Lymphocyte NK

Les lymphocytes NK (à ne pas confondre avec les lymphocytes NKT), ou cellules NK (sigle de l'anglais Natural Killer, signifiant « tueur naturel »), aussi appelés cellules tueuses naturelles ou lymphocytes nuls, sont des cellules de l'immunité innée. Ce sont des grands lymphocytes granuleux (par opposition aux « petits lymphocytes »), non T (CD3-) non B (CD19-), caractérisés chez l'humain par les marqueurs CD56, CD16 et NK. Les cellules NK représentent environ 5 à 16 % des lymphocytes humains[1] et appartiennent au système immunitaire inné notamment en raison de leurs récepteurs invariants.

Pour les articles homonymes, voir NK.

Définition

Découvertes dans le milieu des années 1970, les cellules NK ont été définies à partir de travaux démontrant leurs activités de cytotoxicité spontanée indépendante d'une activation par des CPA, contrairement aux LT CD8[2]. Les lymphocytes NK, ou tueurs naturels, sont appelés ainsi car ils n'appartiennent pas à l'immunité adaptative car l'acquisition de leurs fonctions ne nécessite pas de réarrangements géniques ou de recombinaison VDJ comme c'est le cas pour les lymphocytes B ou T. Les cellules NK appartiennent donc à l'immunité innée.

Les types de cellules NK

On distingue deux types de cellules NK chez l'Homme, regroupées selon la densité des marqueurs membranaires CD56 et CD16 :

  • Les cellules NK CD56dim CD16+ : ces cellules représentent plus de 90 % des cellules NK retrouvées dans le sang, le foie et la rate mais moins de 10 % dans les tonsilles et les ganglions lymphatiques. Elles sont caractérisées par un taux de prolifération cellulaire très faible mais une très forte cytotoxicité.
  • Les cellules NK CD56bright CD16dim/- : ces cellules ne représentent que 10 % des cellules NK du sang, mais à l'inverse, représentent 90 % des cellules NK des ganglions et tonsilles. Elles sont l'exact opposé que les précédentes de par leurs caractéristiques, à savoir qu'elles produisent beaucoup de cytokines, leur prolifération est beaucoup plus élevée mais en revanche, leur cytotoxicité est moindre[3].

Rôles et fonctions

Les cellules Natural Killer (NK) font partie de cette première ligne de défense de l’organisme. Elles sont capables de tuer sélectivement les cellules tumorales ou infectées par des microbes tout en sécrétant des cytokines, qui stimulent et orientent la réponse des lymphocytes B et T.

Les cellules tueuses naturelles sont fabriquées dans la moelle osseuse (tissu situé au centre des os). Elles produisent des substances chimiques qui détruisent les cellules cancéreuses.

Ils sont capables de lyser des cellules étrangères à l'organisme de manière indépendante de l'antigène et sans activation préalable, au contraire des lymphocytes T et B. Par leur fonction de lyse, on peut les rapprocher des lymphocytes T CD8+, mais la reconnaissance de la cible des NK est très différente de celle des lymphocytes T. En effet, là où les lymphocytes T reconnaissent et ne s'attaquent qu'aux cellules portant un peptide particulier présenté par les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (les cellules T doivent être obligatoirement activées par des CPA), les cellules NK sont spontanément lytiques envers toutes les cellules. Cependant, de nombreux mécanismes de régulation empêchent les NK de s'attaquer aux cellules saines. Les cellules NK ont pour objectif d'attaquer les cellules anormales et transformées (tumorales) mais aussi les cellules infectées par des virus.

Les cellules NK peuvent reconnaître les cellules cibles potentielles de deux façons différentes.

Il existe sur la membrane cellulaire des NK des récepteurs activateurs (portant des séquences « ITAM ») : immunoreceptor tyrosine-based activation motif) ou inhibiteurs (portant des séquences « ITIM » : immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif). Lorsqu'un NK rencontre une autre cellule, la lyse de cette cellule ne se produira que si les signaux d'activation surpassent les signaux d'inhibition. Le principal signal inhibiteur est produit par les récepteurs KIR (acronyme de l'anglais « killer cell Ig-like receptor »), portés par le NK, qui reconnaissent les molécules du CMH de classe I. L'activation d'un seul type de récepteur KIR suffit à empêcher l'activation du NK alors qu'il faut toujours plusieurs signaux activateurs différents pour provoquer la dégranulation du NK et la mort de la cellule non reconnue. Les signaux d'activation sont variés, et comportent notamment des protéines produites par des cellules stressées, par exemple lors d'une infection. Ce système d'équilibre dynamique activation / inhibition permet en pratique aux cellules NK de lyser toutes cellules dépourvues des molécules du CMH de classe I (dont théoriquement tous parasites extracellulaires) ou cellules infectées par des virus ou des bactéries tout en épargnant les cellules saines.

Une autre voie par laquelle les cellules NK reconnaissent les cellules cibles potentielles dépend du fait que des cellules tumorales et des cellules infectées par certains virus exposent des antigènes contre lesquels le système immunitaire a développé une réponse anticorps, de telle façon que des anticorps antitumoraux ou antiviraux soient liés à leur surface. Étant donné que les cellules NK expriment le CD16, qui est un récepteur membranaire pour l'extrémité carboxy-terminale de la molécule d'IgG, appelée Fc (cf. anticorps), elles peuvent fixer à ces anticorps et, par la suite, lyser les cellules ainsi marquées. Ceci est un exemple d'un processus connu sous le nom de cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC, antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity).

La lyse des cellules cibles se fait principalement par les voies perforine / granzyme.

La connexion entre le lymphocyte et la cellule ciblée est assurée par une synapse immunologique.

Cellules NK et ADCC

L'ADCC ou antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, est permise par l'expression du marqueur CD16 à la surface des cellules NK. Le CD16, nommé aussi FcγRIII, est un récepteur de fragment constant d'immunoglobulines telles que l'IgG1 et l'IgG3. Il semblerait que les cellules CD56bright, qui expriment peu de CD16, soient moins efficaces dans les mécanismes d'ADCC que les cellules CD56dim.

Cytokines sécrétées

  • Microbicide : les cellules NK sécrètent de l'IFN-γ ayant notamment pour effet l'activation des macrophages qui, en réponse à cette stimulation produiront des molécules solubles telles que le monoxyde d'azote, connue pour ses effets de destruction de micro-organismes, par exemple.
  • Anti-tumoral : le TNF-β libéré par les granules des cellules NK activées, ont un effet anti-tumoral. Le TNF-β induit dans les cellules tumorales l'activation des voies de l'apoptose. Les cellules NK sécréteraient également des protéines Fas afin d'induire la mort de cellules tumorales[4].

Rôle des cellules NK dans l'infection virale

Bien avant les cellules T CD8, les cellules NK sont activées dans la réponse immune antivirale. Dans les quelques heures suivant l'infection virale, un pic de cytokines telles que l'IL-12 et les interférons de type I est retrouvé dans la sérologie[5]. En effet, la présence d'interférons est spécifique d'une infection virale : ce sont des cytokines antivirales synthétisables par divers types cellulaires dans l'organisme. Les IFN I induisent l'activation de voies de signalisation permettant en amont la synthèse de protéines antivirales. De plus, les IFN I ont un rôle important dans l'activation des cellules NK (notamment en stimulant leur synthèse de protéines cytotoxiques) et leur prolifération.

Les cellules NK sont aussi activées par l’IL-12 et le TNF-α produits par les macrophages au début de nombreuses infections et qui induisent une production d'autres cytokines, majoritairement l’IFN-γ[6]. Cette activation des cellules NK durant le début de l’infection virale permet de bloquer ou tout au « contenir  l'infection, pendant qu'une réponse immune adaptative, plus spécifique au type de virus, se met en place.

Les cellules dendritiques sont aussi connues pour activer les cellules NK dans certains cas. Elles sécrètent l'IL-12, l'IL-18 et l'IFN-I qui activent les fonctions des cellules NK[7]).

Une fois activée, la cellule NK agit en trois phases majeures que l'on peut découper de la manière qui suit :

  • 1. la production de cytokines ;
  • 2. le relargage de granules cytotoxiques (granzymes et perforines, essentiellement) ;
  • 3. la lyse de la cellule cible.

Interaction directe cellules NK/Virus

Il a été montré que les cellules NK pouvaient être activées par une interaction directe entre les peptides viraux (présents en surface du virus) et des récepteurs membranaires retrouvés sur la cellule NK. Pour exemple, le récepteur NKp46 avec l’hémagglutinine du virus influenza (virus de la grippe) ou l’hémagglutinine-neuramidase du virus Sendai[8]. De la même manière, l’interaction du récepteur NKp44 avec la glycoprotéine E du DENV pourrait activer les cellules NK[9].

Déficits en lymphocytes NK

Certaines maladies comportent une diminution du nombre global de ces cellules. D'autres ont une déficience de leur fonction tout en conservant un nombre normal. Toutes entraînent un déficit immunitaire.

La mutation du gène MCM4 entraîne un syndrome dont l'un des éléments est un déficit en cellules NK[10]. Celles des gène GATA2[11] et RTEL1[12] comporte également une lymphopénie concernant ces cellules. D'autres mutations, par exemple concernant le CD16[13] ou l'IRF8[14] sont responsables d'un déficit fonctionnel.

Références

  1. http://acces.ens-lyon.fr/biotic/biomol/enjeux/TGS/html/nk.htm#
  2. Kiessling R, Klein E, Pross H, Wigzell H. (1975a). 'Natural' killer cells in the mouse. II. Cytotoxic cells with specificity for mouse Moloney leukemia cells. Characteristics of the killer cell. Eur J Immunol 5: 117–121
  3. Cooper MA1, Fehniger TA, Caligiuri MA. The biology of human natural killer-cell subsets. Trends Immunol. 2001 Nov;22(11):633-40
  4. Zamai L, Ahmad M, Bennett IM, Azzoni L, Alnemri ES, Perussia B. (1998). Natural killer (NK) cell-mediated cytotoxicity: differential use of TRAIL and Fas ligand by immature and mature primary human NK cells. J Exp Med 188: 2375–2380
  5. Samuel CE et al. 2001
  6. Nguyen KB et al, 2002
  7. Banchereau J et al., 1998
  8. d'après Mandelboim O et al., 2001
  9. Hershkovitz O et al.2009
  10. Gineau L, Cognet C, Kara N et al. Partial MCM4 deficiency in patients with growth retardation, adrenal insufficiency, and natural killer cell deficiency, J Clin Invest, 2012;122:821–832
  11. Mace EM, Hsu AP, Monaco-Shawver L et al. Mutations in GATA2 cause human NK cell deficiency with specific loss of the CD56(bright) subset, Blood, 2013;121:2669–2677
  12. Hanna S, Béziat V, Jouanguy E, Casanova JL, Etzioni A, A homozygous mutation of RTEL1 in a child presenting with an apparently isolated natural killer cell deficiency, J Allergy Clin Immunol, 2015;136:1113–1114
  13. Grier JT, Forbes LR, Monaco-Shawver L et al. Human immunodeficiency-causing mutation defines CD16 in spontaneous NK cell cytotoxicity, J Clin Invest, 2012;122:3769–3780
  14. Mace EM, Bigley V, Gunesch JT et al. Biallelic mutations in IRF8 impair human NK cell maturation and function, J Clin Investig, 2017;127:306-320

Voir aussi

Bibliographie

  • Richard A. Goldsby, Thomas J. Kindt, Barbara A. Osborne et Serge Weinman. Immunologie : le cours de Janis Kuby. Dunod, Paris, 2003. (ISBN 2-10-007396-6)

Article connexe

  • Cellule lymphoïde innée
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