Trazodone

La trazodone (Desyrel, Trittico, Thombran, Trialodine) est un composé psychoactif sédatif, anxiolytique et antidépresseur. L'effet antidépresseur se manifeste à partir de deux ou trois semaines de traitement alors que l'effet sédatif est sensible après seulement quelques jours[2]. La trazodone a moins d'effets secondaires anticholinergiques (bouche sèche, constipation, tachycardie) et adrénolytiques (hypotension, problèmes sexuels masculins) que la plupart des antidépresseurs tricycliques. L'incidence des nausées et vomissements observés avec la trazodone est relativement basse comparée aux ISRS.

Trazodone
Identification
No CAS 19794-93-5
No ECHA 100.039.364
No CE 243-317-1
Code ATC N06AX05
PubChem 62935 103966838
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C19H22ClN5O  [Isomères]
Masse molaire[1] 371,864 ± 0,02 g/mol
C 61,37 %, H 5,96 %, Cl 9,53 %, N 18,83 %, O 4,3 %,
Propriétés physiques
T° fusion 87 °C
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Mécanisme d'action

La trazodone est un inhibiteur des recapteurs de sérotonine et un antagoniste du récepteur 5-HT2A. Cependant, contrairement aux inhibiteurs sélectifs des recapteurs de sérotonine tels que la fluoxétine (Prozac), les effets antidépresseurs de la trazodone peuvent être dus à son effet antagonique à l'emplacement du récepteur 5-HT2A[3].

trazodone
Noms commerciaux
  • Desyrel (Canada)
  • Nestrolan (Belgique)
  • Oleptro (Canada)
  • Trazolan (Belgique)
  • Trittico (Suisse)
Laboratoire 3DDD, Angelini Pharma Inc., Apotex, Bristol-Myers Squibb, Continental Pharma, Dominion, Eurogenerics, Mylan, Nu-Pharm Inc., Pharmascience, Pharmel Inc., Vifor SA, Teva
Sels chlorhydrate
Forme comprimés sécables dosés à 50, 68,25, 100, 150 et 300 mg
Administration per os
Classe psychoanaleptiques, antidépresseurs, autres antidépresseurs, ATC code N06AX05
Statut en France : ATU nominative pour Trazolan et Trittico
Identification
No CAS 19794-93-5
No ECHA 100.039.364
Code ATC N06AX05
DrugBank 00656

Pharmacocinétique

La trazodone est bien absorbée après administration par voie orale. Le pic plasmatique est atteint en 1h30 (à jeun) ou en 2h30 (après le repas). La demi-vie moyenne d'élimination de sang est biphasée : la première phase de la demi-vie est de 3-6 heures, et la phase suivante de 5-9 heures. Le médicament est intensivement métabolisé : 3 ou 4 métabolites principaux ont été identifiés, dont certains tels que la métachlorophénylpipérazine (mCPP) peuvent contribuer au profil d'effet secondaire de la trazodone. Approximativement 70-75 % de C14- la trazodone marquée s'est avérée être excrétée dans l'urine dans un délai de 72 heures[4]. Trazodone est fortement liée aux protéines.

Quelques indications
  • Dépression clinique avec ou sans anxiété ;
  • insomnie chronique[5],[6],[7] (dans quelques pays, l'utilisation est multiple) ;
  • fibromyalgie, pour contrôler le sommeil[8] ;
  • pour le contrôle des cauchemars ou de tout autre perturbation du sommeil[8] ;
  • dégénérescence lobaire frontotemporale[8].

Contre-indications
  • Hypersensibilité connue au trazodone
  • Utilisation par des patients de moins de 18 ans

Précautions

La trazodone est métabolisée par le CYP3A4, une enzyme du foie[9]. L'inhibition de cette enzyme par d'autres substances peut retarder sa dégradation, menant à un niveau élevé de trazodone dans le sang. Le jus de pamplemousse est notamment déconseillé pour les patients utilisant la trazodone car il est un puissant inhibiteur du CYP3A4. Les conséquences peuvent être une majoration des effets indésirables dose-dépendants équivalent à un surdosage.

Le risque suicidaire pour les patients dépressifs traités est plus élevé en début de traitement (comme pour tous les traitements anti-dépresseurs) du fait de la levée de l'inhibition psychomotrice qui précède généralement la diminution des idéations suicidaires. Une surveillance particulière peut être nécessaire durant cette période.

Des épisodes de crises épileptiques partielles complexes ont été rapportées chez un nombre restreint de patients. La majorité de ces patients recevaient déjà une thérapie par anti-convulsivant pour un désordre précédemment diagnostiqué de convulsion ou d'épilepsie[réf. souhaitée].

Bien que la trazodone ne soit pas un vrai membre de la classe des ISRS (inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) des antidépresseurs, il partage beaucoup de propriétés des ISRS, particulièrement la possibilité de syndrome de sevrage (qui n'implique pas forcément une addiction) si le médicament est arrêté trop rapidement. Il faut donc prendre soin d'effectuer un sevrage progressif en diminuant la dose sur une période de temps suffisante (6 semaines)[réf. souhaitée].

Grossesse et allaitement
  • Grossesse : Les données sont insuffisantes chez l'humain. L'utilisation devrait être justifiée par la sévérité de la condition à traiter.
  • Allaitement : Les données sont également insuffisantes chez l'humain. La trazodone peut être trouvée dans le lait maternel dans des concentrations significatives. L'utilisation durant l'allaitement devrait donc être soigneusement analysée en raison des risques possibles.

Effets secondaires

Les réactions défavorables les plus communes sont la somnolence, nausée/vomissement, le mal de tête et la bouche sèche. Les réactions défavorables rapportées incluent ce qui suit :

Comportementaux

Somnolence, fatigue, léthargie, retardement psychomoteur, distraction, vertige, difficulté dans la concentration, confusion.

Neurologiques

Tremblements, mal de tête, ataxie, akathisie, rigidité des muscles, confusion, discours ralenti, vertige, acouphènes, picotement des extrémités, paresthésies, faiblesse musculaire, convulsions partielles complexes, et rarement, difficultés à parler, contractures musculaires, engourdissement, dystonie et mouvements involontaires.

Système nerveux autonome

Bouche sèche, vision brouillée, priapisme, diplopie, myosis, congestion nasale, constipation, transpiration, conservation urinaire, fréquence urinaire accrue et incontinence.

Cardiovasculaires

Hypotension orthostatique, hypertension, tachycardie, palpitations, souffle court, apnée, syncope, arythmies, allongement de l'intervalle de PR, fibrillation auriculaire, bradycardie, activité ectopique ventriculaire (tachycardie ventriculaire y compris)

Effets secondaires rares

Les études cliniques récentes de patients présentant une maladie cardiaque préexistante indiquent que la trazodone peut être arhythmogène chez certains d'entre eux. Les arythmies identifiées incluent des extrasystoles ventriculaires isolées, doublons ventriculaires, et chez deux patients des épisodes brefs de tachycardie ventriculaire. Il y a également eu plusieurs rapports après commercialisation d'arythmies chez les patients traités par trazodone ayant une maladie cardiaque préexistante et chez quelques patients sans maladie cardiaque préexistante. Jusqu'à ce que les résultats des études éventuelles soient disponibles, des patients présentant une maladie cardiaque préexistante devraient être étroitement surveillés, en particulier pour des arythmies cardiaques. La trazodone n'est pas recommandée pendant la phase initiale de rétablissement de l'infarctus du myocarde.

Un autre effet secondaire rare est le priapisme, probablement en raison de son antagonisme au niveau des récepteurs α-adrénergiques[10]. Plus de 200 cas ont été signalés, et le fabricant estime l'incidence d'environ un cas sur 6000 patients masculins traités. Le risque est plus grand lors du premier mois de traitement et lors de la prise de doses faibles, inférieures à 150 mg par jour). La détection de toute anomalie de l'érection, y compris des érections prolongées ou inappropriées, est important et devrait inciter à l'arrêt immédiat du traitement par trazodone. Les rapports cliniques ont également décrit des effets secondaires sexuels chez les femmes, y comprenant une augmentation de la libido, priapisme du clitoris et des orgasmes spontanés[10],[11].

Gastro-intestinaux

Nausée, vomissements, diarrhée, malaise gastro-intestinal, anorexie, augmentation de l'appétit.

Hépatiques

On a observé des cas rares d'hépato-toxicité idiosyncrasique, probablement en raison de la formation des métabolites réactifs[12].

Perturbateur endocrinien

Diminution et, plus rarement, augmentation de libido, gain et perte de poids, et rarement, irrégularités menstruelles, éjaculation rétrograde et inhibition d'éjaculation.

On a observé des concentrations élevées de prolactine chez les patients prenant de la trazodone[13].

La trazodone a été associée à la survenue de priapisme. Dans approximativement 33 % des cas rapportés, l'intervention chirurgicale a été nécessaire et a eu comme conséquence dans une partie de ces cas, l'affaiblissement permanent de la fonction érectile ou l'impuissance[réf. nécessaire]. Les patients masculins présentant des érections prolongées ou inadéquates doivent immédiatement cesser le traitement et consulter leur médecin. Si la condition persiste pendant plus de 24 heures, il est recommandé de consulter un urologue ou un spécialiste approprié afin de décider d'une approche thérapeutique.

Allergiques ou toxiques

Dessèchement de la peau, éruption cutanée, démangeaisons, œdème, et, rarement, anémie hémolytique, methémoglobinémie, augmentations des enzymes de foie, ictère obstructif, vasculite leucocytoclastique, éruptions maculopapulaires purpurique, photosensibilité et fièvre.

Divers

Douleurs des articulations et des muscles, hypersalivation, douleurs de poitrine, hématurie, yeux rouges, fatigués et irrités.

Risques professionnels

Puisque la trazodone peut altérer les capacités mentales et/ou physiques exigées pour l'exécution de tâches potentiellement dangereuses, comme la conduite d'une automobile ou l'utilisation de machines, les patients doivent être avertis de ne pas s'engager dans de telles activités sous l'effet du médicament.

Surveillance biologique

On recommande une surveillance de la numération-formule sanguine chez les patients développant les symptômes suivants : gorge douloureuse, fièvre, ou autres signes infectieux. La prise de trazodone doit être interrompue en cas de diminution de la lignée blanche dans le sang.

Interactions médicamenteuses

La trazodone peut augmenter les effets de l'alcool, des barbituriques et d'autres dépresseurs du système nerveux central ; les patients doivent être avertis en conséquence.

On a rapporté des niveaux accrus de digoxine et de phénytoïne dans le sérum chez les patients recevant la trazodone en même temps que l'un ou l'autre de ces deux médicaments. Peu est connu au sujet de l'interaction entre la trazodone et les anesthésiques généraux ; donc, avant la chirurgie élective, la trazodone devrait être interrompue aussi longtemps que possible.

Puisqu'on ne sait pas s'il existe une interaction entre la trazodone et les inhibiteurs de MAO, l'administration de la trazodone devrait être initiée avec beaucoup de précautions, avec une augmentation progressive de la posologie, si un inhibiteur de MAO est donné simultanément ou a été interrompu peu avant.

La trazodone peut causer une hypotension orthostatique ; la prudence est nécessaire pour les patients recevant des drogues antihypertensives et un ajustement dans la dose du médicament antihypertensif peut être exigé.

En raison de l'absence de données, l'administration concourante de l'électroconvulsivothérapie devrait être évitée.

Dosage

Le traitement devrait être commencé par de basses doses initiales de 25 à 50 mg quotidiennement, avec des doses divisées ou en une seule prise le soir[réf. nécessaire]. La dose peut être augmentée lentement à un maximum de 300 mg quotidiennement chez les patients ambulatoires et jusqu'à 600 mg quotidiennement chez les patients hospitalisés. Les patients gériatriques et dénutris doivent commencer par 100 mg quotidiennement ; cette dose peut être lentement augmentée jusqu'à 300 mg. La durée du traitement doit être d'au moins un mois. Une dose de 50 mg est recommandée s'il s'agit d'utiliser la trazodone pour trouver le sommeil.

Surdosage

Symptômes

Le surdosage en trazodone peut causer une augmentation d'incidence ou de sévérité des effets secondaires rapportés, par exemple l'hypotension et la sédation excessive. La mort par surdosage délibéré ou accidentel a été rapportée[14],[15].

Traitement

Il n'y a aucun antidote spécifique pour la trazodone. La gestion du surdosage devrait donc être symptomatique et de support. N'importe quel patient suspecté d'avoir pris un surdosage devrait être admis aussitôt que possible à l'hôpital. La diurèse forcée peut être utile pour faciliter l'élimination de la drogue.

Notes et références
  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. « Lien vers les RCP des fabricants. Notices scientifiques accessibles. »
  3. (en) Marek GJ, McDougle CJ, Price LH, Seiden LS, « A comparison of trazodone and fluoxetine: implications for a serotonergic mechanism of antidepressant action », Psychopharmacology, vol. 109, nos 1-2,‎ , p. 2–11 (PMID 1365657)
  4. R Jauch, Z Kopitar, A Prox, A Zimmer, « [Pharmacokinetics and metabolism of trazodone in man (author's transl)] », Arzneimittel-Forschung, vol. 26, no 11,‎ , p. 2084-2089 (ISSN 0004-4172, PMID 1037253)
  5. Nierenberg AA, Adler LA, Peselow E, Zornberg G, Rosenthal M, « Trazodone for antidepressant-associated insomnia », Am J Psychiatry, vol. 151, no 7,‎ , p. 1069–72 (PMID 8010365, lire en ligne)
  6. Kaynak H, Kaynak D, Gözükirmizi E, Guilleminault C, « The effects of trazodone on sleep in patients treated with stimulant antidepressants », Sleep Med., vol. 5, no 1,‎ , p. 15–20 (PMID 14725822, DOI 10.1016/j.sleep.2003.06.006, lire en ligne)
  7. Scharf MB, Sachais BA, « Sleep laboratory evaluation of the effects and efficacy of trazodone in depressed insomniac patients », J Clin Psychiatry, vol. 51, no Suppl,‎ , p. 13–7 (PMID 2211559)
  8. (en) Mittur A, « Trazodone: properties and utility in multiple disorders » Expert Rev Clin Pharmacol. 2011 Mar;4(2):181-96. PMID 22115401 DOI:10.1586/ecp.10.138
  9. (en) Rotzinger S, Fang J, Baker GB, « Trazodone is metabolized to m-chlorophenylpiperazine by CYP3A4 from human sources », Drug Metabolism and Disposition: the Biological Fate of Chemicals, vol. 26, no 6,‎ , p. 572–5 (PMID 9616194, lire en ligne, consulté le )
  10. (en) Abber, RE et al., « Priapism induced by chlorpromazine and trazodone: mechanism of action », J Urol, vol. 137, no 5,‎ , p. 1039–1042 (PMID 3573170)
  11. (en) Battaglia; ven Turoli RE, « Persistent genital arousal disorder and trazodone. Morphometric and vascular modifications of the clitoris. A case report », J Sex Med, vol. 6, no 10,‎ , p. 2896–2900 (PMID 19674253, DOI 10.1111/j.1743-6109.2009.01418.x)
  12. (en) Kalgutkar AS, Henne KR, Lame ME et al., « Metabolic activation of the nontricyclic antidepressant trazodone to electrophilic quinone-imine and epoxide intermediates in human liver microsomes and recombinant P4503A4 », Chemico-biological Interactions, vol. 155, nos 1-2,‎ , p. 10–20 (PMID 15978881, DOI 10.1016/j.cbi.2005.03.036, lire en ligne, consulté le )
  13. (en) Otani K, Yasui N, Kaneko S et al., « Trazodone treatment increases plasma prolactin concentrations in depressed patients », International Clinical Psychopharmacology, vol. 10, no 2,‎ , p. 115–7 (PMID 7673654)
  14. (en) Martínez MA, Ballesteros S, Sánchez de la Torre C, Almarza E, « Investigation of a fatality due to trazodone poisoning: case report and literature review », Journal of Analytical Toxicology, vol. 29, no 4,‎ , p. 262–8 (PMID 15975258, lire en ligne, consulté le )
  15. (en) de Meester A, Carbutti G, Gabriel L, Jacques JM, « Fatal overdose with trazodone: case report and literature review », Acta Clinica Belgica, vol. 56, no 4,‎ , p. 258–61 (PMID 11603256)

Voir aussi

Articles connexes

Liens externes
  • Page spécifique dans la base de données sur les produits pharmaceutiques (Canada)
  • Compendium suisse des médicaments : spécialités contenant Trazodone
  • Page spécifique sur le Répertoire Commenté des Médicaments, par le Centre belge d'information pharmacothérapeutique
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