Maladie mitochondriale
Les maladies mitochondriales ou mitochondropathies regroupent un ensemble disparate de maladies en rapport avec un trouble de chaîne respiratoire mitochondriale. Ce trouble est secondaire à une mutation des protéines mitochondriales, ces dernières étant codées dans l'ADN nucléaire en grande partie, mais aussi dans l'ADN mitochondrial.
Certaines maladies plus générales comportent des mutations de l'ADN mitochondrial, même si le rôle exact de ces dernières n'est pas connu : c'est le cas en particulier de la maladie de Parkinson et de la maladie d'Alzheimer[1]. D'autres maladies comportent probablement une participation mitochondriale dont la cause reste hypothétique. C'est le cas ainsi de certaines cardiomyopathies[2], de la maladie de Huntington[3] ou des obésités avec résistance à l'insuline[4]. On ne parle pas alors de « maladie mitochondriale », ce terme étant réservé aux maladies purement génétiques.
Mécanisme
Les mitochondries sont des structures intra-cellulaires responsables de la production énergétique de celles-ci. Elles possèdent leur propre ADN. Elles sont toujours issues de la mère, le gamète mâle n'apportant en principe que de l'ADN nucléaire. La transmission des mitochondries ne se fait donc que de mère à enfants. Par conséquent les anomalies de l'ADN mitochondrial ne sont transmises que par la mère, par contre les anomalies de l'ADN nucléaire codant des protéines mitochondriales peuvent être transmises par les deux sexes.
L'implication des mitochondries dans la chaine de production énergétique explique une atteinte préférentielle des organes dépendant fortement de cette dernière : neurones, muscles...
Plus de 1000 gènes interviennent dans le fonctionnement mitochondrial[5]. À la date de 2012, des mutations causales de maladie mitochondriale ont été décrites chez l'être humain sur plus de 200 gènes nucléaires et 13 gènes mitochondriaux[6].
Description
Certaines maladies mitochondriales n'atteignent qu'un organe (comme l'œil dans la neuropathie optique héréditaire de Leber), mais la plupart impliquent de nombreux organes avec des signes neurologiques et musculaires souvent au premier plan.
Les manifestations de ces maladies surviennent à n'importe quel âge. D'une façon générale, les mutations de l'ADN nucléaire se manifestent plus tôt que les mutations de l'ADN mitochondrial.
Cependant, la très grande variabilité des manifestations cliniques ne permet pas toujours de poser un diagnostic précis. Les signes les plus fréquents d'une mitochondropathie sont un ptosis, une ophtalmoplégie externe, une myopathie ou une fatigabilité musculaire excessive, une cardiomyopathie, une diminution de la vision et de l'audition, une atrophie optique, une rétinite pigmentaire ou un diabète.
Les signes neurologiques les plus fréquents sont l'encéphalopathie, l'épilepsie, la démence, l'ataxie et des troubles spastiques.
Manifestations des mitochondropathies
| Nom | Manifestations principales | Manifestations secondaires |
|---|---|---|
| Ophtalmoplégie externe progressive | Ophtalmoplègie externe Ptosis bilatéral |
Myopathie moyenne |
| Syndrome de Kearns-Sayre | Ophtalmoplégie externe progressive avant 20 ans Rétinite pigmentaire Protéinorachie à 1 grammes par litre Ataxie Trouble de la conduction cardiaque |
Surdité bilatétale Myopathie Dysphagie Diabète Hypothyroïdie Démence |
| Syndrome de Pearson | Anémie sidéroblastique Pancytopénie Insufissance exocrine du pancréas |
Insuffisance rénale |
| Syndrome de Leigh
(origine mitochondriale dans 10 à 30 % des cas) |
Encéphalomyopathie nécrosante subaiguë | |
| Syndrome NARP | Neuropathie périphérique dans l'adolescence Ataxie Rétinite pigmentaire |
|
| Syndrome MELAS | ||
| Syndrome MERRF | ||
| Atrophie optique type I
(maladie de Kjer) |
||
| Neuropathie optique de Leber | ||
| Myopathie infantile avec acidose |
Diagnostic difficile
Ces maladies sont dues à un défaut de la chaîne des oxydations phosphorylantes (OXPHOS)[7]. Souvent d'origine génétique, ce sont les plus courantes des maladies héréditaires du métabolisme[7]. Mais elle restent difficile à diagnostiquer car présentant des formes clinique très diversifiées, en raison (quand la cause est génétique) de l'altération de gènes très divers pouvant se situer tant sur l'ADN mitochondrial (ADNmt) que sur le génome nucléaire[7].
Depuis le début du XXIe siècle le séquençage de l'exome (WES) a progressé, permettant d'identifier un nombre croissant de gènes impliqués et de décrire plus précisément les mécanismes physiopathologiques en jeu[7].
Le diagnostic est formulé sur la base de la présentation clinique, ainsi qu'au vu des résultats de tests biochimiques, de l'imagerie médicale, de l'histopathologie. Les investigations génétiques portent sur tout l'ADNmt et si cette exploration ne donne pas de résultats, sur de larges séries de gènes nucléaires[7].La détection du gène causal (ou des gènes en cause) devraient à l'avenir poser plus précisément le diagnostic de nombreuses maladies mitochondriales en permettant des traitements plus ciblés et quand ils n'existent pas d'un conseil génétique avec possibilité pour les parents de mettre au monde des enfants non-atteints[7].
Notes et références
- (en) Anthony H.V. Schapira, « Mitochondrial disease », The Lancet, vol. 368, no 9529, , p. 70-82 (résumé).
- Hoppel CL, Tandler B, Fujioka H, Riva A, Dynamic organization of mitochondria in human heart and in myocardial disease, Int J Biochem Cell Biol, 2009;41:1949-1956
- Mochel F, Haller RG, Energy deficit in Huntington disease: why it matters, J Clin Invest, 2011;121:493-499
- Sleigh A, Raymond-Barker P, Thackray K et al. Mitochondrial dysfunction in patients with primary congenital insulin resistance, J Clin Invest, 2011;121:2457-2461
- Pagliarini DJ, Calvo SE, Chang B et al. A mitochondrial protein compendium elucidates complex I disease biology, Cell, 2008;134:112-123
- Koopman WJH, Willems PH, Smeitink JA, Monogenic mitochondrial disorders, N Engl J Med, 2012;366:1132-1141
- Jardel C & Rucheton B (2018) Diagnostic des maladies mitochondriales. Revue Francophone des Laboratoires, 2018(501), 36-48 (résumé)
Voir aussi
Articles connexes
Liens externes
Bibliographie
- Jardel C & Rucheton B (2018) Diagnostic des maladies mitochondriales. Revue Francophone des Laboratoires, 2018(501), 36-48 (résumé).
