Synapse

Il existe deux morphologies de synapses chimiques : la synapse en bouton et la synapse « en passant ». Elles fonctionnent toutes les deux de la même façon et l'on y retrouve les mêmes composants. La synapse en bouton se situe à l'extrémité de la fibre nerveuse alors que les synapses en passant sont réparties régulièrement le long de l'axone.

Il existe un grand « bestiaire » de synapses chimiques selon le type de neurone, la localisation, etc. Le calice de Held dans le tronc cérébral auditif, par exemple, est un cas de synapse géante qui entoure quasiment complètement la cellule postsynaptique.

La synapse est constituée de trois parties : l'élément présynaptique, l'élément postsynaptique et entre les deux l'espace intersynaptique.

• L'élément présynaptique se présente sous la forme d'un renflement de l'axone, rempli de petites vésicules de formes variées (les vésicules synaptiques) contenant le neurotransmetteur. On y trouve aussi un appareil de Golgi très développé et de nombreuses mitochondries, signe d'une activité de synthèse intense. Les neurotransmetteurs sont en effet en partie synthétisés sur le lieu d'utilisation.
• L'élément postsynaptique en revanche est totalement dépourvu de ce type de vésicule. Mais il contient quelques mitochondries, nécessaires pour assurer le fonctionnement de la synapse. Dans certains cas la membrane apparaît plus épaisse en microscopie électronique (densité postsynaptique), ce qui permet de caractériser des synapses asymétriques généralement glutamatergiques.
• L'espace intersynaptique (ou fente synaptique) est la zone qui sépare les membranes des deux neurones. Elle est de petite dimension (quelques dizaines de nanomètres) et dépourvue de lame basale (contrairement à la plaque motrice).

L'influx nerveux est transmis le long d'un neurone sous la forme d'une séquence de potentiel d'action. Au niveau d'une synapse chimique, l'information change de nature : elle est transmise par une libération de neurotransmetteurs dans l'espace synaptique. Les trains d'onde de dépolarisation supportés par des courants électrochimiques (les potentiels d'action), sont convertis en codage par concentration de neurotransmetteur dans la fente synaptique.

Pendant longtemps, le credo a fait force de loi : un neurone, un neurotransmetteur. Aujourd'hui, on sait qu'un neurone peut libérer plusieurs neurotransmetteurs au niveau de la synapse, en général un transmetteur principal associé à un ou plusieurs neuropeptides. Le transmetteur principal peut même évoluer, par exemple certains neurones orthosympathiques (noradrénergiques), qui peuvent libérer de la sérotonine à la suite d'une lésion.

Événements présynaptiques : la libération des neurotransmetteurs

Il faut d'emblée différencier les neurotransmetteurs peptidiques et non peptidiques. Les neurotransmetteurs peptidiques sont produits par le neurone à partir d'acides aminés précurseurs présents dans le sang. Une grande partie de leur synthèse a lieu dans le péricaryon, en suivant le schéma classique de toute production protéique (Transcription de l'ADN en ARNm, lecture et traduction de l'ARNm par un ribosome sur le réticulum endoplasmique) puis transport antérograde rapide le long du cytosquelette de l'axone dans des vésicules provenant du bourgeonnement de l'appareil de Golgi. Une étape de maturation a lieu dans les vésicules golgiennes (clivages des extrémités N-ter et C-ter par des exopeptidases, clivage dans le peptide par des endopeptidases, amidation sur des acides aminés Glycine, acétylation…). Les vésicules sont ensuite accumulées près de l'extrémité présynaptique, dans l'attente d'une dépolarisation.

Les neurotransmetteurs non peptidiques sont produits à partir d'acides aminés (catécholamines comme l'adrénaline ou la noradrénaline à partir de la tyrosine, le GABA (Gamma AminoButyric Acid)…), de lipides (THC pour TetraHydroCannabinol), etc. Ils sont produits dans le cytoplasme du neurone ou de la cellule excitable et sont activement pompés (par des enzymes utilisant l'ATP ou ATPases) dans des vésicules issues des endosomes ou d'une endocytose.

Le changement de polarité de membrane provoqué par l'arrivée d'un potentiel d'action (PA) au niveau d'une synapse déclenche l'ouverture de canaux calcium membranaires dépendants du voltage (VOC = Voltage Operated Channels). L'augmentation de la concentration en calcium intracellulaire qui en résulte provoque la fusion de la membrane vésiculaire avec la membrane plasmique et la libération des neuromédiateurs. Ce phénomène s'appelle l'exocytose. La biologie cellulaire a montré que cette exocytose était assurée par un complexe appelé SNARE composé principalement de 3 protéines :

• VAMP (aussi appelée synaptobrévine), insérée dans la membrane plasmique de la vésicule,
• la syntaxine arrimée à la membrane plasmique de la cellule,
• SNAP 25 arrimée dans la membrane plasmique,

Lors d'une dépolarisation ouvrant des VOC au calcium (VOC Ca++), une brusque entrée de calcium précipite la fusion de VAMP avec SNAP 25 et la syntaxine, ce qui arrime la vésicule à la membrane plasmique. La modification tridimensionelle de ce complexe ternaire conduit à la fusion de la vésicule avec la membrane et à la libération du neurotransmetteur dans la fente synaptique. La fusion opérée par les SNAREs est considérablement accélérée par la présence dans la membranes des vésicules synaptiques de la synaptotagmine, qui est aujourd'hui considérée comme le détecteur de l'influx calcique grâce à ces deux domaines liant le calcium (C2A et C2B).

Trois mécanismes peuvent arrêter l'exocytose et donc faire cesser la libération de neurotransmetteur dans la fente synaptique :

• l'ouverture de canaux potassium, qui ramènent le potentiel de membrane à sa valeur d'origine et inhibent ainsi les canaux dépendants du potentiel ;
• des pompes calciques, situées sur le réticulum et la mitochondrie, qui captent les ions calcium entrés dans la cellule, ce qui fait cesser le signal calcique ;
• disparition des vésicules synaptiques chargées en neurotransmetteur capable de fusionner avec la membrane (fatigue synaptique).

Ces trois mécanismes expliquent en partie l'existence de la plasticité synaptique à plus ou moins long terme, mise en évidence par des chercheurs comme le britannique Geoffrey Raisman en particulier.

Les neurotransmetteurs libérés dans la fente synaptique atteignent la membrane postsynaptique par simple diffusion. Avec le délai nécessaire pour provoquer l'exocytose, c'est l'étape qui nécessite le plus de temps dans la transmission synaptique. Dans le cas de la plaque motrice, la concentration en acétylcholine dans la fente atteint une concentration de 100 mmol/l 10 µs après sa libération. Elle mettra environ 100 µs pour revenir à une concentration proche de zéro. Cette disparition du neurotransmetteur de la fente synaptique peut impliquer un recaptage ou une hydrolyse par une enzyme spécialisée. Le codage de l'information étant fréquentiel, il est important de faire cesser l'excitation le plus vite possible.

Les neurotransmetteurs se fixent sur des récepteurs de la membrane postsynaptique. Il en existe deux sortes :

• les récepteurs ionotropes qui sont des protéines-canal s'ouvrant pour générer un courant ionique ;
• les récepteurs métabotropes sont couplés aux protéines G et sont des transducteurs de signal régulant des seconds messagers dans le cytoplasme. Les seconds messagers peuvent s'associer à une protéine-canal ou bien provoquer une cascade de réactions. Parmi les voies métaboliques activées par ces seconds messagers, des facteurs de traduction de l'ADN sont impliqués, ce qui influence le pool de gènes exprimé par la cellule, et donc pourraient être impliqués dans le phénomène de plasticité synaptique à long-terme (LTP) et la mémorisation. Cette voie est beaucoup plus lente que la première.

On assiste alors à une réponse physiologique locale appelée potentiel générateur, potentiel gradué (PG) ou potentiel postsynaptique. On caractérise deux types de potentiel postsynaptique :

• le potentiel postsynaptique excitateur (ou PPSE) diminue la différence de potentiel entre les deux côtés de la membrane plasmique. Autrement dit le PPSE dépolarise localement la membrane ;
• le potentiel postsynaptique inhibiteur (ou PPSI) augmente la différence de potentiel. Elle hyperpolarise la membrane.

Si la membrane dépasse le seuil critique de dépolarisation, un potentiel d'action est initié. Les PPSI empêchent le déclenchement d'un potentiel d'action alors que les PPSE le favorisent.

En général, un neurone est couvert de synapses excitatrices et de synapses inhibitrices. Il se produit alors une sommation à la fois temporelle et spatiale des entrées synaptiques pour « décider » du déclenchement ou non d'un potentiel d'action. En fait les dendrites ont peu de canaux sodiques dépendants du voltage, responsables du déclenchement du potentiel d'action. Il est donc rare qu'un potentiel d'action y soit déclenché. Les potentiels postsynaptiques se propagent le long des dendrites jusqu'au péricaryon. À la jonction du péricaryon et de l'axone se trouve une région particulièrement riche en canaux sodiques dépendants du voltage, il s'agit du cône d'initiation. C'est au niveau du cône d'initiation que sont générés le plus souvent les potentiels d'actions qui se propageront ensuite le long de l'axone vers d'autres synapses…

Le potentiel d'action, une fois initié, a toujours la même amplitude et le même décourt temporel. Sa valeur informative ne dépend pas de l'importance de la dépolarisation qui l'a initié. C'est cela qu'on appelle la loi du tout ou rien. Si la dépolarisation continue suffisamment longtemps après le déclenchement du potentiel d'action, un autre potentiel d'action peut être initié. Les potentiels d'action codent l'information en fréquence.

Plusieurs molécules étant libérées lors de la transmission synaptique et plusieurs types de récepteurs pour le même neurotransmetteur pouvant être présents sur la même membrane postsynaptique, plusieurs effets peuvent avoir lieu simultanément. C'est par exemple le cas de nombreuses synapses GABAergiques qui présentent un PPSI rapide dû aux récepteurs ionotropes GABA_A et un PPSI lent dû aux récepteurs métabotropes GABA_B.

Pour éviter que la stimulation du neurone postsynaptique ne se prolonge, deux systèmes éliminent la molécule de l'espace intersynaptique :

• la dégradation, qui met en jeu des enzymes spécifiques qui vont métaboliser le neurotransmetteur, mettant fin à son effet sur le neurone postsynaptique exemple la MAO issue des synthèses mitochondriales ;
• la recapture, pendant laquelle le neurotransmetteur ou ses précurseurs issus de la dégradation enzymatique est récupéré par le neurone présynaptique, ou par la cellule gliale avoisinante, pour être réutilisé ou détruit.

En général les deux sont associés. Dans le cas de l'acétylcholine, une dégradation limitée est suivie d'une recapture de la choline qui sera utilisée pour resynthétiser l'acétylcholine.

Les substances psychoactives sont des drogues, des médicaments, etc., qui modifient les perceptions sensorielles, les sensations, l'humeur... Elles ont comme principal mode d'action de modifier le passage des neurotransmetteurs.

Comme pour les neurotransmetteurs, il existe plusieurs modes d'action possibles à ces drogues, dont :

• se lier aux récepteurs sans entraîner d'effet (effet antagoniste). Les récepteurs ne sont alors plus disponibles pour lier l'agoniste (neurotransmetteur) ;
• empêcher ou limiter la sortie ou la destruction de neurotransmetteurs, qui active davantage et plus longtemps le récepteur (exemple du Prozac).

Les conséquences à long terme sont de modifier la réceptivité de la synapse, par exemple en modifiant le nombre de récepteurs, en réaction de défense, ce qui entraîne l'accoutumance et la dépendance.

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