Ivacaftor

L'ivacaftor (nom commercial Kalydeco, développé comme VX-770) est un médicament potentiateur de la protéine CFTR, autorisé pour les patients atteints de mucoviscidose avec la mutation G551D, qui représentent 4 à 5 % des cas[2],[3].

Ivacaftor
Identification
DCI ivacaftor
Nom UICPA N-(2,4-di-tert-butyl-5-hydroxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
No CAS 873054-44-5
No ECHA 100.226.211
Code ATC R07AX02
PubChem 16220172
ChEBI 66901
SMILES
InChI
Apparence comprimé
Propriétés chimiques
Formule C24H28N2O3  [Isomères]
Masse molaire[1] 392,4907 ± 0,0225 g/mol
C 73,44 %, H 7,19 %, N 7,14 %, O 12,23 %,
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

L'ivacaftor a été développé par Vertex Pharmaceuticals en association avec la Cystic Fibrosis Foundation, association américaine de lutte contre la mucoviscidose[4].

Mode d'action

La mucoviscidose est une maladie génétique qui cause l'altération d'une protéine, appelée CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance regulator), qui régule le passage des fluides au travers des cellules qui affecte la composition de la sueur, des fluides digestifs ainsi que du mucus. L'altération de la protéine est causée par une mutation de l'ADN. Celle-ci peut se trouver dans divers endroits de l'ADN, ce qui interférera avec différentes fonctions de celle-ci. G551D est caractérisée par un dysfonctionnement de la protéine CFTR à la surface de la cellule. Dans ce cas, la protéine est bien acheminée à la surface des cellules épithéliales, mais elle ne peut pas transporter les ions chlorure à travers le canal. L'ivacaftor, un potentiateur de la CFTR, améliore le transport de ces ions à travers le canal ion[5],[6],[7].

Indications

L'ivacaftor a reçu une autorisation de mise sur le marché aux États-Unis, ainsi qu'en France et dans certains pays de l'Union Européenne, pour les patients de six ans et plus, atteints de mucoviscidose dans la mutation G551D[8],[9].

Essais cliniques

Durant l'étude de phase 3, il a été observé une amélioration du VEMS de 10,6 % sur une période de 24 semaines, et de 10,5 % sur 48 semaines sur les patients atteints de la mutation G551D[10].

En association avec le lumacaftor, il permet, chez les patients présentant la mutation F508del homozygote, d'améliorer les résultats de la spirométrie et de diminuer le nombre d'exacerbations de la maladie[11].

Effets secondaires

Les effets les plus signalés sont des douleurs abdominales (15,6 % contre 12,5 % pour le placebo), des diarrhées (12,8 % contre 9,6 %), des vertiges (9,2 % contre 1,0 %), des éruptions cutanées (12,8 % contre 6,7 %).

Pharmacocinétique

Notes et références
  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. (en) Jones AM, Helm JM, « Emerging treatments in cystic fibrosis », Drugs, vol. 69, no 14,‎ , p. 1903–10 (PMID 19747007, DOI 10.2165/11318500-000000000-00000)
  3. (en) McPhail GL, Clancy JP, « Ivacaftor: the first therapy acting on the primary cause of cystic fibrosis », Drugs Today, vol. 49, no 4,‎ , p. 253–60 (PMID 23616952, DOI 10.1358/dot.2013.49.4.1940984)
  4. (en) « Phase 3 Study of VX-770 Shows Marked Improvement in Lung Function Among People with Cystic Fibrosis with G551D Mutation », Cystic Fibrosis Foundation,
  5. (en) Eckford PD, Li C, Ramjeesingh M, Bear CE, « Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) potentiator VX-770 (ivacaftor) opens the defective channel gate of mutant CFTR in a phosphorylation-dependent but ATP-independent manner », J. Biol. Chem., vol. 287, no 44,‎ , p. 36639–49 (PMID 22942289, DOI 10.1074/jbc.M112.393637)
  6. (en) Van Goor F, Hadida S, Grootenhuis PD, Burton B, Cao D, Neuberger T, Turnbull A, Singh A, Joubran J, Hazlewood A, Zhou J, McCartney J, Arumugam V, Decker C, Yang J, Young C, Olson ER, Wine JJ, Frizzell RA, Ashlock M, Negulescu P, « Rescue of CF airway epithelial cell function in vitro by a CFTR potentiator, VX-770 », Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 106, no 44,‎ , p. 18825–30 (PMID 19846789, PMCID 2773991, DOI 10.1073/pnas.0904709106)
  7. (en) Sloane PA, Rowe SM, « Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein repair as a therapeutic strategy in cystic fibrosis », Curr Opin Pulm Med, vol. 16, no 6,‎ , p. 591–7 (PMID 20829696, DOI 10.1097/MCP.0b013e32833f1d00)
  8. (en) Accurso FJ, Rowe SM, Clancy JP, Boyle MP, Dunitz JM, Durie PR, Sagel SD, Hornick DB, Konstan MW, Donaldson SH, Moss RB, Pilewski JM, Rubenstein RC, Uluer AZ, Aitken ML, Freedman SD, Rose LM, Mayer-Hamblett N, Dong Q, Zha J, Stone AJ, Olson ER, Ordoñez CL, Campbell PW, Ashlock MA, Ramsey BW, « Effect of VX-770 in persons with cystic fibrosis and the G551D-CFTR mutation », N Engl J Med., vol. 363, no 21,‎ , p. 1991–2003 (PMID 21083385, PMCID 3148255, DOI 10.1056/NEJMoa0909825)
  9. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), « Kalydeco, INN-Ivacaftor, annexe I : Résumé des caractéristiques du produit » [PDF], European Medicines Agency
  10. (en) « Phase 3 STRIVE Study of VX-770 Showed Durable Improvements in Lung Function (FEV1) and Other Measures of Disease Among People With a Specific Type of Cystic Fibrosis (NASDAQ:VRTX) », Vertex Pharmaceuticals Incorporated,
  11. Wainwright CE, Elborn JS, Ramsey BW et al. Lumacaftor–Ivacaftor in patients with cystic fibrosis homozygous for Phe508del CFTR, N Engl J Med, 2015;373:220-231

Voir aussi

Articles connexes
  • Ataluren, pour les mutations non-sens
  • Lumacaftor, pour les patients avec la mutation F508del

Liens externes
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