Daunorubicine

La daunorubicine est un médicament anticancéreux utilisé dans le traitement des leucémies aiguës myéloblastiques et des leucémies aiguës lymphoblastiques. Elle est commercialisée sous les noms, notamment, de Cerubidine et de Daunoxome.

Identification
Daunorubicine

Nom UICPA	(8S,10S)-8-acétyl-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-amino-5-hydroxy-6-méthyloxan-2-yl]oxy-6,8,11-trihydroxy-1-méthoxy-9,10-dihydro--H-tétracène-5,12-dione
N^o CAS	20830-81-3 23541-50-6 (HCl)
N^o ECHA	100.040.048
N^o CE	244-069-7 245-723-4 (HCl)
Code ATC	L01DB02
DrugBank	DB00694
SMILES	c12c([C@H](C[C@@](C2)(C(C)=O)O)O[C@H]2C[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O2)C)N)c(c2C(c3c(cccc3C(c2c1O)=O)OC)=O)O PubChem, vue 3D
InChI	InChI : vue 3D InChI=1/C27H29NO10/c1-10-22(30)14(28)7-17(37-10)38-16-9-27(35,11(2)29)8-13-19(16)26(34)21-20(24(13)32)23(31)12-5-4-6-15(36-3)18(12)25(21)33/h4-6,10,14,16-17,22,30,32,34-35H,7-9,28H2,1-3H3/t10-,14-,16-,17-,22+,27-/m0/s1
Propriétés chimiques
Formule	C₂₇H₂₉N O₁₀ [Isomères]
Masse molaire[1]	527,5199 ± 0,0268 g/mol C 61,47 %, H 5,54 %, N 2,66 %, O 30,33 %,
Propriétés physiques
T° fusion	208 à 209 °C
Précautions
Classification du CIRC
Groupe 2B : Peut-être cancérogène pour l'homme[2]
Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique	antibiotique

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

La daunorubicine (DNR) issue de la fermentation de souches de Streptomyces a été la première anthracycline utilisée en pratique clinique. Elle est un agent intercalant de l'ADN provoquant un blocage de la réplication de l'ADN et la mort cellulaire préférentielle des cellules cancéreuses.

La daunorubicine a reçu sa première autorisation de mise sur le marché français en 1968 et américain en 1974.

Historique

En 1940, Selman Waksman, un émigré ukrainien installé aux États-Unis, isole avec H.B Woodruff l'actinomycine D à partir d'un actinomycète, Streptomyces antibioticus[3]. Ses propriétés anti-tumorales seront démontrées en 1960[4].

Inspirés par cette découverte, en 1963, deux groupes de scientifiques français, travaillant chez Rhône-Poulenc à Vitry-sur-Seine, et italiens, travaillant à Milan chez Farmitalia, entreprise paritaire entre Montecatini et Rhône-Poulenc, isolent indépendamment à partir de 2 souches différentes de Streptomyces (cerulorubidus et peucetius) la rubidomycine A nommée « rubidomycine » par les Français en raison de sa couleur rubis et « daunomycine » par les Italiens, noms fusionnés ensuite en 1968 en « daunorubicine ».

En 1964 son activité anticancéreuse est démontrée in vitro[5] et en 1966 son mécanisme d'action par intercalation dans l'ADN est identifié. La même année Jean Bernard à l'hôpital Saint Louis à Paris démontre un effet clinique anticancéreux dans les leucémies aiguës lymphoblastiques et myéloblastiques[6].

En 1973 sera publié par un groupe américain le protocole standard dit « 7+3 » dans le traitement des leucémies aiguës myéloblastiques comprenant de la cytarabine et la daunorubicine[7]^,[8].

Indications

La daunorubicine est utilisée dans le cadre de polychimiothérapies dans le traitement des leucémies aiguës[9].

Identification
daunorubicine

Noms commerciaux	Cerubidine (Belgique, Canada, France) Daunoxome (France) Daunorubicin Teva
Laboratoire	Erfa Canada, Sanofi-Aventis, Teva
Brevet	Sanofi-Aventis
Sels	chlorhydrate
Forme	poudre et solvant pour solution pour perfusion ; dispersion liposomale à diluer injectable
Classe	antibiotiques cytotoxiques et apparentés, anthracyclines et apparentés, ATC code L01DB02
Statut	En France, prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie ; non disponible en vlle
N^o CAS	20830-81-3
N^o ECHA	100.040.048
Code ATC	L01DB02
DrugBank	00694

Leucémie aiguë myéloïde (LAM)

En traitement d'induction en association avec la cytarabine (protocole 7+3) +/- étoposide ou 6-thioguanine.

En traitement de consolidation en association avec la cytarabine haute dose.

Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL)

En traitement d'induction avec la L-Asparaginase, la vincristine et un corticoïde.

En traitement de consolidation avec selon le protocole la 6-mercaptopurine, le cyclophosphamide, la cytarabine ou l’étoposide.

Mécanisme d'action

La daunorubicine comme toutes les anthracyclines peut s'intercaler entre deux paires de bases d'ADN, préférentiellement entre deux bases G-C à la suite de la formation de liaisons hydrogène spécifiques entre la daunorubicine et la guanine[10]. Les adduits de l'ADN activent les réponses de mort cellulaire. L’interaction entre la daunorubicine et l'ADN peut être stabilisée par une liaison covalente entre celle-ci et la guanine du brin d'ADN opposé ; l'interaction est médiée par le formaldéhyde généré par les radicaux libres produits dans la cellule. Par ailleurs, de plus hauts niveaux de formaldéhyde ont été détectés dans les cellules tumorales sensibles à la daunorubicine comparées aux cellules résistantes.

Posologie

La posologie varie de 45 à 50 mg·m^-2 par jour par voie IV, trois à cinq jours, toutes les trois à quatre semaines le plus souvent. Il est recommandé de ne pas dépasser la dose cumulative totale de 600 mg·m^-2.

Population pédiatrique

Chez les enfants de plus de deux ans : le risque de cardiotoxicité apparaît à partir de la dose cumulée de 300 mg·m^-2.

Chez les enfants de moins de deux ans (ou dont la surface corporelle est inférieure à 0,5 m²) : la dose cumulée maximale est de 10 mg·kg^-1.

Effets indésirables

Toxicité cardiaque aiguë : survenant dans les 48 heures, des troubles à l'ECG peuvent apparaître, le plus souvent sans traduction clinique ;
toxicité cardiaque chronique : liée à la dose cumulée administrée, pouvant évoluer vers l'insuffisance cardiaque congestive ;
insuffisance médullaire : neutropénies, anémies, thrombopénies ;
extravasation, avec risque de nécrose ;
alopécie (90 % des cas), réversible à l’arrêt du traitement ;
nausées, vomissements, stomatites ;
aménorrhée, azoospermie ;
coloration rougeâtre des urines pendant 48 heures

Divers

La daunorubicine fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en avril 2013)[11].

Notes et références

Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, « Évaluations Globales de la Cancérogénicité pour l'Homme, Groupe 2B : Peut-être cancérogènes pour l'homme », sur monographs.iarc.fr, CIRC, 16 janvier 2009 (consulté le 22 août 2009)
(en) « Bacteriostatic and bactericidal substances produced by a soil actinomyces », Proc Soc Exp Biol Med,‎ 1940
(en) « The actinomycins and their importance in the treatment of tumors in animals and man », Ann NY Acad Sci, vol. 89,‎ octobre 1960
(en) DiMarco A, Gaetani M, Dorigotti L, Soldati M, Bellini O, « Daunomycin: a new antibiotic with antitumor activity », Cancer chemotherapy reports. Part 1, n^o 38,‎ 1964, p. 31-8. (PMID 14167466)
(en) MA Lichtman, « A historical perspective on the development of the cytarabine (7 days) and daunorubicin (3 days) treatment regimen for acute myelogenous leukemia: 2013 the 40th anniversary of 7 + 3 », Blood Cells, Molecules, and Diseases, vol. 50, n^o 2,‎ 2013, p. 119-30. (PMID 23154039, DOI 10.1016/j.bcmd.2012.10.005)
(en) Yates JW, Wallac HJ Jr, Ellison RR, Holland JF, « Cytosine arabinoside (NSC 63878) and daunorubicin (NSC 83142) therapy in acute nonlymphocytic leukemia », Cancer Chemother Rep, vol. 57, n^o 4,‎ 1973, p. 485-8. (PMID 4586956)
(en) Rai KR, Holland JF, Glidewell OJ, Weinberg V, Kaan SK. et al., « Treatment of acute myelocytic leukemia: A study by cancer and leukemia group B », Blood, vol. 58, n^o 6,‎ 1981, p. 1203-12. (PMID 6946847, lire en ligne)
« Avis HAS » [PDF], sur www.has-sante.fr
(en) Yang F, Teves SS, Kemp CJ, Henikoff S, « Doxorubicin, DNA torsion, and chromatin dynamics », Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer, vol. 1845, n^o 1,‎ 2014, p. 84-9. (PMID 24361676, DOI 10.1016/j.bbcan.2013.12.002, lire en ligne)
(en) WHO Model List of Essential Medicines, 18th list, avril 2013

Voir aussi

Liens externes

Page spécifique dans la base de données sur les produits pharmaceutiques (Canada)
Compendium suisse des médicaments : spécialités contenant Daunorubicine
Page spécifique sur le Répertoire Commenté des Médicaments, par le Centre belge d'information pharmacothérapeutique
Page spécifique sur le Vidal.fr

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[1] Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.

[2] IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, « Évaluations Globales de la Cancérogénicité pour l'Homme, Groupe 2B : Peut-être cancérogènes pour l'homme », sur monographs.iarc.fr, CIRC, 16 janvier 2009 (consulté le 22 août 2009)

[3] (en) « Bacteriostatic and bactericidal substances produced by a soil actinomyces », Proc Soc Exp Biol Med,‎ 1940

[4] (en) « The actinomycins and their importance in the treatment of tumors in animals and man », Ann NY Acad Sci, vol. 89,‎ octobre 1960

[5] (en) DiMarco A, Gaetani M, Dorigotti L, Soldati M, Bellini O, « Daunomycin: a new antibiotic with antitumor activity », Cancer chemotherapy reports. Part 1, n^o 38,‎ 1964, p. 31-8. (PMID 14167466)

[6] (en) MA Lichtman, « A historical perspective on the development of the cytarabine (7 days) and daunorubicin (3 days) treatment regimen for acute myelogenous leukemia: 2013 the 40th anniversary of 7 + 3 », Blood Cells, Molecules, and Diseases, vol. 50, n^o 2,‎ 2013, p. 119-30. (PMID 23154039, DOI 10.1016/j.bcmd.2012.10.005)

[7] (en) Yates JW, Wallac HJ Jr, Ellison RR, Holland JF, « Cytosine arabinoside (NSC 63878) and daunorubicin (NSC 83142) therapy in acute nonlymphocytic leukemia », Cancer Chemother Rep, vol. 57, n^o 4,‎ 1973, p. 485-8. (PMID 4586956)

[8] (en) Rai KR, Holland JF, Glidewell OJ, Weinberg V, Kaan SK. et al., « Treatment of acute myelocytic leukemia: A study by cancer and leukemia group B », Blood, vol. 58, n^o 6,‎ 1981, p. 1203-12. (PMID 6946847, lire en ligne)

[9] « Avis HAS » [PDF], sur www.has-sante.fr

[10] (en) Yang F, Teves SS, Kemp CJ, Henikoff S, « Doxorubicin, DNA torsion, and chromatin dynamics », Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer, vol. 1845, n^o 1,‎ 2014, p. 84-9. (PMID 24361676, DOI 10.1016/j.bbcan.2013.12.002, lire en ligne)

[11] (en) WHO Model List of Essential Medicines, 18th list, avril 2013