crée à Paris une unité de soins qui collecte les hypophyses dans les morgues hospitalières, extrait et purifie l'hormone sous la direction de Fernand Dray de l'Institut Pasteur, la conditionne en ampoules et la distribue à l'hôpital, sous la responsabilité de la Pharmacie centrale des Hôpitaux ; le traitement, sans autorisation de mise sur le marché, est remboursé par la Sécurité sociale.

L'association France-Hypophyse, chargée de la collecte des hypophyses et du contrôle de l'attribution des hormones, en situation de monopole depuis 1973, qui réunit dans son conseil d'administration pédiatres, pharmaciens, scientifiques, responsables administratifs du ministère de la Santé et de la Caisse nationale d'Assurance-maladie[9], a distribué entre 1980 et 1988 à des enfants atteints de troubles de croissance, l'hormone fabriquée par le laboratoire Uria de l'Institut Pasteur dirigé par Dray, à partir d'hypophyses prélevées sur des cadavres humains et bovins, sans contrôle ni sélection[10]. L'association France-Hypophyse est présidée à partir de 1984 par le pédiatre Jean-Claude Job.

Le premier problème grave identifié est venu d'une production d'hormone de croissance par extraction d'hypophyses de cadavres bovins, qui a causé un certain nombre de contaminations par des prions pathogènes, et occasionné des cas de maladies de Creutzfeldt-Jakob mortelles.

Le P^r Luc Montagnier, membre de l'Institut Pasteur, affirme dès 1980 qu'il y a un risque à utiliser ainsi une substance fabriquée de façon artisanale à partir d'hypophyses de cadavres :

Il met en garde l'association de Jean-Claude Job contre l'utilisation du cerveau d'une personne morte d'encéphalite aiguë, de tumeur intracrânienne ou de maladie chronique du système nerveux.[10]

En 1985, alors que les premiers cas sont signalés par des publications scientifiques aux États-Unis, la France prétend avoir éliminé tout risque de transmission de la maladie. Or, en 1985, des cas atypiques de maladie de Creutzfeldt-Jakob se déclarent chez des individus qui ont bénéficié, dix à quinze ans auparavant, de traitement hormonal à base de prélèvements chez des personnes décédées. Se fondant sur l’hypothèse que les prions infectieux responsables de la maladie venaient de ces prélèvements, on retire du marché les produits correspondants[11]. La même année, l’hormone de croissance synthétique remplace ces médicaments aux États-Unis et d'autres pays[12].

Il faut pourtant attendre le 2 décembre 1991 pour que la justice soit saisie en France.

La France compte, en 2004, 58 % de l'ensemble des cas mondiaux de maladie de Creutzfeldt-Jakob liés à l'hormone de croissance. La durée d'incubation très longue de la maladie rend difficile toute anticipation d'un bilan global[13]. En France, en 2015, le bilan occasionné par ce type de contamination s'élève néanmoins à 125 décès comptabilisés, essentiellement chez des enfants morts au terme de longues souffrances[14].

Les poursuites judiciaires en France commencent à partir de décembre 1991[15]. Une première condamnation de l'Institut Pasteur et de l'association France Hypophyse est prononcée en juillet 2002[16]. Une relaxe générale est prononcée en janvier 2009, avec un appel du parquet contre trois médecins, mais pas contre l'Institut Pasteur et France Hypophyse[15]. Le 25 janvier 2016, le dernier procès de l'hormone de croissance prononce la relaxe des deux médecins encore en vie[15]^,[17].

Pour contrer ce risque, l'hormone dite « synthétique » ou « recombinante » est maintenant biosynthétisée par génie génétique.

En France, c'est la seule hormone utilisée depuis 1985. Fin 2010, l'agence des produits de santé (Afssaps) a fait savoir que l'étude épidémiologique européenne SAGhE[18] qui a porté sur près de 7 000 patients a conclu à un risque significatif de surmortalité par rapport à la population générale, avec 93 décès constatés contre 70, chez les patients ayant reçu des hormones de croissance synthétiques pour retard de croissance dans l'enfance, sans toutefois pouvoir prouver un lien de cause à effet[19]. Cette surmortalité correspond à un risque plus élevé d'accidents vasculaires cérébraux (AVC), d'hémorragies et moindrement de tumeurs osseuses. Dans l'attente d'un avis européen, les médecins et malades sont invités à faire un usage prudent de cette hormone recombinée (selon l'étude, le risque de mortalité croît quand les doses dépassent celles recommandées). En France, environ 10 000 patients seraient ainsi traités en 2010. Et, selon Didier Houssin[19], les doses moyennes délivrées seraient plutôt plus faibles que dans d'autres pays (où ces hormones sont aussi utilisées pour l'alimentation animale). « Il y a une tendance à donner de fortes doses pour les enfants les plus petits », constate le professeur Philippe Lechat, pharmacologue (Afssaps). Les praticiens nord-américains délivreraient plus facilement de fortes doses (>50 µg/kg, surtout pour les enfants les plus petits)[19].
En mai 2011, l'Afssaps [20] précise que selon le CHMP, le rapport bénéfice/risque de l'hormone de croissance recombinante reste favorable, « dans les indications et les dosages prévus dans l'autorisation de mise sur le marché », puis le 19 décembre 2011, l'ANSM indique que l'Agence européenne du médicament (EMA)[21] a également « confirmé ce rapport bénéfice/risque favorable dans les indications et aux doses recommandées par l’AMM », tout en précisant que « des données complémentaires de morbi-mortalité » issues de l'étude paneuropéenne SAGhE sont attendues pour fin 2012.
La Haute Autorité de santé a réévalué en 2011 les traitements par hormones de croissance chez l'enfant non déficitaire (en incluant une évaluation économique), pour un avis annoncé au 29 juillet 2011. En 2012[22], elle annonce que « au regard de la gravité de l’état de santé des enfants concernés », le remboursement des hormones sera maintenu, mais la HAS rappelle la nécessité de respecter les précautions d’usage et d'une prise en charge globale de ces enfants. La HAS invite aussi « à une réflexion collective sur la qualité de vie des personnes de petite taille, afin de contribuer à changer le regard porté sur eux dans notre société ». L'autorité demande aussi aux médecins d’« arrêter le traitement après 1 an en cas d’absence de réponse au traitement et de réévaluer le traitement après 1 et après 2 ans ».

Elle est utilisée illégalement en France en tant que dopage ou comme « agent anti-âge ». Par ailleurs, la vente ou la distribution de l'hormone de croissance ayant pour but l'accroissement des performances athlétiques est illégale aux États-Unis. Cette interdiction est mise en œuvre par la U.S. Food and Drug Administration[23]. Elle entraîne une diminution de la masse grasse et comporte nombre d'effets secondaires (œdèmes, douleurs articulaires, survenues de diabète, augmentation de la taille des seins chez l'homme…)[24]. Elle serait susceptible d'augmenter la masse musculaire mais cet effet reste controversé[25]. Elle ne semble pas augmenter significativement la force musculaire et pourrait même avoir un effet néfaste sur l'endurance[26]. Elle améliorerait les capacités de sprint[27].

Sa détection est difficile car il faut la différencier de l'hormone de croissance naturellement sécrétée par l'organisme. Le premier test de dépistage à grande échelle a été effectué lors des Jeux olympiques d'Athènes en 2004 et nécessite une prise de sang[28].

Le 27 février 2011, l'Allemand Patrik Sinkewitz est contrôlé positif à une hormone de croissance recombinante à la suite d'un contrôle sanguin effectué lors du GP Lugano. Il est le premier coureur suspendu à la suite du test de détection de l’hormone de croissance dans le cyclisme et l’un des premiers cas tous sports confondus[29].

Plusieurs pays autorisent l'utilisation des hormones de croissance pour stimuler la production laitière des bovins. Il s'agit principalement de la somatotropine bovine, un polypeptide composé de 190 ou 191 acides aminés, sécrétée sous quatre formes différentes par les bovins. Certains laboratoires (notamment Monsanto) ont réussi à obtenir par génie génétique une hormone de synthèse, la somatotropine bovine recombinée (rBST). La somatotropine améliore la sécrétion laitière des vaches allaitantes en stimulant notamment la production d'IGF-1, une hormone peptidique composée de 70 acides aminés. En 1999, les pays suivants autorisaient l'emploi de ces hormones dans l'industrie laitière : Afrique du Sud, Algérie, Brésil, Bulgarie, Colombie, Corée, Costa Rica, États-Unis, Honduras, Hongrie, Jamaïque, Kenya, Malaisie, Mexique, Namibie, Pakistan, Pérou, République tchèque, Roumanie, Russie, Slovénie, Turquie, Émirats arabes unis, Ukraine et Zimbabwe[30].

• Somatotropine bovine
• Syndrome de Laron

• (en)Human Growth Foundation

• Portail de la médecine
• Portail de la pharmacie