Thalassémie

Les alpha-thalassémies se caractérisent par un déficit de chaîne de globine-alpha dans l'hémoglobine. Elles affectent donc la synthèse des 3 sortes d'hémoglobine : HbA, HbA2 et HbF, puisque toutes contiennent la chaîne alpha ; dans ces cas la vie n'est possible que grâce à la formation de quantités importantes d'hémoglobines anormales ne se composant que des chaînes dont la synthèse n'est pas entravée : l'HbH et l'Hémoglobine Barts.

Ces maladies sont rares et à distribution ethnique localisée (certaines régions d'Afrique, d'Arabie saoudite, d'Inde ou de Thaïlande[1]).

Les bêta-thalassémies, appelées aussi « maladies des globules rouges », se caractérisent par l'absence de la chaîne β de l'hémoglobine. Seule la synthèse de l'HbA est entravée. Près de 200 allèles ont été décrits[2], concernant soit le gène de la chaîne β, soit, beaucoup plus rarement, des gènes régulateurs[3]. Elles touchent chaque année 60 000 enfants à la naissance dans le monde[2]^,[4].

Le génome humain comporte quatre gènes α-globine qui codent les chaines α de l'hémoglobine. Ils sont situés deux par deux (α1 et α2) sur chaque chromosome 16. Les alpha-thalassémies sont dues le plus souvent à une délétion emportant un ou deux gènes, plus rarement à des mutations ponctuelles ou des insertions dans un gène α.

Ces anomalies peuvent ne toucher qu'un seul gène ( -α/αα ), c'est une forme hétérozygote dite silencieuse car asymptomatique avec examens normaux (parfois microcytose inconstante).

Quand deux gènes sont touchés, en forme hétérozygote en cis ( --/αα ), ou en forme homozygote en trans ( -α/-α ), il s'agit d'une thalassémie dite mineure, avec un taux d'hémoglobine normal ou légèrement abaissé.

Quand trois gènes sont touchés ( --/-α ), la thalassémie est dite hémoglobinose H, elle se présente comme une anémie hémolytique régénérative, microcytaire et hypochrome, de degré variable, pouvant s'aggraver par des facteurs externes (infection, médicament, oxydant alimentaire...). On peut aussi observer ictère, lithiase biliaire, ou hyper-absorption digestive du fer.

Quand quatre gènes sont touchés ( --/-- ), la thalassémie constitue un hydrops fetalis incompatible avec la vie (mort in utero ou anasarque fœto-placentaire à la naissance).

Le déficit de chaînes alpha entraine une diminution d'hémoglobine normale et la formation d'hémoglobines anormales (hémoglobine Bart's, hémoglobine H). L'importance du déséquilibre, entre les chaînes déficientes alpha et les chaînes non alpha, explique les différentes anomalies hématologiques observées[1].

Dans la bêta-thalassémie hétérozygote, il y a une diminution de la synthèse de l'hémoglobine à l'origine de la microcytose et l'hypochromie. La petite taille des érythrocytes est compensée par leur nombre d'où une pseudo-polyglobulie (6 à 7 millions d'hématies/mm³). Par ailleurs, l'augmentation relative de synthèse des chaînes conduit à l'élévation du taux d'hémoglobine A2 (> 3,5 %).

Dans la bêta-thalassémie homozygote, l'excès relatif des chaînes alpha précipite dans l'érythroblaste et entraîne sa lyse par toxicité membranaire, ce qui est à l'origine d'une érythropoïèse inefficace. Les érythroblastes capables de synthétiser l'hémoglobine F parviennent à produire des réticulocytes et des globules rouges matures. Les hématies circulant sont microcytaires, c'est-à-dire de petite taille, déformés (poïkilocytose) et ont une durée de vie raccourcie. L'anémie est due à 2 mécanismes : l'érythropoïèse inefficace et l'hyperhémolyse. L'anémie profonde induit une hypersécrétion d'Érythropoïétine induisant une stimulation de l'érythropoïèse. L'expansion de ce secteur peut atteindre 30 fois la normale. Ceci a pour conséquence des déformations osseuses intéressant les os du crâne, la région malaire, les maxillaires et les extrémités des os longs principalement. Par ailleurs, l'hyperhémolyse et la métaplasie myéloïde sont à l'origine de la splénomégalie (rate augmentée de volume) et de l'hépatomégalie (foie augmenté de volume). Enfin ces patients présentent souvent une surcharge martiale en rapport avec l'hyperabsorption digestive de fer et surtout les transfusions itératives ; surcharge martiale qui peut conduire à une hémochromatose avec ses complications endocrinienne, cardiaque et hépatique.

En France, en 2011, les cellules du cordon ombilical d'un nourrisson pour soigner la bêta-thalassémie de sa sœur ainée a été le premier exemple français de "bébé médicament". Cette solution a permis de soigner la maladie de sa sœur[5].

Le gène thalassémique est largement répandu parmi les populations occupant les bords de la Méditerranée (Thalassa = la mer en Grec ancien), en Corse, en Italie et en particulier dans le delta du Pô, en Sardaigne, en Sicile ; en Grèce, en Crète, à Chypre au Liban, en Syrie et en Turquie. D'autres foyers (peut-être dus à un allèle différent) existent en Thaïlande, au Laos, en Inde, en Chine, aux Philippines et dans certaines régions d'Afrique.

Les plus fortes fréquences (porteurs du gène) se trouvent à Chypre (14 % de la population), en Sardaigne (10 %) et en Asie du Sud-Est[6]. Du fait des migrations et des métissages, le gène se retrouve dans toutes les parties du monde, chez un 1,5 % de la population mondiale (80 à 90 millions de personnes).

La prévalence globale de la β-thalassémie est estimée à 288 000 cas, dont 60 à 80 % nécessitent un traitement[4]. L'incidence annuelle des cas symptomatiques serait de l'ordre de 1 pour cent mille habitants dans le monde et de 1 sur dix mille en Europe[6].

Aux États-Unis et dans l'Union Européenne, la prévalence est estimée à 15 000 cas, avec 1500 enfants naissant chaque année avec la maladie. Dans la plupart des autres régions (Afrique du Nord, Moyen-Orient, Asie), l'accès aux traitements est limité et les patients exposés à un risque accru dès leur plus jeune âge[4].

Les premiers cas de β-thalassémie majeure ont été décrits au début des années 1950. À la suite des migrations en provenance d'Europe du Sud et d'Afrique du Nord (années 1960), ces cas se sont faits plus nombreux : 362 patients atteints de forme majeure ou intermédiaire en 2002. Dans le cadre du plan Maladies rares, un centre de référence « Thalassémie » a été créé en 2006, ainsi qu'un registre national[7].

En 2013, 550 patients étaient enregistrés, avec une dizaine de nouveaux cas diagnostiqués chaque année. Ces patients sont majoritairement originaires du bassin méditerranéen ( Corse, Italie, Sardaigne, Grèce, Turquie, Afrique du Nord ) et du Sud-Est asiatique[8]. Par comparaison, le nombre de patients atteints de drépanocytose en France était estimé en 2009 à plus de 10 000[7].

La β-thalassémie est fréquente dans les régions endémiques pour le paludisme parce qu'elle aide à protéger les porteurs contre cette maladie (souvent létale dans les pays en voie de développement). En raison d'une polyglobulie relative et d'une concentration plus faible en hémoglobine des globules rouges, les thalassémiques (voir avantage hétérozygote), sont relativement protégés du paludisme : nombre de globules rouges survivants plus important et crise paludique moins souvent mortelle[9] . La malaria n'a été éliminée d'Italie que récemment, fin des années 1940, début des années 1950[10].

Ce traitement n'est proposé que dans les formes graves et repose sur une transplantation de moelle.

Il peut être fait par allogreffe de moelle osseuse, avec un donneur de moelle : utilisé dans de nombreuses maladies du sang, notamment les leucémies. Il suscite l'espoir mais présente des risques mortels : complications hépatiques (maladie veino-occlusive dues à la chimiothérapie intensive pouvant évoluer vers une défaillance multiviscérale), maladie du greffon contre l'hôte, réactivation virale ou parasitaire lors de l'immuno-dépression. Plus le traitement intervient tôt dans la vie et plus le taux de réussite augmente. Cela pose le problème du donneur qu'on recherche généralement dans la famille pour des raisons d'histocompatibilité HLA. De plus, en raison du rapport bénéfice/risque, il est indiqué pour les nourrissons, enfants et adolescents. Pour l'adulte des critères péjoratifs ont été établis afin d'évaluer le risque d'échec ou de morbidité. L'âge, le taux de ferritine, l'état du foie (fibrose, hépatomégalie, hépatite) sont à considérer. En raison de difficultés « hémo-phagocytaires » la splénectomie est aussi à envisager.

La greffe peut être autologue, associée à une thérapie génique : l'idée est d'injecter le sang du cordon ombilical comprenant les cellules souches[11] dans le patrimoine génétique desquelles aura été instillé un « gène médicament » via un vecteur viral (lentivirus du Sida modifié). Ainsi on peut corriger des cellules souches hématopoïétiques de moelle osseuse du malade même ce qui permet de se passer d'une concordance des groupe HLA ; on les infecte par un virus sain thérapeutique puis on les réinjecte en les laissant diffuser après une chimiothérapie (greffe autologue). Cette technique a été tentée chez deux patients, avec un bon résultat pour l'un d'eux, traité en 2007[12]. Elle a le mérite de ne pas nécessiter de donneur extérieur (allogreffe) et d'éviter les rejets (maladie du greffon), mais ne dispense pas des lourdeurs d'une chimiothérapie intensive et de ses risques. Cette approche semble concluante. L'essai clinique élargi à 22 volontaires souffrant de bêta-thalassémie a permis en 2018 de prononcer 12 cas de guérison[13] (avec 4 ans de recul) ; trois autres patients ont vu leur situation s'améliorer ; aucun ne fait de complication ; il n'y a aucun effet secondaire[14]. L'entreprise à l'origine de cette technique se dit prête à lancer « des essais cliniques de phase 3 sur plusieurs continents avant d’effectuer la demande de mise sur le marché de ce médicament biologique ». Une approche similaire est envisagée pour traiter la drépanocytose, une autre hémoglobinopathie.

Le traitement consiste en des transfusions sanguines en fonction du dosage de l'hémoglobine, environ une fois par mois. Les transfusions maintiennent un taux d'hémoglobine aux alentours de 120 gL⁻¹, évitent l'apparition des signes cliniques. Elles sont maintenues à vie si une allogreffe de moelle est impossible (sans transfusion, l'espérance de vie atteint rarement 8 ans dans les formes graves).

L'élimination de l'excès de fer (surcharge martiale) dû à l'apport extérieur chronique de sang et à la mort prématurée des globules rouges mal formés (apoptose) est indispensable. Pour éviter ces dépôts toxiques un peu partout dans le corps, on a longtemps utilisé un chélateur (la deferoxamine) qui fixe le fer et l'élimine via les voies naturelles, diminuant ainsi les complications de cette maladie ainsi que la mortalité[15]. Toutefois le traitement est lourd et usant : piqûres quasi journalières avec des perfusions qui durent plusieurs heures (une dizaine parfois). Étant donné la faible compliance, un traitement par voie orale plus aisé existe (deferiprone et deferasirox), avec des performances moindres mais semble-t-il « acceptables ». Un compromis pourrait être l'association d'un chélateur par voie orale avec la deferoxamine[16]. La chélation du fer a permis d'augmenter l'espérance de vie des malades d'une dizaine d'années (sans chélation l'espérance de vie est d'une vingtaine d'années).

L'ablation de la rate (splénectomie) est souvent conseillée en raison d'un filtrage rigoureux, voire anormal des cellules sanguines et immunitaires qui augmente sensiblement la fréquence des transfusions.

• (en) Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:604131 [hhttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/604131]
• (en) GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, University of Washington, Seattle. 1993-2005
• L.-C. Brumpt et K.-F. Pays, « La thalassémie béta zéro eurasiatique et les migrations mongoles », Histoire des Sciences Médicales, vol. 22, n^o 1,‎ 1988, p. 65-74 (lire en ligne)

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