Méthylphénidate

Le méthylphénidate ou MPH, est une amine sympathicomimétique et un psychostimulant de la famille des phénylpipéridines.

Méthylphénidate
formule développée du méthylphénidate avec ses carbones chiraux marqués (en haut)
Énantiomère (+)-(R,R)-méthylphénidate (en bas à gauche) et (-)-(S,S) (en bas à droite)
Identification
Nom UICPA (R,S)-phényl((R,S)-pipéridin-2-yl)acétate de méthyle
No CAS 113-45-1
No ECHA 100.003.662
No EC 204-028-6
Code ATC N06BA04
PubChem 4158
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule brute C14H19NO2  [Isomères]
Masse molaire[1] 233,3062 ± 0,0133 g/mol
C 72,07 %, H 8,21 %, N 6 %, O 13,72 %,
pKa 8.77
Propriétés physiques
T° fusion 224–226 °C
T° ébullition 135–137 °C
Propriétés optiques
Fluorescence non
Écotoxicologie
DL50 190 mg/kg (souris)[2]
LogP 1.47
DJA 60 mg
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité 11 à 52 % (Oral)
Liaison protéique 10 % à 33% (albumine)
Métabolisme Foie par la carboxylestérase CES 1A1
Demi-vie d’élim. 2 - 4 heures
Stockage non
Excrétion

Urine en acide ritalinique (inactif)
Considérations thérapeutiques
Classe thérapeutique Psychostimulant
Voie d’administration Orale, intranasale (insufflation)
Grossesse déconseillée
Conduite automobile déconseillée[réf. nécessaire]
Caractère psychotrope
Catégorie Stimulant
Mode de consommation

Voie orale, insufflation, intraveineuse
Autres dénominations

MPH, Ritaline
Risque de dépendance non si usage thérapeutique (max 60 mg/jour)
Composés apparentés
Autres composés

Éthylphénidate
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Il possède des propriétés pharmacologiques proches de celles de l'amphétamine, dont il partage certaines indications.

Le méthylphénidate est utilisé depuis les années 1990[3] dans le traitement symptomatique du trouble du déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité (TDAH), et secondairement pour traiter la narcolepsie ou l'hypersomnie.

Il est principalement commercialisé sous le nom de la Ritalin(e), de Quazym LP, Concerta, Medikinet, Focalin.

Historique

Comprimés de Ritalin dosés à 20 mg.

Le chimiste Leandro Panizzon synthétisa la molécule en 1944 à Bâle, et son nom commercial provient du prénom de son épouse Marguerite (qu'il surnommait Rita). Ils l'utilisèrent sur eux-mêmes comme stimulant, ce dernier se révélant beaucoup plus efficace sur son épouse qui, selon une anecdote, en prenait volontiers avant leurs parties de tennis[4]. Il a été breveté en 1954 par la Compagnie pharmaceutique Ciba (un précurseur de Novartis) et fut d'abord prescrit comme traitement dans la dépression et la narcolepsie chronique sous le nom de « Ritalin » — sauf en Belgique où les lettres initiales « Rit » appartenant à la Société « RIT = Recherche et industrie thérapeutique » (actuellement GlaxoSmithKline), il fut appelé « Rilatine ». C'est depuis le début des années 1960 qu'il est utilisé pour traiter les enfants, puis bien plus tard des adultes, atteints de trouble du déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité (TDAH). En 2005, le méthylphénidate était le médicament le plus généralement prescrit pour ces troubles. La production et la prescription du méthylphénidate ont augmenté de manière significative des années 1960 aux années 1990, particulièrement aux États-Unis, ce qui a eu pour effet de générer nombre d'études cliniques sur ce produit.

Pharmacologie

Le MPH est un stimulant du système nerveux central.

Il inhibe la recapture des catécholamines, et particulièrement de la dopamine et stimule leur libération depuis le neurone amont. Il se lie également avec une affinité modérée sur les transporteurs de la dopamine[5].

Ce mode d'action diffère de celui de l'amphétamine qui, elle, libère de la dopamine nouvellement synthétisée dans la fente synaptique, conduisant ainsi à l'épuisement des réserves physiologiques, et donc responsable d'une neurotoxicité accrue[6]. Cela peut expliquer la faible neurotoxicité du méthylphénidate en comparaison avec d'autres stimulants.

Le mécanisme exact de son efficacité dans le TDAH est encore peu élucidé[7], mais il semble que son efficacité renforce l'hypothèse monoaminergique.

D'un point de vue pharmacologique, il est considéré comme étant relativement proche des amphétamines[8],[9],[10],[11],[12],[13]. Mais il n'est pas structurellement une amphétamine.

Chimie

Le méthylphénidate est une phényléthylamine substituée, et une phénylpipéridine, dérivée de l'acide ritalinique, dont elle est l'ester méthylique.

Méthylphénidate
Acide ritalinique

Synthèse

Synthèse du méthylphénidate
Méthode 1 : préparation du méthylphénidate. D'après Jeffrey M. Axten et al. (1998)[15]
Méthode 2 : synthèse alternative du méthylphénidate[16]


Indications

Chlorhydrate de méthylphénidate
Noms commerciaux
  • Biphentin * (Canada)
  • Concerta * (Belgique, Canada, Suisse),
  • Concerta LP * (France),
  • Equasym XR * (Belgique, Suisse), Quasym * (France)
  • Focalin XR (Suisse),
  • Medikinet (Belgique, Suisse),
  • Ritalin (Canada, Suisse alémanique), Ritalin SR **, Ritalin LA *** (Suisse alémanique)
  • Ritaline, Ritaline SR **, Ritaline LA *** (Suisse romande)
  • Ritaline, Ritaline Modified Release * (Belgique),
  • Ritaline, Ritaline LP * (France),
  • Metadate, Metadate extended release * (États-Unis)
    (* = libération prolongée
    (** pour slow release))
    (*** = Long Acting (à longue durée d'action) pour un effet encore plus durable)
Laboratoire Apotex, Janssen, Novartis, Pharmel, Pharmascience, Pro Doc, Purdue pharma, Teva
Classe psychoanaleptiques psychostimulants, agents utilisés en cas de trouble déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH) et nootropiques, sympathicomimétiques centraux, ATC code N06BA04
Autres informations
  • Belgique : médicament spécialement réglementé
  • France : Ordonnance sécurisée, prescription limitée à 28 jours.
    Prescription sur ordonnance correspondant aux spécifications fixées par l'arrêté du 31 mars 1999.
    Prescription initiale annuelle réservée aux specialistes exerçant en établissement de santé public ou privé
  • Québec : Distribution régie par la Loi réglementant certaines drogues et autres substances et les règlements d’application de cette loi, soit le Règlement sur les stupéfiants, le Règlement sur les drogues contrôlées ainsi que le Règlement sur les benzodiazépines et autres substances ciblées
  • Suisse : Soumis à la loi fédérale sur les stupéfiants et les substances psychotropes

On utilise le MPH dans le traitement :

Usages expérimentaux

Les résultats extrapolés à partir d’expériences sur des rats montreraient que l'on pourrait réduire la phase de réveil après une anesthésie générale de quelques heures à quelques minutes. Cette même molécule ou ses dérivés pourraient être également utilisés pour réveiller certains patients dans le coma[18].

Contre-indications

  • La notice mentionne des cas de mort subite chez des enfants ayant préalablement présenté des anomalies cardiaques. Pour eux et les adolescents présentant les mêmes risques, la prescription n'est pas recommandée ;
  • En cas d'hypertension artérielle grave ou de troubles hépatiques ;
  • Il est contre-indiqué notamment dans le cas d'une utilisation d'un antidépresseur tricyclique, ou certains autres médicaments de la classe des inhibiteurs de la mono-amine-oxydase (IMAO)[19].

Efficacité

NIMH a réalisé une étude à long terme sur l'efficacité de ce produit.

Après 14 mois, le méthylphénidate est plus efficace que la thérapie comportementale pour réduire les symptômes du TDAH, bien que la thérapie comportementale soit elle-même assez efficace (Étude réalisée sans placebo)[20].

Après 2 ans, les symptômes des enfants ayant pris du méthylphénidate se dégradent, de telle sorte qu'il n'y a plus de différence significative avec la thérapie comportementale[21].

Après 3 ans, la différence avec la thérapie comportementale s'amenuise encore plus[22].

Après 8 ans, il n'y a pratiquement aucune différence[23].

Mésusage

Dans une enquête de 2011 auprès de 292 experts cliniques en Écosse, le méthylphénidate a été classé dernier pour le préjudice personnel et 17e pour le préjudice causé à la société, sur 19 drogues récréatives courantes[24].

En dehors de ses indications thérapeutiques, le MPH est notamment connu par les étudiants, des sportifs cherchant à améliorer leurs performances, ou des personnes en recherche de sensations fortes par qui il est absorbé par voie orale, nasale, rectale, et intraveineuse[25],[26] avec les risques liés au non-respect des règles d'asepsie. Les veines peuvent ainsi présenter des thromboses.

Une utilisation chronique abusive, au-delà des doses thérapeutiques, notamment chez des personnes ne souffrant pas de TDAH peut entraîner une accoutumance marquée et une dépendance associées à des troubles comportementaux d'intensité variable. Des épisodes psychotiques caractérisés peuvent survenir, en particulier lors d'une utilisation abusive par voie parentérale[27].

Effets secondaires[28]

Effets indésirables

En outre, d'autres effets indésirables ont été mentionnés en rapport avec l'utilisation de Ritaline[29] :

Infections

  • Très fréquent : rhinopharyngite ;
  • Troubles métaboliques et nutritionnels ;
  • Très fréquent : diminution de l'appétit ;
  • Occasionnel : anorexie, prise de poids et de taille modérément réduite en cas d'utilisation prolongée chez les enfants ;
  • Circulation sanguine et lymphatique ;
  • Très rare : leucopénie, thrombopénie, anémie.

Système immunitaire

  • Très rare : réactions d'hypersensibilité, y compris œdème de Quincke et anaphylaxie.

Troubles psychiatriques

  • Très fréquent : insomnie, nervosité ;
  • Fréquent : comportement anormal, agressivité, excitation, anxiété, paranoïa, dépression, irritabilité, agitation, troubles du sommeil ;
  • Très rare : hyperactivité, hallucinations visuelles et tactiles, états dépressifs transitoires (tristesse, anxiété, pleurnichements), troubles psychotiques, tics ou aggravation de tics existants ;
  • Des cas de comportement suicidaire, ou de passage à l'acte suicidaire ont été rapportés chez des patients traités par le méthylphénidate. Le rôle du méthylphénidate dans ces cas est encore mal connu.

Système nerveux

  • Très fréquent : nervosité et insomnie. Ils apparaissent en début de traitement et peuvent cependant céder à une réduction de la dose ou à l'omission de la dose de l'après-midi ou du soir ;
  • Fréquent : céphalées, somnolence, vertiges, dyskinésie, tremblements ;
  • Très rare : convulsions, tics ou exacerbation de la symptomatologie chez les patients déjà atteints de tics, maladie de Gilles de la Tourette, état dépressif passager, artérite cérébrale et/ou occlusion, troubles cérébrovasculaires, hémorragies cérébrales et accidents vasculaires cérébraux ;
  • De très rares cas mal documentés de syndrome malin des neuroleptiques (neuroleptic malignant syndrome, NMS) ont été signalés. Toutefois, les patients avaient pris d'autres médicaments dans la plupart des cas. Le rôle de Ritaline dans ces cas est incertain.

Troubles oculaires

  • Rare : difficultés de l'accommodation et vision floue.

Troubles cardiaques

  • Fréquent : tachycardie, palpitations, arythmies, variations de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque (habituellement dans le sens d'une augmentation) ;
  • Rare : angine de poitrine ;
  • Très rare : arrêt cardiaque ;
  • Risque de valvulopathie potentielle de par sa classe pharmacologique (amphétamine).

Vaisseaux

  • Très rares : troubles cérébrovasculaires, vasculites.

Voies respiratoires et cavité thoracique

  • Fréquent : toux.

Troubles gastro-intestinaux

  • Très fréquent : nausées, sécheresse de la bouche ;
  • Fréquent : douleurs abdominales, nausées, douleurs gastriques et vomissements. Ceux-ci apparaissent généralement en début de traitement et peuvent être soulagés par la prise concomitante de nourriture. Sécheresse buccale, diminution de l'appétit, normalement passagère. Dyspepsie, maux de dents ;
  • Très rare : diarrhée, constipation.

Troubles hépato-biliaires

  • Très rare : troubles de la fonction hépatique, pouvant aller de l'augmentation des transaminases jusqu'au coma hépatique.

Troubles cutanés

  • Fréquent : rash, éruption cutanée, prurit, urticaire, fièvre, alopécie (tête) ;
  • Très rare : purpura thrombopénique, dermatite exfoliatrice, érythème polymorphe, œdème angioneurotique, inflammations de la muqueuse buccale (chez les adultes présentant une narcolepsie).

Troubles musculosquelettiques

  • Fréquents : arthralgies ;
  • Très rares : crampes musculaires.

Troubles généraux

  • Fréquent : fièvre, sentiment d'agitation ;
  • Occasionnel : hyperhidrose ;
  • Rare : de traitement prolongé chez l'enfant, une réduction modérée de la prise de poids ainsi qu'un léger retard de croissance peuvent survenir.

Investigations

  • Fréquent : perte de poids.

Controverse

La controverse sur le méthylphénidate porte sur les indications, l'utilisation de psychotropes pour des enfants, la croissance des prescriptions, le risque avancé de surmédicalisation, sur ses effets à long ou très long terme et le fait qu'il peut devenir un recours facile dans une vision réifiante : « à tel trouble avéré correspondrait automatiquement telle médication ». Les opposants se retrouvent dans plusieurs milieux, politiques[30], parmi des pédopsychiatres comme entre autres Maurice Corcos qui écrit : « ce que nous proposent caricaturalement les prescripteurs par trop pressés de Ritaline dès qu’un enfant bouge[31] » et par la très active église de scientologie qui combat par ailleurs tous les traitements psychiatriques[32].

Pour certains psychiatres[33], il y avait dès 2004 une explosion inquiétante de la demande de ce médicament qui pourrait avoir été prescrit non plus seulement dans un véritable but thérapeutique, mais sur la demande des enseignants ou sur l'insistance des parents. Aucune étude chiffrée n'est jamais venue corroborer une augmentation de prescriptions non justifiées, celles-ci pouvant s'expliquer simplement par de meilleurs diagnostics. Plus récemment, une enquête publiée en 2013 indiquait une augmentation de 70 % des prescriptions entre 2008 et 2012 en France[34]. Cette explosion de la consommation de ces produits devrait être justifiée par une augmentation croissante des cas de trouble du déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité, or selon les auteurs il semble que cette pathologie ne soit pas significativement plus répandue. Ils omettent sans doute de préciser que les études de prévalence indiquent que le TDAH est encore largement sous-diagnostiqué en France : en 2007, moins de 0,2 % des enfants d'âges scolaires suivaient un traitement au méthylphénidate pour une prévalence du trouble estimée à 4,5 % et que cette augmentation des prescriptions n'aboutit finalement qu'à un peu plus de 0,3 % [35]. En 1995, 10 % des garçons américains prenaient de la Ritaline[36], quand la prévalence du TDAH dans les différents pays où une enquête a été réalisée indique que 3 à 7 % des enfants d'âges scolaires seraient concernés[37]. L'écart peut s'expliquer par une proportion supérieure de garçons généralement diagnostiqués par rapport aux filles.

Des effets secondaires délétères sont parfois mis en avant, auxquels le nombre assez considérable d'études sur ce médicament apporte régulièrement des réponses :

  • des études tendaient à démontrer qu'il ralentissait la croissance de l'enfant. Mais les méta-analyses les plus récentes démontrent que ce retard serait rattrapé par la suite et qu'aucun écart de taille n'aurait été constaté chez les adultes ayant été traités durant leur enfance et/ou leur adolescence[38] ;
  • une étude publiée en 2005 sur seulement 12 enfants ayant reçu des doses thérapeutiques standard de méthylphénidate sur 3 mois aurait mis en évidence un potentiel caractère cancérigène[39]. Toutefois, toutes les études postérieures sur le sujet, réalisées en double aveugle sur des cohortes bien plus importantes et des durées équivalentes ou supérieures, n'ont pas confirmé ces inquiétudes et ne laissent pas penser à un danger particulier dans ce domaine[40],[41],[42],[43].

Pour tous ces points, le manque de recul et de données sur de longs et très longs termes laissent ouvertes le champ de recherches catamnestiques, car pendant longtemps on cessait habituellement son utilisation à l'âge adulte. Il est trop tôt pour se prononcer de manière définitive, l'histoire des médicaments et notamment des psychotropes révèle parfois des surprises qui nécessitent prudence et patience[44],[45].

Suite à la fusillade du lycée de Santa Fe le président de la NRA, Oliver North explique le 20 mai 2018 lors d'une interview sur les antennes de Fox News que « la plupart des auteurs de fusillades dans les écoles sont de jeunes hommes qui étaient sous Ritalin depuis l'école maternelle ». L'association entre Ritalin et violence est une théorie souvent émise par des sites web scientologistes ou d'extrême-droite, mais largement rejetée par plusieurs institutions américaines[46].

Limites

Le médicament représente certes un aspect de la prise en charge du TDAH mais n’en constitue pas la totalité[47] : spécialistes et associations de patients s'accordent à promouvoir des prises en charges multimodales faisant appel à de nombreuses compétences, notamment l'approche psychothérapeutique et éducative[48].

Sport

Le méthylphénidate est interdit dans la plupart des sports et classifié en tant que produit dopant. En effet, dans les sports comme le Triathlon, la Boxe ou d'autre sport qui nécessite beaucoup de concentration, il améliore les performance en compétitions puisqu'il stimule le système nerveux central et permet la libération de dopamine. De ce fait, l'usager qui en prend est plus concentré, plus stimulé et donc avantagé par rapport aux autres. Il peut être autorisé dans les sports réservés aux paralysés ou aux malades.

Il est comme la méthamphétamine interdit en compétions.

Il est référencé sur le site internet de l'agence mondiale anti-dopage (WADA) à la section : interdit en compétition/stimulant/stimulant spécifiés.

https://www.wada-ama.org/fr/node/8531

Dans les séries télévisées

  • Un épisode de South Park (saison 4, épisode 3) et de Lie to Me (épisode 3 de la saison 1) abordent ce sujet ;
  • Un autre épisode de South Park aborde ce sujet en tant que thème principal (saison 8, épisode 11) ;
  • Bart Simpson en consomme lors d'un des épisodes de la série Les Simpson (sous le nom de Focusine) ;
  • Dans la série Weeds, Andy en utilise afin de créer une nouvelle drogue sous forme de boisson (épisode 10 de la saison 6) ;
  • Dans le 9e épisode de la première saison de The Big Bang Theory, intitulé The Cooper-Hofstadter Polarization, un des protagonistes, Sheldon Cooper, se compare à un « flamant rose sous Ritaline » lorsque ses bras tremblent, ce qui est effectivement l'un des effets secondaires potentiels de ce médicament ;
  • Dans l'épisode Doc Martin diffusé le 21 janvier 2012 sur TF1, le MPH est au cœur de l'intrigue ;
  • Dans l'épisode 11 de la saison 2 de Dr House, le sujet malade de l'intrigue en consomme ;
  • Dans la série Desperate Housewives, Lynette en consomme pendant plusieurs épisodes et en développe une dépendance. Peu après ces épisodes, l'actrice Eva Longoria, qui joue le rôle de Gabrielle dans la série, a admis dans une entrevue prendre ce médicament quotidiennement pour son hyperactivité (TDAH)[49] ;
  • Dans la série Urgences (saison 5, épisode 21), Lucie Knight reconnaît en consommer depuis le CM2, avoir arrêté au lycée, mais avoir repris ;
  • Dans la série Silicon Valley, un jeune surnommé le dépeceur en consomme.

Législation, prescription et délivrance

En tant que dérivé pipéridique, le méthylphénidate est répertorié par la Convention sur les substances psychotropes de 1971, ce qui en fait un produit contrôlé dans la plupart des pays. Ainsi, au Canada, en France, en Suisse et en Belgique, il fait partie des substances réglementées classées stupéfiants.

En Suisse

Au regard de la loi fédérale sur les stupéfiants, le psychiatre (ou le neurologue) doit utiliser une ordonnance spéciale (estampillée SwissMedic), assortie d'un identifiant numérique, en triple exemplaire (respectivement bleu pour ce médecin, blanc pour la pharmacie, et rouge pour l'assurance-maladie du patient) ; doivent y figurer : informations sur le patient (nom complet, date de naissance et adresse), informations sur le médicament (nombre de boîtes, nom déposé, forme galénique, dosage, conditionnement) - les posologies additionnelles, s'il n'y a qu'un seul médicament, doivent être tracées - enfin, le timbre et la signature datée du médecin qui l'a remplie ainsi que le timbre de la pharmacie. Cette ordonnance ne peut pas être renouvelable d'office.

Le médicament peut toutefois être prescrit sur une période indéterminée (aucune limite légale imposée) - mais chaque renouvellement doit faire l'objet d'une telle ordonnance unique spéciale.

En outre, un suivi doit être effectué : le psychiatre (ou le neurologue) doit faire contrôler à intervalles réguliers (typiquement: tous les 6 mois, mais y compris avant administration du médicament) : la tension artérielle et la fréquence cardiaque du patient par son généraliste. Lorsque le médicament est pris régulièrement (ce qui est généralement le cas d'un médicament agissant sur le système nerveux), est aussi requise une analyse du sang pour s'assurer de ses qualités intrinsèques (concentration en globules rouges, blancs, ainsi que plaquettes). Pour les patients juvéniles, la taille est aussi à contrôler à cause du possible retard de croissance induit.

Concernant la prescription, elle ne devrait pas dépasser 60 milligrammes (répartis dans la journée).

En France

Après avoir eu le statut liste 1, il est passé en statut assimilé stupéfiant puis stupéfiant avec certaines restrictions sur le prescripteur et la durée de délivrance. La prescription initiale est réservée aux spécialistes exerçant dans un établissement de santé public ou privé, pour une durée maximale d'un an. Ces spécialistes peuvent être des pédopsychiatres, neurologues, neuropédiatres, psychiatres, pédiatres ou médecins des centres du sommeil[50]. Limitée à 4 semaines, la prescription doit être renouvelée ensuite, sur ordonnance sécurisée, par le médecin généraliste.

Au Canada

Tout médecin peut prescrire le méthylphénidate. L'original de la prescription doit être remis au pharmacien et la délivrance du traitement ne peut ensuite être obtenue que de lui. L'ordonnance est à durée limitée pour un nombre précis de comprimés, lesquels ne sont délivrés que par quantités limitées, à l'appréciation du pharmacien, jusqu'à échéance de l'ordonnance.

Notes et références

  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. "Méthylphenidate" sur Drugbank lire en ligne
  3. « ANSM : CONCERTA,QUASYM, RITALINE », sur site officiel de l'Agence Nationale de Sécurité du Médicament
  4. Renate Weber, « L’histoire de Ritalin », Life Science, Novartis, n.2/2000, 9
  5. Schweri, MM, Skolnick, P, Rafferty, MF, Rice, KC, Janowsky, AJ, and Paul, SM. [3H]Threo-)-methylphenidate binding (o 3,4-dihydroxyphenylelhylamine uptake sites in corpus striatum: correlation with the stimulant properties of ritalinic acid esters. /Neurmhem. 1985; 45: 1062–1070
  6. Hoffman, BB and Lefkowitz, RJ., « Catecholamines. sympathomimetic drugs, and adrenergic receptor antagonists », Goodman & Cilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th ed. McGraw-Hill, New York,,‎ , p. 220
  7. VIDAL : article MÉTHYLPHÉNIDATE : "La relation entre le mode d'action et l'effet thérapeutique dans les troubles du déficit de l'attention avec hyperactivité (TDAH) n'est pas connue." lire en ligne
  8. Laure P, Richard D, Senon J-L et Pirot S, « Psychostimulants et amphétamines ». Revue Documentaire Toxibase, 1999;1:1-16.
  9. Livio F, Rauber-Lüthy C, Biollaz J, Holzer L, Winterfeld U et Buclin T, « Methylphénidate et abus » Pediatrica 2009;20:41-4.
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  11. Hebel SK. ed. Drug Facts and Comparisons. St. Louis, Mo: Facts and Comparisons. 2000. 773–774.
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  15. Jeffrey M. Axten, Lori Krim, Hank F. Kung et Jeffrey D. Winkler, « A Stereoselective Synthesis ofdl-threo-Methylphenidate: Preparation and Biological Evaluation of Novel Analogues† », The Journal of Organic Chemistry, vol. 63, no 26,‎ , p. 9628 (DOI 10.1021/jo982214t)
  16. Singh, Satendra, « Chemistry, Design, and Structure-Activity Relationship of Cocaine Antagonists », Chem. Rev., vol. 100, no 3,‎ , p. 925–1024 (1008) (PMID 11749256, DOI 10.1021/cr9700538, lire en ligne)
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  21. National Institute of Mental Health Multimodal Treatment Study of ADHD Follow-up: Changes in Effectiveness and Growth After the End of Treatment, Pediatrics. 2004 Apr;113(4):762-9.
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  27. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), Répertoire des spécialités pharmaceutiques
  28. Selon le site du compendium (référence du pays initialement producteur),
  29. Méthylphénidate : trismus, La revue Prescire, mai 2013, t. 33, no 355, p. 349
  30. Débat au parlement Suisse
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  32. Les scientologues affirment entre autres que, du fait de son mode d'action, les systèmes dopaminergiques pourraient, à long terme, être définitivement endommagés, ce qui pourrait mener les anciens consommateurs à avoir des penchants pour les drogues par la suite, d'où l'appellation de « kiddy coke », parfois relayée par les médias : Voir sur dailymail.co.uk. (« drogue d'enfants »).
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  48. Compte rendu du Colloque "Trouble Déficit de l’Attention / Hyperactivité et interventions thérapeutiques", Nanterre, le 28 septembre 2012
  49. (en) Leandi Cameron, « can we have you attention, please? », Fair Lady,‎ (lire en ligne)
  50. Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), Répertoire des Spécialités Pharmaceutiques

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