Radiothérapie

La radiothérapie externe est la plus connue et la plus utilisée, la source de rayonnement est à l'extérieur du patient. Les bombes au cobalt, qui utilisent une source radioactive γ de cobalt 60, ont pratiquement disparu, au moins dans les pays développés, au profit des accélérateurs linéaires d'électrons produisant des faisceaux de rayons X haute énergie et des faisceaux d'électrons. Il existe diverses techniques : la radiothérapie conventionnelle, la radiothérapie conformationnelle 3D (en trois dimensions), la radiothérapie conformationnelle par modulation d'intensité RCMI (Step and shoot, sliding windows et l'arc thérapie), la radiothérapie en condition Stéréotaxie et la tomothérapie ou radiothérapie hélicoïdale, ces deux dernières techniques sont peu répandues, mais tendent à se développer[6].

La curiethérapie : la source radioactive est placée pendant une durée limitée (le plus souvent quelques heures) ou définitivement, à l'intérieur du malade, dans la tumeur ou dans une cavité à son contact. Trois techniques principales, elles-mêmes se subdivisent en sous-techniques suivant leur débit de dose (bas débit et haut débit) et leur type de chargement (manuel ou différé). Il s'agit de la curiethérapie interstitielle, la curiethérapie endocavitaire et la curiethérapie endoluminale.

Dans le cas de la radiothérapie métabolique vectorielle, la source radioactive non scellée, sous forme liquide ou de gélule, est injectable et va se fixer sur les cellules cibles. Ce type d'examen n'est pas placé sous la responsabilité du radiothérapeute mais du médecin spécialisé en médecine nucléaire.

La radiochirurgie est une modalité spécifique de radiothérapie externe dont les indications sont particulières. Ce mode de traitement nécessite des appareillages spécifiques utilisant des faisceaux ultra-focalisés. Parmi les appareils utilisés, on trouve le Gamma knife, le Cyberknife et l'accélérateur adapté avec micro-multilames.

Radiothérapie per-opératoire de contact : cette technique qui a vu son utilisation croître à partir des années 2010 permet de réaliser, dans le même temps, l’ablation de la tumeur et l’irradiation[7]. Un générateur de rayons X mobile facilite l’irradiation de la tumeur, sans avoir à transporter le patient dans une unité de radiothérapie[8]. Cette combinaison durant l'anesthésie générale, de la chirurgie et de la radiothérapie ciblée[7] a ainsi réduit la durée de traitement des patientes atteintes par une tumeur des seins : 5 à 6,5 semaines de radiothérapie externe conventionnelle après l’intervention chirurgicale[9].

Comme son nom l'indique, l'objectif est d'irradier toutes les cellules cancéreuses afin d'entraîner le contrôle voire la guérison du cancer. Cela implique l'absence de lésions à distance. Elle est indiquée dans environ la moitié des irradiations. Elle peut être utilisée seule ou en association avec la chirurgie ou la chimiothérapie.

La dose nécessaire dépend du type et du volume de la tumeur, certaines étant très radiosensibles alors que d'autres sont radiorésistantes. Il faut veiller à ce que la dose permettant le contrôle tumoral soit inférieure à la dose de tolérance critique des organes, ce qui implique une technique rigoureuse au risque de ne pas délivrer une dose suffisante et d'avoir une récidive locale ou au contraire de délivrer une dose excessive et d'entraîner un effet secondaire. En ce qui concerne la radiothérapie externe, le protocole habituel délivre une dose de 10 Gy par semaine à raison de 5 séances de 2 Gy par jour. La dose totale délivrée par ce type de traitement varie selon les cas de 30 à 70 Gy, voire jusqu'à 80 Gy[10].

L'objectif n'est pas ici de guérir le cancer mais de soulager le patient par de légères doses, permettant d'atténuer la douleur résultant de cancer trop avancé pour être guéri.

Elle s'adresse aux cancers trop évolués localement ou métastatiques.

Le traitement étant palliatif, il doit être de courte durée et peu agressif, pour entraîner le moins de désagréments possible au patient. Par exemple, l'irradiation de type split-course, permet de récupérer entre 2 séries d'irradiations.

Son objectif est de soulager un symptôme majeur particulièrement gênant pour le malade. Son efficacité est :

• antalgique : L'effet antalgique de l'irradiation est quasiment constant et se manifeste rapidement en quelques jours. Elle est souvent utilisée dans les douleurs des métastases osseuses. La disparition de la douleur se produit dès les premières séances, après parfois une recrudescence douloureuse due à l'inflammation radio induite ;
• hémostatique : Dans le cas des hémorragies persistantes que l'on retrouve parfois dans des cancers du rectum, de la vessie, ORL ou gynécologiques, quelques séances de radiothérapie entrainent l'assèchement et l'arrêt du saignement ;
• décompressive : Dans les cancers avec signes de compression médullaire - qui constituent une urgence, ou radiculaire, la radiothérapie peut être un traitement efficace, à condition de la commencer dès les premiers signes de compression. Elle doit être de courte durée, souvent juste quelques séances afin de limiter l'irradiation vertébrale. De plus, les œdèmes par compression veineuse ou lymphatique sont également bien améliorés par la radiothérapie.

Elle relève de ce qu'on appelle le « nucléaire de proximité » et varie selon les pays. Elle est justifiée par la dangerosité des sources d'expositions médicales, qui selon l'ASN (2013) sont en France - après l’exposition aux rayonnements naturels - la seconde source d’exposition pour la population et la première source d’origine artificielle[1].

Selon l’IRSN, 201 402 personnels médical utilisant des rayonnements ionisants pour soigner des patients ont bénéficié d'une surveillance dosimétrique (soit 57 % du total de l’ensemble des travailleurs exposés suivis en France cette même année)[1].

Selon l'ASN, fin 2012, on comptait en France « plusieurs milliers d’appareils de radiologie conventionnelle ou dentaire, 1 118 installations de scanographie, 217 unités de médecine nucléaire utilisant des sources non scellées pour le diagnostic in vivo ou in vitro et pour la radiothérapie interne et 175 centres de radiothérapie externe, équipés de 452 dispositifs de traitement traitant annuellement quelque 175 000 patients. Les activités présentant le risque le plus élevé du point de vue de la radioprotection font l’objet d’autorisations. Ainsi, en 2013, l’ASN a délivré 691 autorisations dont 374 en scanographie, 163 en médecine nucléaire, 110 en radiothérapie externe, 36 en curiethérapie et 8 pour les irradiateurs de produits sanguins »[1].

En France, le CSP a créé un régime administratif d'autorisation ou de déclaration pour « la fabrication, la détention, la distribution, y compris l’importation et l’exportation, et l’utilisation de radionucléides, de produits ou dispositifs en contenant ». C'est l’ASN qui délivre les autorisations et qui reçoit les déclarations (dans ses divisions territoriales). Les règles générales qui s'appliquent au nucléaire de proximité sont édictées par des décisions de l’ASN (à caractère réglementaire). Par exemple, une décision n^o 2013-DC-0349 de l’ASN du 4 juin 2013 précise les « règles techniques minimales de conception auxquelles doivent répondre les installations dans lesquelles sont présents des rayonnements X produits par des appareils fonctionnant sous une haute tension inférieure ou égale à 600 kV »[1].

Le bon fonctionnement du générateur de rayonnement doit être contrôlé par les ingénieurs, le technicien biomédical ou le physicien médical du service de radiothérapie ; le contrôle périodique des doses qu'il délivre est effectué par le physicien médical. Le détail de ces contrôles obligatoires est rédigé par l'Afssaps sous l'égide de l'Autorité de sûreté nucléaire qui a renforcé sa surveillance « depuis les accidents d’Épinal et de Toulouse ». L'ASN rappelle dans son rapport annuel 2013[1] que « la maîtrise de ces machines de plus en plus complexes nécessite des équipes compétentes de physiciens médicaux et de dosimétristes en nombre suffisant. Si des progrès ont été constatés, la situation n’est toujours pas satisfaisante par rapport à celle des autres pays européens »[1]. En 2013, les événements significatifs de radioprotection (dits "ESR") font l'objet d'un système de déclaration (depuis les accidents de 2007). Leur signalement est en progression régulière dans le domaine médical pour atteindre, fin 2013, « en moyenne deux déclarations par jour ouvré, soit pour 2013, 554 (48 % pour la radiothérapie, 20 % pour la médecine nucléaire et 18 % pour la scanographie). Ce nombre est en progression de plus de 5 % par rapport à 2012 » selon l'ASN[1] ; ces évènements concernent le plus souvent le personnel soignant ou les patients et parfois le grand-public et l’environnement, avec des « fuites des dispositifs de confinement des effluents en médecine nucléaire »[1].

L'ASN a produit un nouvel état de la radioprotection dans les services de médecine nucléaire, réalisé suite aux inspections faites sur la période 2009-2011. L'ASN a aussi publié deux bilans nationaux (sur la radiothérapie, et sur la scanographie) suite aux inspections faites en 2011[1]. L'ASN doit se prononcer en 2014 « sur les conditions de mise en œuvre des techniques d’irradiation de haute précision en radiothérapie »[1].

Durant l'irradiation, le bon positionnement du malade et du faisceau est contrôlé par le manipulateur en électroradiologie médicale et le radiothérapeute lors de la première séance de repérage.

Les temps d'irradiation, les doses délivrées et les collimations sont programmés par le dosimétriste et le physicien médical en coopération avec le radiothérapeute à l'aide d'outils informatiques.

La bonne installation du malade sur la table et le suivi du traitement sont contrôlés à chaque séance par le manipulateur en électroradiologie médicale et, lors des consultations, par le radiothérapeute.

Comme tout traitement, une surveillance doit s'assurer :

• de la bonne réalisation technique de l'irradiation,
• de la bonne tolérance du patient, jugée sur la clinique essentiellement, en surveillant l'apparition d'effets secondaires,
• de la bonne efficacité du traitement, jugée sur la clinique et les examens complémentaires.

La surveillance du malade pendant toute la durée de la radiothérapie est assurée par le médecin radiothérapeute et par le médecin traitant.

Lors de la première consultation, particulièrement longue, le patient est informé de toutes les modalités techniques de la radiothérapie et des effets indésirables et secondaires à surveiller. Il est pesé et des conseils hygiéno-diététiques sont donnés. Une évaluation psychologique est faite et un suivi ou un traitement sont envisagés. Un traitement symptomatique est également prévu selon les cas - douleur, anxiété, troubles digestifs, amaigrissement…

Puis des consultations de suivi sont effectuées de façon hebdomadaire. Elles ont pour but notamment :

• de soutenir le patient sur le plan psychologique de façon adaptée ;
• d'apprécier la tolérance clinique, sur le plan général - poids, fatigue, état général et sur le plan locorégional - apparition de complications locales aigües ;
• de suivre l'évolution de la lésion, grâce à la clinique et aux symptômes ou grâce à des examens complémentaires biologiques ou radiologiques ;
• de suivre sur le plan hygiéno-diététique le patient.

Parfois, l'irradiation doit être interrompue en cas d'intolérance majeure.

En fin de traitement, le radiothérapeute rédige un compte rendu complet précisant notamment la technique utilisée, les doses délivrées, les effets secondaires éventuellement rencontrés, la tolérance et l'efficacité. Ce compte rendu est adressé aux différents médecins responsables du patient.

Les effets secondaires peuvent être divers et variés suivant la localisation de l'irradiation. Dans tous les cas, on distingue la radiotoxicité aiguë de la radiotoxicité tardive.

La radiotoxicité aiguë regroupe les conséquences qui se font ressentir dans les quelques jours après le traitement et jusqu'à 6 mois après. Elle touche surtout les tissus à renouvellement rapide comme la peau, les muqueuses, la moelle osseuse.

La radiotoxicité tardive regroupe les effets secondaires qui apparaitront entre 6 mois et 30 ans après la fin de l'irradiation. Elle est irréversible et touche essentiellement les tissus de soutien, avec développement d'une fibrose.

Ci-dessous, les effets secondaires en fonction des différents sites :

• Yeux :
  • opacification du cristallin : cataracte induite à partir de 10 Gy
  • la rétine est radio résistante (non sensible aux rayonnements ionisants)
  • Si la dose est supérieure à 50 Gy, risque de nécrose de l'œil

• Au niveau ORL :
  • toxicité aiguë : mucite[11] (irritation de la muqueuse), épithélite, agueusie
  • toxicité tardive : xérostomie vers 30 à 40 Gy, nécrose osseuse, hypothyroïdie, risque dentaire

• Cheveux :
  • Alopécie à 30 Gy, définitive à 40 Gy

• Œsophage :
  • Œsophagite aiguë à 40 Gy, sténose tardive si plus de 60 Gy

• Poumons :
  • toxicité aiguë : pneumopathie radique (toux, asthénie, dyspnée, état fébrile)
  • toxicité tardive : insuffisance respiratoire, variable en fonction du volume pulmonaire irradié

• Cœur :
  • toxicité aiguë : péricardite à partir de 50 Gy
  • toxicité tardive : risques coronariens

• Intestins :
  • toxicité aiguë : diarrhée, douleurs
  • toxicité tardive : grêle radique si dose supérieure à 45 Gy

• Organes de reproduction :
  • stérilité définitive ou temporaire possible en fonction de l'âge à partir de 6 à 12 Gy
  • testicules :
    • Oligospermie transitoire : 0,2 Gy
    • Azoospermie transitoire : 2 Gy
    • Azoospermie définitive : 6 Gy
  • Ovaires :
    • Stérilité temporaire : 3 Gy
    • Stérilité définitive : 12 Gy

• Vessie :
  • toxicité aiguë : pollakiurie, brulure mictionnelle
  • toxicité tardive : fibrose de la vessie à partir de 60 Gy

• Reins :
  • insuffisance rénale

• Moelle épinière :
  • Myélite radique (exceptionnelle)

• Peau :
  • l'érythème apparaissant dans les deux semaines, suivi d'une desquamation sèche
  • la radiodermite exsudative, formée de phlyctènes pouvant suinter
  • la radionécrose aiguë, ulcération douloureuse
  • toxicité tardive : l'atrophie, les troubles de la pigmentation, télangiectasies, scléroses.

En cas d'effet indésirable grave, un surdosage doit être évoqué, mais aussi une radiosensibilité individuelle augmentée (défaut de réparation de l'ADN). En cas de chimiothérapie associée, une toxicité médicamenteuse s'ajoute à la radiotoxicité.

Les radiations ionisantes (correspondant à un transfert d'énergie dans un milieu créant des ionisations dans celui-ci), vont avoir un certain nombre d'interactions avec les noyaux et électrons du milieu lors de leur traversée dans la matière. Elles vont y transférer de l'énergie et créer des ionisations dont la densité va dépendre de la nature de la particule (charge, masse au repos et énergie) et du milieu. Ceci va aboutir à des effets chimiques dans les molécules rencontrées et notamment au niveau de l'ADN, des protéines, mais surtout au niveau des molécules d'eau aboutissant à la création de radicaux libres, espèces chimiques très réactives. La formation des radicaux libres va dépendre en partie de la concentration en oxygène du milieu. Ces radicaux libres vont interagir avec les autres molécules du milieu.

La cible finale de l'action directe des radiations ionisantes ou indirecte (par le biais des radicaux libres) expliquant leurs effets biologiques est l'ADN même si les phospholipides membranaires vont aussi participer aux lésions cellulaires. Les interactions des radicaux libres avec l'ADN vont induire des ruptures de la molécule.

Au niveau cellulaire, on pourra ainsi constater des lésions létales d'emblée ou des lésions sublétales susceptibles de provoquer la mort cellulaire en cas d'accumulation. Ces lésions consistent en des ruptures intéressant un seul brin de l'ADN (lésions sub-létales) ou les deux brins (souvent des lésions létales). Ces lésions seront ou non réparées en fonction de conditions cellulaires particulières et notamment en fonction de la position de la cellule dans son cycle multiplicatif (cycle cellulaire) et de la disponibilité d'enzymes de réparation pour le type de lésion induite, ou de son état métabolique (disponibilité en nutriments). Il existe en effet au moins 5 systèmes de réparations des lésions simple-brin ou double-brin de l'ADN. En cas de non réparation, les cassures chromosomiques induites vont aboutir à des aberrations chromosomiques que l'on peut mettre en évidence notamment au niveau des lymphocytes par un simple caryotype (dosimétrie biologique).

Ce sont ces anomalies qui vont induire la mort cellulaire selon plusieurs modes : il existe normalement un contrôle avant la mitose (ou transition de la phase G2 à M(itose)). En cas de non-conformité (aberrations chromosomiques, impossibilité d'assemblage du fuseau mitotique...) la cellule peut connaître une apoptose ou mort cellulaire programmée. Un autre mode, le plus fréquent est induit par l'impossibilité de fixation ou de disjonction des chromosomes sur le fuseau mitotique. La cellule va alors connaître une mort mitotique. Bien entendu, les choses sont un peu plus compliquées notamment parce que les cellules vont aussi pouvoir relarguer des cytokines et qu'il peut exister une mort cellulaire de cellules voisines qui n'ont pas subi de lésions de leur ADN (effet dit bystander) probablement par activation des récepteurs de mort cellulaire (voie extrinsèque de l'apoptose).Un autre type de mort cellulaire est la sénescence avec une cellules arrêtée dans son cycle et qui ne se reproduira plus.

Au niveau d'une tumeur ou des tissus sains, le point important va être la perte de capacité de division de cellules dites clonogéniques (que l'on pourrait aussi appeler cellules souches), cellules capables de générer tout un assortiment de cellules plus différenciées et/ou de se reproduire elles-mêmes. Dans certains cas, en effet, une cellule présentant des lésions de son ADN peut ne pas avoir totalement perdu sa capacité de division et elle pourra donner un clone limité de cellules qui, in fine, s'arrêteront de proliférer ou mourront de manière différée. Le résultat, en ce qui concerne la tumeur est quand même une mort cellulaire même si elle est différée. On pense ainsi qu'il faut détruire toutes ces cellules clonogéniques pour obtenir la stérilisation d'une tumeur. D'un autre côté, la cellule peut aussi ne pas avoir perdu sa capacité de multiplication et ne pas connaître de mort différée. Ceci explique la cancérogénèse induite par les radiations ionisantes. Cette survie des cellules irradiées peut être expliquée par les capacités de réparation mais aussi par l'activation de voies de signalisation de réponse au stress, par voie extrinsèque ou intrinsèque avec activation des inhibiteurs de l'apoptose (IAP) notamment par NF-κB. De même, une cellule peut survivre du fait de la réception de facteurs de survie activant notamment la voie PI3K/AKT.

En ce qui concerne les lésions des organes, on sépare les organes dont les cellules ont un turn over rapide (peau, muqueuse intestinale, moelle...) dont les lésions vont être responsables des effets précoces (cytopénie, diarrhée, mucites...) et ceux dont les cellules se multiplient peu ou pas qui seraient responsables des lésions tardives (derme, moelle épinière, système nerveux central...). En fait, si pour expliquer les radiolésions précoces survenant en cours de traitement, il suffit de penser que les cellules en cours de prolifération sont tuées et que la cicatrisation se fait par entrée en prolifération des cellules souches, les lésions tardives sont le fait à la fois de la destruction de cellules clonogéniques à renouvellement lent mais aussi de processus de cicatrisation inappropriés notamment des lésions dites précoces, de phénomènes inflammatoires et du vieillissement physiologique des tissus[12].

• Jean-Jacques Mazeron, Alain Maugis, Christian Barret et Françoise Mornex, Techniques d'irradiation des cancers : La radiothérapie conformationnelle, Paris, Éditions Maloine, 2008, 428 p. (ISBN 2-224-02811-3)
• Nascimento A. (2010), http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/45/34/47/PDF/TheseAdelaideNascimentoRectoVerso.pdf Produire la santé, produire la sécurité : développer une culture collective de sécurité en radiothérapie], Thèse de doctorat en Ergonomie, CNAM, Paris (résumé)

• Institut national du cancer, « Comprendre la radiothérapie », sur http://www.e-cancer.fr, octobre 2009

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