Cyclooxygénase

COX fait partie d'un complexe d'enzymes qui convertit l'acide arachidonique en prostaglandine H₂ (PGH₂), le précurseur de tous les prostanoïdes. Le complexe consiste en une isoenzyme COX et une peroxydase. On connaît trois cyclooxygénases : la COX-1, la COX-2 et la COX-3.

Pharmacologie

Les COX-1 font partie d'une famille d'enzymes constitutives de l'organisme, qui se trouvent dans une immense majorité des cellules, et impliquées dans de nombreux mécanismes. Leur activité est indirectement liée à la production des thromboxanes.

Les COX-2 font partie d'une famille d'enzymes inductives par de multiples facteurs pro-inflammatoires (cytokines, interférons…)[6].

L'activité enzymatique de type COX-2 est exprimée dans les cellules endothéliales vasculaires, rénales et même au niveau du système nerveux central. On constate qu'elles contribuent au bon fonctionnement de l'organisme si elles sont bien régulées. Elles sont en majorité responsables de l'activité inflammatoire, par une surexpression des COX-2.

AINS classiques

Aspirine, ibuprofène, nifluril. Ils ne sont pas spécifiques et exercent des effets anti-COX1 et anti-COX2 (néanmoins, l'aspirine à faible dose a essentiellement un effet anti-COX1). L'inhibition de la COX2 permet la diminution de l'expression des médiateurs de l'inflammation, néanmoins, l'effet associé anti-COX1 est responsable de nombreux effets secondaires, notamment :

Plaquettaire : la diminution de thromboxane-A2 plaquettaire, produite par la COX1 augmente le temps de saignement par diminution de l'effet pro-thrombotique ; ce phénomène peut néanmoins être l'effet recherché ;
Digestif : le risque d'ulcères gastroduodénaux est nettement majoré ;
Allergique : l'inhibition de la cyclooxygénase favorise la voie de la lipoxygénase, responsable de la production de leucotriènes, en cause dans le phénomène d'allergie ;
Rénaux : l'inhibition de la COX1 peut provoquer hypertension artérielle et rétention hydro-sodée jusqu'à l'insuffisance rénale aiguë, par la diminution des prostaglandines ayant un rôle dans les fonctions rénales.

Nouveaux AINS

Ils tendent à être spécifiques de la COX-2, et n'agissent que sur l'excès de médiateur inflammatoire. Il existe cependant des effets secondaires, notamment au niveau de l'endothélium, qui produit la prostacycline (prostaglandine I₂) par l'intermédiaire de la COX-2, cette PGI₂ a des effets anti-agrégeant, et sa diminution lié à l'anti-COX2 a donc des effets pro-thrombotique.

Notes et références

(en) Daniel Picot, Patrick J. Loll et R. Michael Garavito, « The X-ray crystal structure of the membrane protein prostaglandin H₂ synthase-1 », Nature, vol. 367, n^o 6460,‎ 1994, p. 243-249 (PMID 8121489, DOI 10.1038/367243a0, lire en ligne)
Les valeurs de la masse et du nombre de résidus indiquées ici sont celles du précurseur protéique issu de la traduction du gène, avant modifications post-traductionnelles, et peuvent différer significativement des valeurs correspondantes pour la protéine fonctionnelle.
(en) Ravi G. Kurumbail, Anna M. Stevens, James K. Gierse, Joseph J. McDonald, Roderick A. Stegeman, Jina Y. Pak, Daniel Gildehaus, Julie M. iyashiro, Thomas D. Penning, Karen Seibert, Peter C. Isakson et William C. Stallings, « Structural basis for selective inhibition of cyclooxygenase-2 by anti-inflammatory agents », Nature, vol. 384, n^o 6610,‎ 26 décembre 1996, p. 644-648 (PMID 8967954, DOI 10.1038/384644a0, Bibcode 1996Natur.384..644K, lire en ligne)
« Molecular Mechanisms of Drug Actions: From Receptors to Effectors - Pediatric Critical Care (Fourth Edition) - Chapter 117 », sur www.sciencedirect.com (consulté le 2 juin 2018) : « Arachidonic acid is a component of membrane phospholipids released either in a one-step process, after phospholipase A2 (PLA2) action, or a two-step process, after phospholipase C and DAG lipase actions. Arachidonic acid is then metabolized by cyclooxygenase (COX) and 5-lipoxygenase, resulting in the synthesis of prostaglandins and leukotrienes, respectively. These intracellular messengers play an important role in the regulation of signal transduction implicated in pain and inflammatory responses. »
Hemler M, Lands WE, Smith WL, Purification of the cyclooxygenase that forms prostaglandins: demonstration of two forms of iron in the holoenzyme, J Biol Chem, 1976;251:5575–5579
Nabil Foudi, Liliane Louedec, Thierry Cachina et Charles Brink, « Selective cyclooxygenase-2 inhibition directly increases human vascular reactivity to norepinephrine during acute inflammation », Cardiovascular Research, vol. 81, n^o 2,‎ 1^er février 2009, p. 269–277 (ISSN 1755-3245, PMID 18952694, DOI 10.1093/cvr/cvn287, lire en ligne, consulté le 11 février 2017)

Articles connexes

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[10.1038/367243a0-1] (en) Daniel Picot, Patrick J. Loll et R. Michael Garavito, « The X-ray crystal structure of the membrane protein prostaglandin H₂ synthase-1 », Nature, vol. 367, n^o 6460,‎ 1994, p. 243-249 (PMID 8121489, DOI 10.1038/367243a0, lire en ligne)

[Masse_et_nombre_de_résidus-2] Les valeurs de la masse et du nombre de résidus indiquées ici sont celles du précurseur protéique issu de la traduction du gène, avant modifications post-traductionnelles, et peuvent différer significativement des valeurs correspondantes pour la protéine fonctionnelle.

[10.1038/384644a0-3] (en) Ravi G. Kurumbail, Anna M. Stevens, James K. Gierse, Joseph J. McDonald, Roderick A. Stegeman, Jina Y. Pak, Daniel Gildehaus, Julie M. iyashiro, Thomas D. Penning, Karen Seibert, Peter C. Isakson et William C. Stallings, « Structural basis for selective inhibition of cyclooxygenase-2 by anti-inflammatory agents », Nature, vol. 384, n^o 6610,‎ 26 décembre 1996, p. 644-648 (PMID 8967954, DOI 10.1038/384644a0, Bibcode 1996Natur.384..644K, lire en ligne)

[:0-4] « Molecular Mechanisms of Drug Actions: From Receptors to Effectors - Pediatric Critical Care (Fourth Edition) - Chapter 117 », sur www.sciencedirect.com (consulté le 2 juin 2018) : « Arachidonic acid is a component of membrane phospholipids released either in a one-step process, after phospholipase A2 (PLA2) action, or a two-step process, after phospholipase C and DAG lipase actions. Arachidonic acid is then metabolized by cyclooxygenase (COX) and 5-lipoxygenase, resulting in the synthesis of prostaglandins and leukotrienes, respectively. These intracellular messengers play an important role in the regulation of signal transduction implicated in pain and inflammatory responses. »

[5] Hemler M, Lands WE, Smith WL, Purification of the cyclooxygenase that forms prostaglandins: demonstration of two forms of iron in the holoenzyme, J Biol Chem, 1976;251:5575–5579

[6] Nabil Foudi, Liliane Louedec, Thierry Cachina et Charles Brink, « Selective cyclooxygenase-2 inhibition directly increases human vascular reactivity to norepinephrine during acute inflammation », Cardiovascular Research, vol. 81, n^o 2,‎ 1^er février 2009, p. 269–277 (ISSN 1755-3245, PMID 18952694, DOI 10.1093/cvr/cvn287, lire en ligne, consulté le 11 février 2017)