Janus kinase

Janus Kinase (ou Just Another Kinase) (JAK) est une famille de tyrosines kinases intracellulaire, non-récepteur qui permet la transduction des signaux transférés par la cytokine via JAK-STAT. Il était à l'origine nommé « just another kinase » (« juste une autre kinase ») 1 et 2 (puisqu'il s'agissait de deux éléments de découvertes plus grandes dans une réaction en chaîne par polymérase[1]) mais furent finalement publiée sous le nom de « Janus kinase ».

Pour les articles homonymes, voir JAK.

Famille
Schéma de la transduction du signal mis en œuvre dans le cas de l' apoptose.

Les quatre membres de la famille JAK sont:


  • Janus kinase 1 (JAK1)
  • Janus kinase 2 (JAK2)
  • Janus kinase 3 (JAK3)
  • Tyrosine kinase 2 (TYK2)

Les souris transgéniques qui n'expriment pas JAK1 ont des réponses défectueuses à certaines cytokines, telles que l' interféron-gamma [2]. JAK1 et JAK2 sont impliqués dans la signalisation d'interféron de type II (interféron-gamma), tandis que JAK1 et TYK2 sont impliqués dans la signalisation d'interféron de type I. Les souris qui n'expriment pas TYK2 ont une fonction cellulaire tueuse naturelle défectueuse [3].

Structure

Les JAK ont une taille de 120 à 140 kDa et ont sept régions d'homologie définies appelées domaines d'homologie Janus 1 à 7 (JH1-7). JH1 est le domaine kinase important pour l' activité enzymatique de la JAK et contient des caractéristiques typiques d'une tyrosine kinase telles que les tyrosines conservées nécessaires à l'activation de JAK (par exemple Y1038 / Y1039 dans JAK1, Y1007 / Y1008 dans JAK2, Y980 / Y981 dans JAK3, et Y1054 / Y1055 dans Tyk2). La phosphorylation de ces tyrosines doubles conduit aux changements conformationnels de la protéine JAK pour faciliter la liaison du substrat. JH2 est un "domaine pseudokinase", un domaine structurellement similaire à une tyrosine kinase et essentiel pour une activité kinase normale, mais sans activité enzymatique. Ce domaine peut être impliqué dans la régulation de l'activité de JH1, et était probablement une duplication du domaine JH1 qui a subi une mutation après la duplication. Les domaines JH3-JH4 des JAK partagent une homologie avec les domaines d'homologie Src -2 ( SH2 ). L' extrémité amino- terminale (NH 2 ) (JH4-JH7) de Jaks est appelée un domaine FERM (abréviation de bande 4.1 ezrin, radixin et moesin); ce domaine se trouve également dans la famille des kinases d'adhésion focale (FAK) et est impliqué dans l'association des JAK avec la cytokinerécepteurs et / ou autres kinases. [4].

Fonctions

Puisque les membres des familles de récepteurs de cytokines de type I et de type II ne possèdent aucune activité de kinase catalytique , ils s'appuient sur la famille JAK des tyrosine kinases pour phosphoryler et activer les protéines en aval impliquées dans leurs voies de transduction du signal . Les récepteurs existent sous forme de polypeptides appariés, présentant ainsi deux domaines de transduction de signal intracellulaires.

Les JAK s'associent à une région riche en proline dans chaque domaine intracellulaire qui est adjacent à la membrane cellulaire et appelée région box1 / box2. Une fois que le récepteur s'est associé à sa cytokine / ligand respectif , il subit un changement de conformation, rapprochant suffisamment les deux JAK pour se phosphoryler . L'autophosphorylation JAK induit un changement conformationnel en lui-même, lui permettant de transduire le signal intracellulaire en phosphorylant et en activant davantage des facteurs de transcription appelés STAT (Transducteur et Activateur de Transcription, ou Transduction et Transcription de Signal) . Les STAT activés se dissocient du récepteur et forment des dimères avant de se déplacer vers le noyau cellulaire , où ils régulent la transcription de gènes sélectionnés .

Quelques exemples de facteurs ou hormones qui utilisent la voie de signalisation JAK / STAT : le facteur de stimulation des colonies , la prolactine , l'hormone de croissance et de nombreuses cytokines .

Utilisation des inhibiteurs JAK en thérapeutique

De nombreuses molécules sont en cours d'étude et de développement pour le traitement des différentes maladies, par exemple: tofacitinib, baricitinib, upadacitinib and filgotinib

Références
  1. (en) Wilks, « Two putative protein-tyrosine kinases identified by application of the polymerase chain reaction », PNAS, vol. 86, no 5,‎ , p. 1603–7 (PMID 2466296, PMCID 286746, DOI 10.1073/pnas.86.5.1603)
  2. Rodig SJ, Meraz MA, White JM, Lampe PA, Riley JK, Arthur CD, King KL, Sheehan KC, Yin L, Pennica D, Johnson EM Jr, Schreiber RD. Disruption of the Jak1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine-induced biologic responses. Cell. 1998 May 1;93(3):373-83. doi: 10.1016/s0092-8674(00)81166-6. PMID 9590172
  3. Stoiber D, Kovacic B, Schuster C, Schellack C, Karaghiosoff M, Kreibich R, Weisz E, Artwohl M, Kleine OC, Muller M, Baumgartner-Parzer S, Ghysdael J, Freissmuth M, Sexl V. TYK2 is a key regulator of the surveillance of B lymphoid tumors. J Clin Invest. 2004 Dec;114(11):1650-8. doi: 10.1172/JCI22315. PMID 15578097; PMCID: PMC529282
  4. Kisseleva T, Bhattacharya S, Braunstein J, Schindler CW. Signaling through the JAK/STAT pathway, recent advances and future challenges. Gene. 2002 Feb 20;285(1-2):1-24. doi: 10.1016/s0378-1119(02)00398-0. PMID 12039028
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