Sofosbuvir

Le sofosbuvir (commercialisé sous la marque Sovaldi par la firme américaine pharmaceutique Gilead Sciences) est une molécule, inhibiteur de la polymérase NS5B, analogue de nucléotides, développé comme médicament dans le traitement de l'hépatite C.

Identification
Sofosbuvir

Nom UICPA	(2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-méthyl-tétrahydrofuran-2-yl]méthoxy-phénoxy-phosphoryl]amino]propanoate d'isopropyle
Synonymes	PSI-7977, GS-7977
N^o CAS	1190307-88-0
N^o ECHA	100.224.393
Code ATC	J05AX15
SMILES	C[C@@H](C(=O)OC(C)C)N[P@](=O)(OC[C@@H]1[C@H]([C@@]([C@@H](O1)n2ccc(=O)[nH]c2=O)(C)F)O)Oc3ccccc3 PubChem, vue 3D
InChI	Std. InChI : vue 3D InChI=1S/C22H29FN3O9P/c1-13(2)33-19(29)14(3)25-36(31,35-15-8-6-5-7-9-15)32-12-16-18(28)22(4,23)20(34-16)26-11-10-17(27)24-21(26)30/h5-11,13-14,16,18,20,28H,12H2,1-4H3,(H,25,31)(H,24,27,30)/t14-,16+,18+,20+,22+,36-/m0/s1 Std. InChIKey : TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N
Propriétés chimiques
Formule	C₂₂H₂₉F N₃O₉P [Isomères]
Masse molaire[1]	529,4525 ± 0,0229 g/mol C 49,91 %, H 5,52 %, F 3,59 %, N 7,94 %, O 27,2 %, P 5,85 %,

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Historique

En 2005, la société Pharmasset basée à Princeton a effectué un screening d'analogues nucléosidiques inhibant préférentiellement le virus de l'hépatite C et a notamment sélectionné le PSI-6130 (en). À partir de ce composé, des modifications ont été apportées (changement de la cytidine en uridine) et un design de prodrogue permettant une meilleure efficacité a été réalisé. Le composé obtenu testé en clinique a été baptisé GS-7977 puis sofosbuvir. La firme californienne Gilead a racheté Pharmasset en 2011 pour 11 milliards de dollars[2].

Mode d'action

Il s'agit d'une prodrogue se transformant en béta-D-2′-déoxy-2′-fluoro-2′-C-méthyluridine monophosphate. Il inhibe la polymérase NS5B du virus de l'hépatite C[3] et ne semble pas jouer sur l'ADN ou l'ARN polymérase humaine[4].

Efficacité

En association avec la ribavirine, il semble efficace dans le traitement de l'hépatite C avec une cure de 12 semaines[5]. Elle semble moindre dans les infections à génotype 3, surtout en cas de cirrhose, imposant un traitement plus prolongé (24 semaines)[6].

Le générique du sofosbuvir, Sofos, répond aux mêmes spécificités que la molécule mère avec une efficacité prouvée de plus de 95 % pour les patients de tout génotype[7].

Effets secondaires

Les plus fréquents sont les maux de tête, l'asthénie, l'insomnie, les nausées, la survenue d'un rash ou d'une anémie[5].

Le 16 janvier 2015, des cas d’arythmies cardiaques ont été portés à la connaissance du Comité d'évaluation des risques en pharmacovigilance (PRAC) de l’Agence européenne des médicaments (EMA) lors de l’association de daclatasvir avec le sofosbuvir chez des patients ayant des facteurs favorisants tels que la prise de médicaments bradycardisants — notamment l’amiodarone — ou des antécédents cardiaques. Des cas d’arythmies ont également été rapportés sous sofosbuvir en dehors de l’association avec daclatasvir[8].

Notes et références

Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
« Gilead | Investors | News Release », sur investors.gilead.com (consulté le 10 mars 2016)
(en) Sofia MJ, Bao D, Chang W. et al. « Discovery of a β-D-2'-deoxy-2′-α-fluoro-2′-β-C-methyluridine nucleotide prodrug (PSI-7977) for the treatment of hepatitis C virus » J Med Chem. 2010;53:7202-7218
(en) Lam AM, Murakami E, Espiritu C. et al. « PSI-7851, a pronucleotide of beta-D-2′-deoxy-2′-fluoro-2′-C-methyluridine monophosphate, is a potent and pan-genotype inhibitor of hepatitis C virus replication » Antimicrob Agents Chemother. 2010;54:3187-3196
(en) Gane EJ, Stedman CA, Hyland RH. et al. « Nucleotide polymerase inhibitor sofosbuvir plus ribavirin for hepatitis C » N Engl J Med. 2013; 368:34-44
(en) Zeuzem S, Dusheiko GM, Salupere R. et al. « Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3 » N Engl J Med. 2014;370:1993-2001
« Un médicament miracle, selon des spécialistes - Horizons », sur www2.horizons-dz.com (consulté le 15 juin 2016)
« Signal de sécurité concernant l’association daclatasvir et/ou sofosbuvir, deux antiviraux dans le traitement de l’hépatite C chronique, et/ou amiodarone et la survenue d’arythmies cardiaques », sur http://ansm.sante.fr, ANSM, 16 janvier 2015 (consulté le 27 février 2015).

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[1] Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.

[2] « Gilead | Investors | News Release », sur investors.gilead.com (consulté le 10 mars 2016)

[Sofia_2010-3] (en) Sofia MJ, Bao D, Chang W. et al. « Discovery of a β-D-2'-deoxy-2′-α-fluoro-2′-β-C-methyluridine nucleotide prodrug (PSI-7977) for the treatment of hepatitis C virus » J Med Chem. 2010;53:7202-7218

[Lam_2010-4] (en) Lam AM, Murakami E, Espiritu C. et al. « PSI-7851, a pronucleotide of beta-D-2′-deoxy-2′-fluoro-2′-C-methyluridine monophosphate, is a potent and pan-genotype inhibitor of hepatitis C virus replication » Antimicrob Agents Chemother. 2010;54:3187-3196

[Gane_2013-5] (en) Gane EJ, Stedman CA, Hyland RH. et al. « Nucleotide polymerase inhibitor sofosbuvir plus ribavirin for hepatitis C » N Engl J Med. 2013; 368:34-44

[Zeuzem_2014-6] (en) Zeuzem S, Dusheiko GM, Salupere R. et al. « Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3 » N Engl J Med. 2014;370:1993-2001

[7] « Un médicament miracle, selon des spécialistes - Horizons », sur www2.horizons-dz.com (consulté le 15 juin 2016)

[8] « Signal de sécurité concernant l’association daclatasvir et/ou sofosbuvir, deux antiviraux dans le traitement de l’hépatite C chronique, et/ou amiodarone et la survenue d’arythmies cardiaques », sur http://ansm.sante.fr, ANSM, 16 janvier 2015 (consulté le 27 février 2015).