Minoxidil

Le minoxidil est une substance vénéneuse[5] développée en laboratoire. Il est utilisé à très faibles doses comme un puissant médicament antihypertenseur et vasodilatateur périphérique à action directe[6],[7]. Il est indiqué dans le traitement des rares cas de l'hypertension artérielle sévère[6], et administré seulement en dernier recours après échec des autres antihypertenseurs car il présente un haut risque de toxicité[3]. Il est également prescrit en application locale pour certaines formes de l'alopécie androgénique, sous réserve d'absence d'antécédents médicaux.

Minoxidil
Structure chimique en 2 dimensions et structure moléculaire en 3 dimensions du Minoxidil
Identification
Nom UICPA 6-(1-pipéridinyl)pyrimidine-2,4-diamine 3-oxyde
Synonymes

6-(1-pipéridinyl)-2,4-pyrimidinediamine 3-oxyde
No CAS 38304-91-5
No ECHA 100.048.959
No CE 253-874-2
No RTECS UV8200000
Code ATC C02DC01, D11AX01
DrugBank DB00350
PubChem 4201
ChEBI 6942
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C9H15N5O  [Isomères]
Masse molaire[1] 209,2483 ± 0,0096 g/mol
C 51,66 %, H 7,23 %, N 33,47 %, O 7,65 %,
pKa 4,61[2]
Propriétés physiques
T° fusion 248 °C[2]
262−280 °C (dec.)[3]
272−274 °C (dec.)[4]
Solubilité eau : 2,200 g/L[2]
Précautions
SGH[3],[4]
H302, H311, H315, H319, H330, H335, P260, P261, P310, P320, P338, P361, P405 et P501
Données pharmacocinétiques
Métabolisme Métabolisé à 85 % par le foie (glycuronides)
Demi-vie d’élim. 4 heures
Excrétion

Voie rénale : 15 % sous forme inchangée et 85 % sous forme de métabolites (glycuronides)
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Histoire

Fin des années 1950 à 1965 : découverte du minoxidil

À la fin des années 1950, l'entreprise pharmaceutique Américaine the Upjohn Company[8] située au Michigan (devenu plus tard une partie de Monsanto et Pfizer [9],[10],[11]), fait des essais en laboratoires pour traiter les ulcères[12],[13]. L'entreprise porte son intérêt sur un composé chimique de synthèse dérivé d'acide barbituriques[14],[15],[16], lui-même dérivé de la pyrimidine[17],[11]. Dans les premiers essais utilisant des chiens, le composé chimique ne guérit pas les ulcères, mais s'avère être un puissant vasodilatateur[12],[13],[11].

L'entreprise synthétise plus de 200 variations dérivées de ce composé chimique, y compris celui qu'elle développera entre 1963 et 1965, qu'elle nommera minoxidil[11],[12],[13].

De 1967 à 1974 : tests cliniques et nouvelle application

En 1967, la FDA (Food and Drug Administration) autorise l'entreprise Upjohn à faire des tests cliniques sur les êtres humains[12],[13],[11]. L'entreprise engage le Docteur Charles Chidsey, Professeur agrégé de médecine à l'Université du Colorado School of Medicine de Denver, afin de mener deux études cliniques sur des patients atteints de troubles cardio-vasculaires.

A la fin de l'année 1967/1968, le Docteur Chidsey débute sa première étude[11],[18],[12],[13].

Entre 1970 et 1971, durant la deuxième étude, le Docteur constate que certains patients sous minoxidil présentent comme effet secondaire, un développement pileux sur l'ensemble du corps et un recul d'alopécie androgénétique. Il consulte plusieurs collègues endocrinologues et dermatologues, afin de déterminer son origine. L'origine hormonale étant écartée, il consulte le Docteur Guinter Kahn, qui est dermatologue travaillant dans le même établissement, sur une possible utilisation du minoxidil pour un traitement de l'alopécie androgénétique[11],[19],[12],[13].

Le Docteur Chidsey obtient de l'entreprise Upjohn, une autorisation de délivrer du minoxidil pure au Docteur Kahn afin d'étudier cet effet secondaire, avec comme condition de mener ces recherches sous le contrôle du Docteur Chidsey[11].

En 1973, après de nombreuses expériences, le Docteur Kahn aidé de son collègue le Docteur Grant, obtiennent des résultats satisfaisants sur un patient présentant une alopécie, en utilisant une solution de 1 % de minoxidil dissous dans de l'alcool puis appliquée quotidiennement sur le cuir chevelu du patient. Cependant, ils n'informent pas le Docteur Chidsey de ces résultats[11],[12],[13].

En 1974, le Docteur Kahn et le Docteur Grant essayent de breveter discrètement leurs travaux, mais ils constatent que l'entreprise Upjohn a breveté le même médicament en utilisant la majorité de leur recherches, et seul le nom du Docteur Chidsey est inscrit sur le brevet[11],[12],[13].

En 1979 : lancement de Loniten

En 1979, pendant que le Docteur kahn bloque le brevet depuis 5 ans, l'entreprise Upjohn obtient une autorisation de mise sur le marché du médicament Loniten, destiné aux malades souffrant d'une hypertension artérielle sévère[20],[11],[12],[13].

Le médicament se présente sous forme de comprimés sécables (en tablettes de 2,5 mg et 10 mg) à administrer par voie orale. Il est composé de minoxidil et d’excipients tels que : cellulose microcristaline, amidon de maïs, lactose, stéarate de magnésium, dioxyde de silicium[20].

De 1986 à 1988 : lancement de Rogaine

En 1986, la longue bataille administrative qui a duré plusieurs années opposant le Docteur Kahn à l'entreprise Upjohn prend fin. Le docteur obtient un accord lui permettant de faire inscrire son nom sur le brevet (US # 4,596,812 Charles A Chidsey, III et Guinter Kahn). Il obtient également de l'entreprise un pourcentage sur les chiffres d'affaires[11],[12],[13]. Le brevet appartient désormais à l'entreprise Upjohn[11].

Le , une autorisation de mise sur le marché est accordée au médicament Rogaine à 2 % de minoxidil, indiqué dans le traitement de l'alopécie androgénétique chez les hommes[21] ,[22] (il sera distribué en Europe sous le nom de Regaine et en France sous les noms de Alostil et Regaine). Le médicament se présente sous forme liquide en flacon de 60 ml et muni d'une pipette graduée. Il est composé de minoxidil, propylène glycol, alcool, eau purifiée.

En 1991, les ventes du médicament Rogaine restent au plus bas depuis 3 ans, les patients ne s'y intéressent pas[23]. L'image de l'entreprise Upjohn est ternie par une affaire sur un autre médicament, pour lequel plus d'une centaine de poursuites sont engagées contre l'entreprise[24],[23]. Elle entreprend ensuite pour Rogaine la troisième campagne publicitaire la plus chère du monde pour un médicament, à 50 millions de dollars[23]. L'entreprise fait également du démarchage auprès des médecins pour promouvoir son médicament Rogaine, mais la FDA désapprouve ces méthodes[23]. Elle réussit également à obtenir une autorisation pour rendre son médicament Rogaine disponible aux femmes souffrant d'une alopécie androgénétique [22],[25]. Puis la campagne publicitaire fonctionne et les ventes augmentent de 30 %[23], mais les prix du médicament Rogaine restent élevés[25].

De 1995 à 2003 : fusions consécutives

En 1995, l'entreprise Upjohn fusionne avec l'entreprise pharmaceutique Pharmacia AB et devient un grand groupe pharmaceutique mondial dans plusieurs domaines parmi lesquels les médicaments destinés aux êtres humains et aussi ceux destinés aux animaux. Le nouveau groupe prend le nom de Pharmacia & Upjohn[9].

Le , les droits de brevet du médicament Rogaine détenus par l'entreprise Pharmacia & Upjohn ayant expiré, la FDA autorise la mise sur le marché de médicaments génériques de Rogaine[21].

En 1997, l'entreprise Pharmacia & Upjohn réagit à cette perte de brevet en diminuant de moitié les prix de ses médicaments et parvient à obtenir une autorisation de mise sur le marché du médicament Rogaine à 5 % de minoxidil[21],[13],[22].

En , l'entreprise Pharmacia & Upjohn fusionne avec le géant des produits chimiques Monsanto et devient un leader mondial en produits chimiques et pharmaceutiques. Le nouveau groupe prend le nom de Pharmacia[9].

Le , l'entreprise Pharmacia fusionne avec le géant des produits pharmaceutiques Pfizer Inc, pour ainsi devenir le plus grand groupe pharmaceutique et de produits chimiques du monde. Le nouveau groupe prend le nom de Pfizer[9].

Le , la vente du médicament Loniten est arrêtée sous la marque Pharmacia & Upjohn[20], et continue sous la marque Pfizer[26],[27] ,[28](il sera distribué dans d'autres pays dont la France sous le nom de Lonoten par Pfizer[29]). Durant sa période de mise sur le marché de 1979 à 2005, plus de 150 patients sont décédés de causes diverses par suite de l'absorption du médicament Loniten. Les autopsies des patients ont révélé des lésions des muscles papillaires du cœur et des nécroses sous-endocardiques (signes d'infarctus du myocarde)[20].

En 2007 : Johnson & Johnson achète Rogaine

En 2007, l'entreprise pharmaceutique Américaine Johnson & Johnson acquiert le médicament Rogaine (elle acquiert également Regaine et Alostil), lors d'un achat d'une partie des médicaments de Pfizer pour 17 milliards de dollars[30],[31].

En 2008, mise sur le marché du médicament Rogaine en version mousse indiqué chez les hommes[32].

En 2014, mise sur le marché du médicament Rogaine en version mousse indiqué chez les femmes[32].

En 1983 : entrée du minoxidil sur le territoire national

Le , une autorisation de mise sur le marché français est accordée au médicament lonoten[6].

Le , le minoxidil sous toutes ses formes ainsi que ses dérivés, est inscrit sur la liste du tableau A des substances vénéneuses de la médecine humaine par l'arrêté du [5].

Le , une autorisation de mise sur le marché est accordée au médicament Regaine à 2 % de minoxidil pour application locale en flacon de 60 ml (sa commercialisation en France sera arrêtée le )[33], ainsi qu'une autorisation de mise sur le marché du médicament Alostil à 2 % de minoxidil pour application locale en flacon de 60 ml[34].

Le , le minoxidil sous forme topique ainsi que ses dérivés, sont inscrits sur la liste du tableau C des substances vénéneuses de la médecine humaine par l'arrêté du [5].

Le , 4 autorisations de mise sur le marché sont accordées le même jour pour :

  • le médicament "Minoxidil Cooper" à 2 % de minoxidil, pour application locale en flacon de 60 ml et distribué par l'entreprise Coopération Pharmaceutique Française[35] ;
  • le médicament "Minoxidil Sinclair" à 2 % de minoxidil, pour application locale en flacon de 60 ml et distribué par l'entreprise pharmaceutique Sinclair Pharma France[36] ;
  • le médicament "Minoxidil RPG" à 2 % de minoxidil, pour application locale en 30 ampoules de 1 ml chacune et distribué par l'entreprise pharmaceutique Ranbaxy Pharmacie Génériques[37] ;
  • le médicament "Minoxidil CS" à 2 % de minoxidil, pour application locale en 30 ampoules de 1 ml chacune et distribué par l'entreprise pharmaceutique CS[38].

En 1990 : nouvelles législations

Le , une modification des arrêtés du et du est faite par l'arrêté du [39] toujours en vigueur, qui simplifie les classements des substances vénéneuses en deux listes : la liste I et la liste II, qui comprend les substances classées dangereuses nécessitant une surveillance médicale, et les substances susceptibles de présenter directement ou indirectement un danger sur la santé. Le minoxidil est classé sur les deux listes.

En 2001 : interdiction cosmétique

Le , le minoxidil sous toutes ses formes ainsi que ses dérivés, est inscrit sur la liste des substances interdites en France entrant dans la composition des produits cosmétiques, par l'arrêté du [40].

En 2005 : entrée du minoxidil pour application locale dosé à 5 %

Le , une autorisation de mise sur le marché est accordée au médicament "Minoxidil Sandoz Conseil" à 5 % de minoxidil, pour application locale en flacon de 60 ml et distribué par l'entreprise pharmaceutique Sandoz[41].

Le , une autorisation de mise sur le marché est accordée au médicament "Minoxidil Bailleul" à 5 % de minoxidil, pour application locale en flacon de 60 ml et distribué par l'entreprise pharmaceutique Laboratoires Bailleul[42].

Les autres groupes pharmaceutiques possédant déjà des médicaments à applications locales dosés à 2 % de minoxidil, obtiendront également après cette date une AMM pour des traitements dosés à 5 % de minoxidil.

En 2009 : interdiction cosmétique européenne

Le , le minoxidil sous toutes ses formes ainsi que ses dérivés, sont inscrits sur la liste des substances interdites dans l'Union européenne entrant dans la composition des produits cosmétiques par l'article du règlement (CE) n°1223/2009 du Parlement européen et du Conseil du relatif aux produits cosmétiques[43].

En 2012 : législations complémentaires

le , une autorisation partielle est accordée au minoxidil sous sa forme topique à la prescription sans ordonnance[44], mais il demeure inscrit sur la liste des substances vénéneuses[39].

Le médicament Lonoten est remboursé par la sécurité sociale à hauteur de 65 %[6],[45]et ne dispose d'aucun médicament générique[45]. Son prix ne peut pas être modifié par les pharmaciens[46], puisqu'il est inscrit sur la liste des médicaments remboursables[6].

Le médicament pour application locale n'est pas remboursé par la sécurité sociale[47]. Il est disponible sous différentes versions génériques depuis que l'entreprise Pharmacia & Upjohn a perdu les droits de brevet en 1996[11]. Les pharmaciens sont libres de fixer son prix[47].

Le minoxidil, qu'il soit sous forme topique à application locale, ou sous forme comprimée par voie orale, est un médicament potentiellement dangereux pour la santé[3]. En tant que médicament, sa vente en France est strictement réservée aux pharmacies françaises[48],[49],[50] inscrites sur la liste de l'Ordre national des pharmaciens[49],[50], et interdite aux moins de 18 ans[44].

Mécanisme d'action sur le follicule pileux

Le mécanisme d'action complet du minoxidil demeure inconnu sur le corps humain[51].

Le minoxidil active l'ouverture du canal potassique, provoquant une hyperpolarisation de la membrane cellulaire. Cela peut provoquer la perte des follicules dans la phase télogène, qui sont ensuite remplacés par de nouveaux follicules dans la phase anagène. Le minoxidil est converti par sulfatation via sulfotransférase enzyme SULT1A1 à sa forme active, le sulfate de minoxidil. Plusieurs études ont démontré que l'activité de la sulfotransférase dans les follicules pileux anticipe la réponse du minoxidil dans le traitement de l'alopécie androgénétique[52],[53],[54],[55].

Le minoxidil est moins efficace lorsqu'il y a une grande zone de perte de cheveux. En outre, son efficacité a été largement démontrée chez les hommes dont la perte de cheveux a débuté depuis moins de cinq ans. Deux études cliniques sont menées aux États-Unis, pour concevoir un dispositif médical qui pourrait permettre aux patients, de déterminer s'ils sont susceptibles d'échouer au traitement de minoxidil avant de le commencer[56].

Traitement de la chute de cheveux

Le minoxidil serait capable de ralentir la chute des cheveux chez l'homme et la femme, et dans certains cas, obtenir une légère repousse. Pour les chutes de cheveux plus importantes, ces résultats seraient renforcés par un traitement associé au finastéride (Propecia).

Le minoxidil est appliqué à raison de deux fois par jour, matin et soir, sur un cuir chevelu sain, cheveux propres et secs.

En début de traitement, le minoxidil va accélérer le processus naturel de la chute des cheveux. Le patient constate une accélération de la chute des cheveux qui s'étend au-delà de sa calvitie d'origine. Les cheveux qui auraient dû tomber naturellement sous plusieurs mois sont perdus en quelques semaines.

Puis en continuant le traitement quotidiennement entre 3 et 6 mois[52],[53], de nouveaux cheveux très fins apparaissent sur la zone traitée.

Le patient doit continuer le traitement à vie pour garder sa chevelure.

L'application de minoxidil peut provoquer une hypertrichose, qui se traduit par une augmentation de la pilosité. A noter que les personnes ayant une pilosité et des cheveux de couleur brune ou noire sont plus fortement exposées à ces symptômes.

Effets secondaires

Il est possible que surviennent une irritation locale, démangeaisons, érythème, peau sèche, sensation de brûlure, hypertrichose, réactions allergiques, eczéma, vertiges, picotement, maux de tête, faiblesse, œdèmes, altération du goût, infection de l'oreille, troubles de la vision, irritation oculaire, névrite, rhinite, éruptions cutanées, rougeur généralisée, gonflement du visage, baisse de la tension artérielle, accélération du pouls, chute des cheveux, cheveux irréguliers, douleur thoracique, hépatite, calculs rénaux.

Erreur pharmaceutique de 2019

Alors que seuls une cinquantaine de cas d'hypertrichose avaient été documentés dans le monde (d’après JAMA Dermatology), en Espagne une épidémie d'hypertrichose, a en touché 17 enfants et bébés qui ont vu leur visage (front, joues) ainsi que leurs bras, jambes et mains se couvrir d’une épaisse couche de cheveux ou longs poils (les sourcils d'un bébé de 6 mois prenant l’apparence de ceux d’un adulte). Le ministère espagnol de la Santé et l'Agence du médicament ont identifié une erreur pharmaceutique ayant conduit à étiqueter du minoxidil comme étant de l'oméprazole (médicament contre le reflux acide). Le , 22 lots "contaminés" ont été rappelés. Le , l'usine où le médicament a été produit a été fermée par précaution. L’un des enfants au moins a subi des lésions hépatiques, et quatre familles vont intenter un procès à FarmaQuimica (basé à Malaga) qui a interverti les médicaments[57],[58].

Voir aussi

Article connexe

Liens externes

Références
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  58. Isobel Whitcomb (2019) More Than a Dozen Babies in Spain Developed 'Werewolf Syndrome' from Drug Mix-Up Live Science 2019-08-29
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