Acide valproïque

L'acide valproïque ou acide 2-propylpentanoïque (C8H16O2 ) ainsi que ses sels, les valproates (principalement le valproate de sodium, le sel de sodium) sont des médicaments antiépileptiques (anticonvulsivant) ayant aussi des propriétés thymorégulatrices, antidépressives et anxiolytiques.
Ce médicament est interdit aux jeunes filles, adolescentes, femmes en âge de procréer ou enceintes (sauf en dernière intention, c'est-à-dire s'il n'existe pas d'alternative), en raison de ses graves effet tératogènes sur l'embryon et le foetus (spina bifida notamment) et de troubles neuro-développementaux induits chez le futur enfant et adulte.

Acide valproïque
Identification
Nom UICPA acide 2-propylpentanoïque
No CAS 99-66-1
No ECHA 100.002.525
No EC 202-777-3
Code ATC N03AG01
PubChem 3121
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule brute C8H16O2  [Isomères]
Masse molaire[1] 144,2114 ± 0,0081 g/mol
C 66,63 %, H 11,18 %, O 22,19 %,
pKa 4.6
Propriétés physiques
T° ébullition 222 °C
Solubilité 2 000 mg·L-1 (eau, 20 °C)
Masse volumique 0.92
Point d’éclair 111 °C
Propriétés optiques
Indice de réfraction 1.424-1.426
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Mode d'action

L'acide valproïque affecte les neurotransmetteurs GABA (en tant qu'inhibiteur de la GABA transaminase). L'acide valproïque est aussi un inhibiteur des histones désacétylases (HDAC) aux concentrations correspondant à une utilisation clinique[2]. Cette activité sur les HDAC se traduit par une activité de différenciation sur certains types cellulaires y compris cancéreux, et pourrait expliquer les effets tératogènes de ce médicament. L'acide valproîque diminue l'exicito-toxicité liée au glutamate et a une action neuro - protectrice. Elle augmenterait potentiellement la survie des patients atteints de SLA par ce mécanisme, selon une étude de phase I.[3]

Indications

L'acide valproïque est un anticonvulsivant possédant plusieurs propriétés ; il est utilisé dans des traitements divers [4] tels que :

Effets secondaires connus

Chez la femme enceinte

Le risque tératogène de développement de malformations congénitales chez les fœtus de femmes enceintes prenant du valproate est connu depuis les années 1980.

Chez environ 10 % des utilisatrices enceintes, l'acide valproïque, pris au cours du premier trimestre, est responsable de malformations congénitales[5] (exemple : non fermeture du tube neural[6], prévenue par la prise d'acide folique).

De plus, 30 à 40 % des enfants nés de mères sous valproate ont un risque de déficit cognitif[7],[8] ainsi que d'autisme ou de troubles apparentés[9].
Cet impact sur le développement a été repéré au cours des années 2000.

D'après une étude menée par l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) et la CNAMTS en France, plus de 14 000 femmes enceintes ont pris du valproate de sodium entre 2007 et 2014[10] (14322 grossesses identifiées dans ce cas, soit 1,9 pour 1000 grossesses en France)[11] (ces femmes ont subi 4 300 IVG et sur les 8 816 accouchements documentés, il y a eu 115 enfants morts-nés. Au total 8 701 naissances d’enfants ont été exposés à l’acide valproïque in utero durant cette période[11]. Ensuite le nombre de grossesses exposées par an a diminué de 42,4% de 2007 à 2014[11]. Entre 2010 et 2014 dans 66 cas de grossesses faisant suite à une procréation médicalement assistée (PMA avec inséminations artificielles ou transferts d'embryon) une prescription de valproate a été faite entre 60 jours avant le début de la grossesse et 15 jours après (53 naissances vivantes)[11].

Sanofi a alerté les autorités sanitaires en 2003 pour demander une modification de la notice d’information aux médecins (notice du Vidal) et aux malades (via le mode d’emploi), pour préciser que la prise de valproate de sodium est incompatible avec une grossesse. Cette notice sera effectivement modifiée en 2006.

Une étude menée par l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) et la CNAMTS rendue publique en 2017 a comparé les risques de malformations chez les enfants exposés in utero au valproate de sodium et chez les enfants non exposés[12]. Elle montre une multiplication du risque de malformation par 4 et 2 respectivement chez les enfants exposés selon que leur mère est traitée pour épilepsie ou pour bipolarité. Les auteurs estiment que « le nombre total d’enfants exposés in utero à l’acide valproïque atteints d’au moins une malformation congénitale majeure en France sur l’ensemble de la période depuis la commercialisation de l’acide valproïque (1967 à 2016) se situerait dans une fourchette entre 2 150 et 4 100 ». Une nouvelle étude par les mêmes auteurs a comparé les risques de troubles du développement et les prises en charges par des orthophonistes, orthoptistes et psychiatres chez les enfants des moins de 6 ans exposés in utero au valproate et chez les enfants non exposés (Risque de troubles neuro-développementaux précoces associé à l’exposition in utero à l’acide valproïque et aux autres traitements de l’épilepsie en France. Juin 2018 109 pages). Elle confirme l'augmentation du risque de troubles neurodévelopementaux.

On trouvera ci-dessous l'historique du résumé des caractéristiques du produit Valproate de sodium concernant la grossesse.

1986 Prévenir votre médecin si vous êtes enceinte
1995 Consulter rapidement votre médecin en cas de grossesse ou de désir de grossesse. Votre médecin jugera de l'utilité de poursuivre le traitement
2000 En cas de grossesse ou de désir de grossesse, prévenez votre médecin. En effet, votre traitement devra éventuellement être adapté et une surveillance particulière devra être mise en route. Au moment de la naissance, une surveillance attentive du nouveau-né sera nécessaire
2004 En cas de désir de grossesse, prévenez votre médecin, une surveillance particulière devra être mise en place. En cas de grossesse, votre traitement devra éventuellement être adapté. Il est important de ne pas arrêter le traitement car il existe un risque de réapparition de crises pouvant avoir des conséquences pour vous ou votre enfant. Au moment de la naissance, une surveillance attentive du nouveau-né sera nécessaire
2006 En début de traitement, le médecin s’assurera que vous n’êtes pas enceinte et prescrira si besoin une méthode de contraception (cf. rubrique Grossesse et allaitement). L’utilisation de ce médicament est déconseillée, sauf avis contraire de votre médecin, pendant la grossesse. Si vous découvrez que vous êtes enceinte pendant le traitement, consultez rapidement votre médecin lui seul pourrait adapter le traitement à votre état.
2009 L’utilisation de ce médicament est déconseillée tout au long de la grossesse et chez les femmes en âge de procréer sans contraception efficace. Prévenez votre médecin de votre désir de grossesse avant d’interrompre votre contraception, afin qu’il puisse éventuellement adapter votre traitement et programmer une surveillance particulière de votre grossesse. De même, prévenez immédiatement votre médecin si vous découvrez que vous êtes enceinte. Dans tous les cas, vous ne devez pas interrompre votre traitement antiépileptique de vous-même sans l’accord de votre médecin car il existe un risque de réapparition des crises pouvant avoir des conséquences néfastes pour vous et votre enfant
2010 L’utilisation de ce médicament est déconseillée tout au long de la grossesse et chez les femmes en âge de procréer sans contraception efficace. La prise de ce médicament au cours de la grossesse est susceptible d’entraîner des malformations du fœtus, des troubles de la coagulation chez le nouveau-né, des troubles du développement et des troubles autistiques chez l’enfant. Avant d’interrompre votre contraception, prévenez votre médecin de votre désir de grossesse afin qu’il puisse éventuellement adapter votre traitement et programmer une surveillance particulière de votre grossesse. De même, prévenez immédiatement votre médecin si vous découvrez que vous êtes enceinte. Dans tous les cas, vous ne devez pas interrompre votre traitement antiépileptique de vous-même sans l’accord de votre médecin.
2011 Vous ne devez pas prendre ce médicament si vous êtes enceinte ou en âge de procréer, sauf indication contraire de votre médecin. Si vous êtes en âge de procréer, vous devez utiliser une contraception efficace pendant le traitement. La prise de ce médicament au cours de la grossesse est susceptible d’entraîner des malformations du fœtus, des troubles de la coagulation chez le nouveau-né, des troubles du développement et des troubles autistiques chez l’enfant. Avant d’interrompre votre contraception, prévenez votre médecin de votre désir de grossesse afin qu’il puisse éventuellement adapter votre traitement et programmer une surveillance particulière de votre grossesse. De même, prévenez immédiatement votre médecin si vous découvrez que vous êtes enceinte. Dans tous les cas, vous ne devez pas arrêter votre traitement de vous-même sans l’accord de votre médecin
2014 L'exposition in utero au valproate de sodium entraîne un risque de malformation d'environ 11 %...un risque de troubles neuro-développementaux pouvant atteindre jusqu'à 30 à 40 % des enfants d'âge préscolaire exposés in utero au valproate
2015 Mise en garde. Les enfants exposés in utero au valproate présentent un risque élevé de troubles graves du développement (intellectuel et moteur) et du comportement (jusqu’à 30 à 40 % des cas) et/ou de malformations (environ 10 % des cas). Si vous êtes une fille, une adolescente, une femme en âge de procréer ou une femme enceinte, votre médecin spécialiste ne pourra vous prescrire le valproate qu’en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux autres traitements. Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez utiliser une contraception efficace pendant votre traitement. Si vous envisagez une grossesse, vous ne devez pas interrompre votre traitement sans en avoir parlé avec votre médecin et convenu d’un autre traitement si cela est possible. Votre médecin discutera de cela avec vous mais vous devez suivre les conseils donnés à la rubrique 2 de cette notice. Si vous êtes une femme en âge de procréer, votre médecin ne pourra vous prescrire le valproate qu’en cas d’échec des autres traitements. Le valproate est dangereux pour l’enfant à naître s’il est pris pendant la grossesse.

• Le valproate expose à un risque s’il est pris pendant la grossesse. Plus la dose est élevée, plus les risques sont importants ; toutefois toutes les doses exposent à ce risque.

• Les enfants exposés in utero au valproate présentent des risques élevés de malformations graves et de troubles du développement (intellectuel et moteur) et du comportement. Les malformations rapportées incluent la spina bifida (malformation osseuse de la colonne vertébrale, dont un premier cas est publié en 1981[13]), des malformations de la face, de la lèvre supérieure et du palais, du crâne, du cœur, des reins, des voies urinaires et des organes génitaux ainsi que des membres.

• Si vous prenez du valproate pendant la grossesse, vous avez un risque plus élevé que les autres femmes d’avoir un enfant atteint de malformations. Le valproate étant utilisé depuis de nombreuses années, il est établi que près de 10 % des enfants nés de mères traitées par valproate pendant la grossesse présentent des malformations, contre 2 à 3 % des enfants dans la population générale.

• On estime que jusqu’à 30 à 40 % des enfants d’âge préscolaire dont les mères ont pris du valproate pendant la grossesse présentent des troubles du développement dans leur petite enfance. Les enfants concernés marchent plus tardivement et/ou parlent plus tardivement, et/ou ont des capacités intellectuelles plus faibles que les autres enfants et/ou ont des difficultés de langage et/ou de mémoire.

• Les troubles du spectre autistique et l’autisme infantile sont plus souvent diagnostiqués chez les enfants exposés au valproate.

• Des données limitées à ce jour indiquent que les enfants sont plus susceptibles de développer des symptômes du trouble du déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH). GROSSESSE NON PRÉVUE PENDANT LA POURSUITE DU TRAITEMENT.

Les enfants nés de mères traitées par le valproate ont un risque important de présenter des malformations et des troubles graves du développement qui peuvent se révéler lourdement handicapants. Si vous prenez du valproate et pensez être enceinte, consultez immédiatement votre médecin. N’arrêtez pas votre traitement sans que votre médecin vous l’ait conseillé.

Interrogez votre médecin spécialiste sur la prise d’acide folique. L’acide folique peut diminuer le risque général de spina bifida et de fausse couche précoce inhérent à toute grossesse. Néanmoins, il est peu probable qu’il diminue le risque de malformations associées à l’utilisation du valproate.

Dans son rapport publié en février 2016 après une enquête de six mois, l’Inspection générale des affaires sociales (Igas), a noté un retard d’information des patientes et a dénoncé le « manque de réactivité » des autorités sanitaires et du laboratoire Sanofi sur le sujet. Selon elle, la Dépakine serait responsable de 450 cas de malformations congénitales.

"Si le résumé des caractéristiques du produit (RCP) actuel de l’acide valproïque mentionne d’ores et déjà qu’il ne doit être utilisé qu’en dernière intention chez la femme enceinte et les femmes en âge de procréer, (…) le niveau de connaissance des prescripteurs est très certainement insuffisant" relevait le 11 mars 2014 le groupe de travail « reproduction, grossesse et allaitement » de l’ANSM. Le 26 mai 2015, l’ANSM annonçait officiellement que la Dépakine et ses génériques ne pouvaient plus être prescrits aux femmes en âge d’avoir des enfants, « sauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux alternatives médicamenteuses »[10].

Saisie de la justice

Article détaillé : Affaire de la Dépakine.

En France, les familles d’enfants nés sous Dépakine se sont constituées en association, l’Apesac[14], acronyme de Association d'aide aux parents d'enfants souffrant du syndrome de l'anti-convulsivant. En 2011, des parents ont saisi la justice. Une quinzaine d’expertises sont en cours dans le cadre de procédures au civil. Certaines ont montré un lien de causalité entre la prise du médicament et les malformations et les retards du développement chez les enfants. En 2015, quatre familles ont déposé une plainte contre X pour « tromperie aggravée » et « blessures involontaires ». L’enquête préliminaire ouverte par le parquet de Paris de ces mêmes chefs a été confiée aux gendarmes de l’Office central de lutte contre les atteintes à l’environnement et à la santé publique (OCLAESP), spécialistes des affaires sanitaires[10].

Contre-indications

Interactions avec d'autres traitements

Autres indications

Selon les instituts nationaux américains de la santé, l'acide valproïque peut être utilisé dans le traitement de divers cancers (moelle osseuse, gliome, mélanome). Le valproate est cytotoxique pour de nombreux types de cancers et a une action inhibitrice de l'histone déacétylase[15]. Elle pourrait aussi être utilisée pour traiter la leucémie chez les patients jeunes[16]. L'acide valproïque a donné des résultats encourageants dans le traitement du cancer du sein lorsqu'il est combiné à une chimiothérapie

Divers

L'acide valproïque fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en avril 2013)[17].

Appellations commerciales

  • Dépakine ® , Micropakine ® & génériques : commercialisés contre l'épilepsie depuis 1967 (par le laboratoire Labaz, puis racheté plus tard [Quand ?] par Sanofi ;
  • Dépakote ® & Dépamide ®  : commercialisés contre les troubles bipolaires (en 2ème intention) depuis 1999.

Ce médicament est actuellement au cœur d'une polémique.

Acide valproïque ou valproate de sodium
Noms commerciaux Convulex (Belgique, Suisse)
Depakene (Canada, États-Unis)
Depakine (Belgique, France, Suisse)
Dépakine (France)
Dépakote (France)
Epival (Canada, États-Unis)
Merck-valproate (Belgique)
Micropakine L.P. (France)
Orfiril (Suisse)
Classe Antiépileptique
Autres informations Sous classes : Anticonvulsivant
Thymorégulateur
Antidépresseur
Anxiolytique

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Notes et références

  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. Martin Göttlicher et al., « Valproic acid defines a novel class of HDAC inhibitors inducing differentiation of transformed cells », EMBO J., vol. 20,‎ (PMCID PMC125788, lire en ligne)
  3. Netgen, « Neurologie - Revue Médicale Suisse », sur Revue Médicale Suisse (consulté le 13 décembre 2017)
  4. E.G. Hantouche et C. Demonfaucon, « [Resistant Obsessive Compulsive disorder (ROC): clinical picture, predictive factors and influence of affective tempéraments]. », Encéphale, vol. 34,‎ (résumé)
  5. (en) Jentink J, Loane MA, Dolk H et al. for the EUROCAT Antiepileptic Study Working Group « Valproic acid monotherapy in pregnancy and major congenital malformations » N Eng J Med. 2010;362:2185-2193
  6. (en) Centers for Disease Control and Prevention (CDC), « Valproate: a new cause of birth defects—report from Italy and follow-up from France » MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1983;32(33):438-9.
  7. (en) Meador KJ, Baker GA, Browning N et al. « Cognitive function at 3 years of age after fetal exposure to antiepileptic drugs » N Eng J Med. 2009;360:1597-605.
  8. (en) FDA Drug Safety Communication: « Valproate Anti-seizure Products Contraindicated for Migraine Prevention in Pregnant Women due to Decreased IQ Scores in Exposed Children » 6 mai 2013
  9. (en) Christensen J, Grønborg TK, Sørensen MJ et al. « Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism » JAMA. 2013;309:1696-1703
  10. Emeline Cazi et Juliette Garnier, « Nouvelles révélations autour de la Dépakine », Le Monde.fr,‎ (lire en ligne)
  11. Résultats de l’étude observationnelle sur les données du SNIIRAM (Exposition à l’acide valproïque et ses dérivés au cours de la grossesse en France de 2007 à 2014 )|Paris| 24/08/2016| PDF, 33p
  12. F Raguideau, M Zureik, R Dray-Spira, P-O Blotière, A Weill, J Coste. Exposition in utero à l’acide valproïque et aux autres traitements de l’épilepsie et des troubles bipolaires et risque de malformations congénitales majeures (MCM) en France. Avril 2017
  13. Elisabeth Robert Gnansia, « Un exemple de détection de tératogène dans le cadre d'un registre de malformations : Dépakine et spina bifida », Revue d'épidémiologie et de santé publique, vol. 44,‎ , p. 78-81.
  14. Débat : scandale des médicaments, à qui la faute ?, France 2, (présentation en ligne, écouter en ligne)
    « Médiator hier, Dépakine aujourd'hui, les affaires associées à des médicaments dangereux se succèdent et ébranlent toujours plus la confiance des consommateurs dans l'industrie pharmaceutique. Qui tenir pour responsables de ces scandales sanitaires à répétition ? Julian Bugier organise le débat. L'association Apesac est évoquée au minutage 11:36. »
  15. www.news-medical.net
  16. Les médecins américains notent qu'il est trop tôt pour faire une déclaration définitive mais que les résultats sont encourageants
  17. WHO Model List of Essential Medicines, 18th list, avril 2013

Voir aussi

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