Pémétrexed

La synthèse industrielle développée par les chimistes d'Eli Lilly fait intervenir la réaction entre le 2-bromo-4-arylbutanal et la 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidine conduisant à la pyrrolo[2,3-d]pyrimidine. L'addition finale de l'acide glutamique aboutit au pémétrexed[11].

Le pémétrexed est un membre de la classe des antimétabolites analogues de l'acide folique. Le pémétrexed bloque des processus métaboliques folate-dépendants essentiels à la réplication cellulaire par le biais de l'inhibition de la thymidylate synthétase (TS), la dihydrofolate réductase (DHFR) et la glycinamide ribonucléotide formyltransférase (GARFT). Ces enzymes folate-dépendantes jouent un rôle clé pour la biosynthèse de novo de la thymidine et des nucléotides puriques nécessaires pour la réplication cellulaire.

La liaison aux protéines plasmatiques est de 81 %. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 16,1 litres.

Le pémétrexed est peu métabolisé. Il est excrété par voie rénale, sa clairance systémique totale est de 91,8 ml/min et sa demi-vie est de 3,5 heures pour une fonction rénale normale (90 ml/min)[12]. Après administration, 90 % de la dose est retrouvée sous forme inchangée dans les urines en 24 heures[13].

L'administration de cisplatine et des vitamines B₉ et B₁₂ concomitamment ne modifie pas la pharmacocinétique du pémétrexed.

Le pémétrexed peut être administré seul ou en association avec le cisplatine fréquemment utilisé dans les indications pulmonaires.

Le mésothéliome est un cancer lié dans 80 % des cas à une exposition à l'amiante[14].

• Dans le mésothéliome pleural malin non résécable en association avec le cisplatine.

• Cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde.
• Dans le traitement de maintenance du cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique immédiatement à la suite d'une chimiothérapie à base de sel de platine (cisplatine ou carboplatine).

• Cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique avec le cisplatine.

Le pémétrexed à la posologie de 500 mg·m^-2 (de surface corporelle) sera administré par voie intraveineuse sur dix minutes, tous les 21 jours.

Le pémétrexed est contre-indiqué chez le patient ayant un DFG < 45 ml/min. Au-delà de 45 ml/min, il peut être utilisé à dose normale.

• L'Alimta existe en deux dosages : 100 mg et 500 mg. Il se présente en poudre lyophilisée de couleur blanche à jaune pâle ou jaune verdâtre.

• Le flacon de 100 mg est à reconstituer à l'aide de 4,2 ml de chlorure de sodium à 0,9 %. Le flacon à 500 mg est lui à reconstituer avec 20 ml de chlorure de sodium à 0,9 %. Après homogénéisation, il est à diluer en poche pour perfusion de 100 ml, également avec du chlorure de sodium 0,9 %.

• Après reconstitution dans du chlorure de sodium 0,9 %, le pémétrexed est stable 24 heures à température ambiante[15].

• En cas d'association avec le cisplatine, la perfusion de cisplatine commencera au minimum 30 minutes après la fin de la perfusion de pémétrexed.

• Le pémétrexed est incompatible avec les diluants contenant du calcium, comme les solutions de Ringer et Ringer lactate.

• En l'absence d'étude de stabilité, le pémétrexed ne doit pas être injecté en même temps que d'autres médicaments.

Dans les études de phase I, des rash cutanés sont apparus chez certains patients, prévenus dans la suite des études par une prémédication par corticoïdes la veille, le jour de l'administration de pémétrexed et le lendemain matin[3]^,[16]^,[17].

Par ailleurs, afin de réduire la toxicité du pémétrexed, une prémédication par acide folique et vitamine B₁₂ sera effectuée :

• la prise d'acide folique dosé à 0,4 mg se fera dans la semaine précédant l'injection du pémétrexed, pendant toute la durée du traitement et jusqu'à 3 semaines après la dernière administration ;
• l'injection de vitamine B₁₂ en intramusculaire se fera dans la semaine précédant l'administration de pémétrexed puis une fois tous les 3 cycles, dans ce dernier cas, l'injection pourra avoir lieu le jour de l'administration de la chimiothérapie.

Avant toute administration de pémétrexed :

• une numération de formule sanguine doit être réalisée incluant la mesure du taux de plaquettes ;
• un bilan biochimique évaluant la fonction rénale (créatininémie) et hépatique (ASAT/ALAT, PAL, bilirubine totale) sera également effectué.

• Myélosuppression : Neutropénie, anémie, thrombopénie
  • Raison majeure d'arrêt du traitement, le nadir est atteint vers J10.
• Toxicités gastro-intestinales : nausées, vomissements, anorexie, mucite, stomatite/pharyngite, diarrhée, constipation, dyspepsies[18]
• Déshydratation avec hyponatrémie pouvant entraîner des affections oculaires telles que des conjonctivites
  • L'intensité de l'hyponatrémie semble corrélée à l'exposition au pémétrexed (AUC) et inversement corrélée avec la clairance de la créatinine[19].
• Éruption cutanée et desquamation
  • Caractérisée par des œdèmes faciaux, périorbitaires ou touchant les membres, avec parfois des œdèmes à type de sclérodermie réversible à l'arrêt du traitement[20].
• Alopécie
  • Elle intervient dans environ 6 % des cas lors de l'administration de pémétrexed seul et dans environ 11 % des cas lorsque celui-ci est donné en association avec le cisplatine[21].
• Fatigue
  • Elle intervient dans environ 1/3 des cas lors de l'administration de pémétrexed seul et dans environ 1 cas sur 2 lorsque celui-ci est donné en association avec le cisplatine[21].
• Toxicité hépatique (élévation des ASAT/ALAT)
  • Très fréquente (environ 80 % des cas) et transitoire.
• Toxicité rénale
  • Celle-ci est progressive et cumulative[22].

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (principalement le mannitol utilisé pour assurer une iso-osmolarité du médicament). Cette hypersensibilité reste exceptionnelle au vu de la dose utilisée.

• Grossesse et allaitement (passage de pémétrexed au fœtus et à l'enfant).

• Association concomitante avec le vaccin contre la fièvre jaune (vaccin vivant atténué avec risque de fièvre jaune induite de par la neutropénie fréquente provoquée par le pémétrexed).

Trois études de phase 1 ont été réalisées afin de déterminer la dose appropriée de pémétrexed. Dans ces 3 études, la durée de perfusion était de 10 minutes[24].

Dans la première étude a été administrée de manière hebdomadaire une dose de 10 à 40 mg/m² pendant 4 semaines toutes les 6 semaines. La dose maximale tolérée était de 40 mg/m². Dans la deuxième étude, le pémétrexed a été administré entre 0,2 et 5,2 mg/m² chaque jour pendant 5 jours toutes les 3 semaines. La dose journalière maximale tolérée était de 4 mg/m². Dans la troisième étude, le pémétrexed a été administré entre 50 et 700 mg/m² une fois toutes les 3 semaines. La dose maximale tolérée était alors de 600 mg/m² avec une dose limitante causée par la toxicité hématologique et la fatigue. Sur la base de la plus haute dose-intensité possible, le 3^e schéma d'administration a finalement été retenu.

La dose initialement retenue pour la phase 2 était de 600 mg/m², réduite par la suite à 500 mg/m² en raison des toxicités induites. Il a par ailleurs été observé que la toxicité hématologique était corrélée à la fonction rénale. Une nouvelle étude de phase 1 a alors été menée stratifiant les patients en fonction de leur fonction rénale. La clairance rénale étant corrélée au taux de filtration glomérulaire.

Le pémétrexed a par la suite été testé en association avec l'irinotécan, la gemcitabine, les taxanes, la vinorélbine, les sels de platine, la doxorubicine, le 5-FU et en monothérapie présentant une activité dans les mésothéliomes, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du sein, de l'utérus, de la vessie, de la tête et du cou, le cancer colorectal et pancréatique[24]. Une concentration sanguine élevée en acide méthylmalonique, signe d'un déficit en vitamine B₁₂ ou vitamine B₉ (folates), a été associée au cours d'une étude à des diarrhées et des mucites plus fréquentes. Une supplémentation en folates (350 à 1 000 μg) et vitamine B₁₂ (1 000 μg en IM) toutes les 9 semaines a donc été lancée.

Étude EMPACIS : Étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en simple aveugle, comparant pémétrexed (+cisplatine) vs cisplatine seul. La survie globale médiane était de 12,1 mois dans le groupe pémétrexed et de 9,3 mois pour les patients traités par cisplatine seul.

1^re ligne :

Étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert comparant pémétrexed (+cisplatine) vs gemcitabine (+cisplatine). L'analyse statistique a montré la non-infériorité du pémétrexed (+cisplatine) versus gemcitabine (+cisplatine).

2^e ligne :

Étude clinique de phase 3 multicentrique, randomisée, en ouvert comparant pémétrexed vs docétaxel.  La médiane de survie globale était de 8,3 mois pour le groupe pémétrexed (population en intention de traiter n = 283) et de 7,9 mois pour les patients traités par docétaxel (population en intention de traiter n = 288). Une analyse de l'impact de l'histologie du CBNPC sur l'effet du traitement en termes de survie globale a été réalisée. Les résultats étaient en faveur du pémétrexed comparé au docétaxel dès lors que l'histologie n'était pas à prédominance épidermoïde (n = 399, 9,3 vs 8,0 mois) et en faveur du docétaxel dès lors que l'histologie était de type carcinome à cellules épidermoïdes (n = 172, 6,2 vs 7,4 mois).

Traitement de maintenance :

Étude JMEN[25] : Étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo. La survie sans progression était meilleure dans le groupe pémétrexed par rapport au groupe placebo (médiane de 4,0 vs 2,0 mois). La survie globale médiane pour la population globale (n = 663) était de 13,4 mois pour le bras pémétrexed et 10,6 mois pour le bras placebo.

Étude PARAMOUNT[26]: Étude de phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo. L'étude a atteint son objectif principal et a montré une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression dans le groupe pémétrexed par rapport au groupe placebo (médianes de 3,9 vs 2,6 mois). À la suite d'un traitement d'induction avec pémétrexed + cisplatine (4 cycles), le traitement par pémétrexed était statistiquement supérieur au placebo pour la survie globale (médiane de 13,9 mois versus 11,0 mois). Lors de l'analyse finale de la survie, 28,7 % des patients étaient en vie ou perdus de vue dans le bras pémétrexed vs 21,7 % dans le bras placebo.  Les taux de survie à 1 an et à 2 ans des patients sous pémétrexed étaient de 58 % et 32 % respectivement, comparés à 45 % et 21 % pour les patients sous placebo.

La toxicité rénale des antimétabolites est connue. Celle-ci a également été rapportée avec le pémétrexed dans des études cliniques et dans des cas rapportés dans la littérature avec une insuffisance rénale aiguë apparaissant de J2 à J54. Ainsi, 5 à 10 % des patients recevant plus de 4 cycles de chimiothérapie par le pémétrexed développent une toxicité rénale progressive et cumulative[27].

Le pémétrexed a été testé dans les cancers du colon, du sein, du pancréas, de l'estomac, de la vessie, du col de l'utérus et de la tête et du cou[27].

Le traitement par le pémétrexed du mésothéliome pleural malin, indication de niche, a été approuvé par la FDA et l'Agence européenne des médicaments (AEM) en 2004, prélude à d'autres demandes dans des indications plus larges telles que le traitement de première ligne du cancer bronchique non à petites cellules autorisé par la FDA en 2008 et en traitement de maintenance en 2009.

La Haute Autorité de santé (HAS) considère que le service médical rendu par Alimta est important. Par ailleurs, dans le traitement du CBNPC, si l’histologie n’est pas à prédominance épidermoïde, en 1^re ligne de traitement et en association au cisplatine, Alimta n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport à la gemcitabine[28].

Le coût de l'Alimta à 100 mg est de 215,681 € HT et de 1 026 € HT pour celui à 500 mg (données du 1^er juillet 2014)[29].

L'Alimta est un médicament pouvant être rétrocédé aux particuliers et facturé dans le cadre d'une hospitalisation en sus du GHS. Il est alors remboursé à 100 %.

Les ventes d'Alimta ont rapporté à l'entreprise Eli Lilly de 142,6 millions de dollars US en 2004 à plus de 2,79 milliards de dollars en 2014, devenant alors le médicament le plus vendu du groupe[30]^,[31].

Le brevet principal d'exploitation de l'Alimta prévoyait la fin du monopole en janvier 2017.

Le brevet d'exploitation du pémétrexed expirant en 2015, la société Actavis a attaqué le brevet d'Eli Lilly et remporté en Allemagne son procès.

Les royalties reversées à l'université de Princeton ont permis de financer la construction d'un bâtiment dédié à la chimie sur le campus de l'université[32].