Dabigatran

Le dabigatran est un médicament anticoagulant oral direct, de type inhibiteur direct de la thrombine.

étéxilate de dabigatran
Identification
Nom UICPA 3-{[(2-{[(4-{N'-[(hexyloxy)carbonyl]carbamimidoyl} phényl)amino]méthyl}-1-méthyl-1H-benzimidazol-5-yl)carbonyl](2-pyridinyl)amino}propanoate d'éthyle
No CAS 211915-06-9
211914-51-1 (sans étéxilate)
Code ATC B01AE07
PubChem 6445226
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule brute C34H41N7O5  [Isomères]
Masse molaire[1] 627,7332 ± 0,033 g/mol
C 65,05 %, H 6,58 %, N 15,62 %, O 12,74 %,
Considérations thérapeutiques
Voie d’administration orale
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Métabolisme

Il est donné sous forme de prodrogue, l'étexilate de dabigatran, cette dernière étant transformée en dabigatran après absorption digestive. Cette dernière est rapide et le pic plasmatique est atteint en deux heures[2]. Sa biodisponibilité est faible, inférieure à 10 %[3].

Il se fixe sur la thrombine que cette dernière soit liée à la fibrine ou non (ce qui n'est pas le cas des héparines). Par ce biais, il empêche la transformation du fibrinogène en fibrine.

Sa demi-vie est d'un peu plus de 12 heures, reflétant sa durée d'action, et son excrétion est essentiellement rénale avec des risques de surdosage en cas d'insuffisance rénale. 20 % du produit est excrété par les voies biliaires[4]. Il est dialysable[5].

Son élimination est réduite par l'administration de quinidine et d'amiodarone[6], mais pas de manière suffisante pour nécessiter l'adaptation des doses[7].

Il existe maintenant un antagoniste spécifique en cas d'hémorragie majeure ou de nécessité d'opération chirurgicale urgente[8].

La transfusion de facteurs de la coagulation ne semble pas être efficace[9].

Son métabolisme n'est pas modifié par l'alimentation[10], ce qui en fait l'un des avantages par rapport aux antivitamines K.

Environ un tiers de la population comporte une mutation génétique ayant pour conséquence un taux sanguin moindre de dabigatran avec un risque de saignement plus faible, sans baisse de l'efficacité démontrée[11].

Interactions médicamenteuses

La quinidine, le kétoconazole, l'amiodarone, le vérapamil augmentent le taux sérique de dabigatran en augmentant son absorption gastrique. Au contraire, la rifampicine diminue son taux sérique[4].

Tests de coagulation

En règle générale, ils ne sont pas nécessaires pour adapter les doses. Le temps de thrombine et le temps d'écarine sont les deux meilleurs tests en cas de besoin[12], le taux de prothrombine (et l'INR) n'étant pas adapté, l'INR pouvant être, en particulier, parfois fortement augmenté en l'absence de surdosage[13].

Le temps de thrombine est substantiellement augmenté avec des traces de produit[14]. Sa version, dite « diluée » (Hémoclot), permettrait d'évaluer correctement la concentration sanguine en dabigatran[15].

Doses

Les comprimés sont dosés à 75 mg,110 mg et 150 mg. La dose utilisée dans la fibrillation auriculaire est de 150 mg deux fois, ou de 110 mg en deux fois en cas d'insuffisance rénale modérée ou d'association avec d'autres médicaments de type antiagrégant plaquettaire. La dose de 110 mg deux fois n'est pas prise en compte dans les recommandations américaines[16] mais seulement dans les recommandations européennes[17].

Les doses n'ont pas besoin d'être adaptées selon les test de coagulation, contrairement aux antagonistes de la vitamine K[18].

La non surveillance biologique est l'un des grands avantages de cette molécule mais ce concept reste discuté par certains qui soulignent qu'il existe des données non publiées par le fabricant suggérant qu'une vérification de la concentration sanguine de la molécule pourrait, en adaptant les doses, diminuer substantiellement le risque de complications hémorragiques[19].

Effets secondaires

Il ne semble pas avoir de toxicité hépatique, contrairement à son prédécesseur, le ximélagatran.

Il semblait exister une discrète majoration du risque d'infarctus du myocarde[20] et de syndrome coronarien aigu[21] dans l'étude initiale (RELY-trial), mais cela n'a pas été confirmé dans une large méta-analyse[22].

L'effet secondaire le plus commun est la dyspepsie, retrouvée chez un patient sur 20[23].

Le principal risque est, par essence, le risque hémorragique, qui ne semble pas être supérieur à celui des AVK[24], sauf chez la personne âgée où le risque est majoré, surtout aux fortes doses (150 mg deux fois)[25].

Efficacité

La balance bénéfice-risque du Dabigatran n'est pas meilleure que celle des héparines de bas poids moléculaires[26], administrées en injection sous-cutanée, dans la prévention de la maladie thrombo-embolique (phlébite et/ou embolie pulmonaire) dans les suites d'une chirurgie de la hanche[27] ou du genou[28],[29]. Il est alors administré à des doses comprises entre 150 et 220 mg en une prise.

À la dose comprise entre 110 et 150 mg deuxfois par jour, il pourrait être intéressant dans la prévention des accidents emboliques lors d'une fibrillation auriculaire (trouble du rythme cardiaque), lorsque le traitement par anti-vitamine K est difficile à équilibrer[30]. La réduction du risque embolique est similaire à celle des AVK sous 110 mg de dabigatran (deux fois) avec un risque hémorragique inférieur. Elle est plus importante sous dabigatran 150 mg (deux fois) avec un risque hémorragique équivalent[23]. En cas d'association avec un antiagrégant plaquettaire, le bénéfice de la dose de 150 mg ne devient plus significatif[31].

De même, il pourrait constituer une alternative aux antivitamines K si une cardioversion est décidée[24].

Il peut servir à une alternative aux anti-vitamines K lors du traitement curatif (et non plus préventif) de la maladie thrombo-embolique à la dose de 150 mg deux fois par jour[32].

Son efficacité s'est avérée décevante chez les porteurs de valve mécanique cardiaque avec un taux supérieur d'accident thrombo-embolique par rapport au traitement classique[33], ce qui fait que cette indication n'est pas validée[34].

Il existe maintenant un anticorps monoclonal dirigé contre le dabigatran : l’idarucizumab (nom de code : BI 655075). Il s'agit d'un fragment d’anticorps humanisé. Il a été testé comme antidote et s'avère efficace[8]. Il entraîne la normalisation rapide des paramètres de la coagulation pendant 24h[35].

En France, la Commission de Transparence de la Haute Autorité de santé a estimé que le dabigatran n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport aux anticoagulants antivitamine K[36].

Divers

Le coût annuel d'un traitement pour une fibrillation auriculaire est important (plus de 3 000 dollars en 2011 à comparer avec les 50 dollars d'un traitement conventionnel par antivitamine K[37]). Le traitement pourrait se révéler cependant meilleur, du point de vue du coût, que les antivitamines K si le risque hémorragique ou d'accident ischémique est élevé (en tenant compte du coût des traitements et de l'invalidité consécutive aux accidents)[38].

Comparaisons avec les autres anticoagulants oraux

Les études n'ont porté que sur la comparaison avec les antagonistes de la vitamine K. Il n'existe pas de comparaison directe avec les inhibiteurs du facteur Xa comme le rivaroxaban ou l'apixaban qui ont, à peu près, les mêmes indications. La différence principale est une demi-vie plus longue pour ces derniers permettant une seule prise journalière (contre deux pour le dabigatran).

Liens externes

  • Compendium suisse des médicaments : spécialités contenant Dabigatran

Notes et références

    1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
    2. (en)Stangier J, Rathgen K, Stähle H, Gannser D, Roth W, The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects, Br J Clin Pharmacol, 2007;64:292–303
    3. (en)Blech S, Ebner T, Lidwig-Schwellinger E, Sangier J, Roth W, The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor, dabigatran, in humans, Drug Metab Disposition, 2008;36:386–399
    4. (en)Hankey GJ, Eikelboom JW, Dabigatran etexilate: A new oral thrombin inhibitor, Circulation, 2011;123:1436-1450
    5. (en)Stangier J, Rathgen K, Stahle H, Mazur D, Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an open-label, parallel-group, single-centre study, Clin Pharmacokinet, 2010;49:259–268
    6. (en)Eikelboom JW, Weitz JI, New anticoagulants, Circulation, 2010;2010;121:1523-1532
    7. (en)Liesenfeld KH, Lehr T, Dansirikul C et al. Population pharmacokinetic analysis of the oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate in patients with non-valvular atrial fibrillation from the RE-LY trial, J Thromb Haemost, 2011;9:2168–2175
    8. (en) Charles V. Pollack, Jr., M.D., « Idarucizumab for Dabigatran Reversal », N Engl J Med,‎ , p. 373:511-520
    9. (en)Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, Meijers JC, Buller HR, Levi M, Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects, Circulation, 2011;124:1573–1579
    10. Stangier J, Clemens A, Pharmacology, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of dabigatran etexilate, an oral direct thrombin inhibitor, Clin Appl Thromb Hemost, 2009;15(suppl 1):9S–16S
    11. Paré G, Eriksson N, Lehr T et al. Genetic determinants of dabigatran plasma levels and their relation to bleeding, Circulation, 2013;127:1404-1412
    12. (en)van Ryn J, Stangier J, Haertter S, Liesenfeld KH, Wienen W, Feuring M, Clemens A, Dabigatran etexilate: a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity, Thromb Haemost, 2010; 103: 1116–1127
    13. (en)van Ryn J, Baruch L, Clemens A, Interpretation of point-of-care INR results in patients treated with dabigatran, Am J Med, 2012;125:417–420
    14. (en)Weitz JI, Quinlan DJ, Eikelboom JW, Periprocedural management and approach to bleeding in patients taking dabigatran, Circulation, 2012;126:2428-2432
    15. (en)Stangier J, Feuring M, Using the HEMOCLOT direct thrombin inhibitor assay to determine plasma concentrations of dabigatran, Blood Coagul Fibrinolysis, 2012;23:138–143
    16. (en)Wann LS, Curtis AB, January CT et Als. 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Updating the 2006 Guideline): A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, Circulation, 2011;123:104-123
    17. (en)Guidelines for the management of atrial fibrillation: The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC), Eur Heart J, 2010;31:2369-2429
    18. (en)Eriksson BI, Quinlan DJ, Weitz JI, Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor Xa inhibitors in development, Clin Pharmacokinet, 2009;48:1–22
    19. Cohen D, Dabigatran: how the drug company withheld crucial analyses, BMJ, 2014;349:g4670
    20. (en)US FDA Advisory Committee Addendum to Clinical Review for NDA 22–512: risk of myocardial infarction, September 2, 2010
    21. (en)Uchino K, Hernandez AV, Dabigatran association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials, Arch Intern Med, 2012;172:397-402
    22. (en) Graham DJ, « Cardiovascular, bleeding, and mortality risks in elderly Medicare patients treated with dabigatran or warfarin for nonvalvular atrial fibrillation. », Circulation, no 131(2),‎ , p. 157-64
    23. (en)Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation, N Engl J Med, 2009;361:1139–1151
    24. (en)Nagarakanti R, Ezekowitz MD, Oldgren J et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation: An analysis of patients undergoing cardioversion, Circulation, 2011;123:131-136
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    26. Prescrire Rédaction "Dabigatran - Pradaxa. En rester à une héparine mieux connue" Rev Prescrire 2008;28(301):806-810
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    29. (en)Ginsberg JS, Davidson BL, Comp PC et al. Oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs North American enoxaparin regimen for prevention of venous thromboembolism after knee arthroplasty surgery, J Arthroplasty, 2009;24:1–9
    30. "Dabigatran - Pradaxa°. Fibrillation auriculaire : une alternative à la warfarine dans certains cas" Rev Prescrire 2011 ; 31 (338) : 888-892
    31. Dans AL, Connolly SJ, Wallentin L et al. Concomitant use of antiplatelet therapy with dabigatran or warfarin in the randomized evaluation of long-term anticoagulation therapy (RE-LY) trial, Circulation, 2013;127:634-640
    32. (en)Schulman S, Kearon C, Kakkar AK et al. RE-COVER Study Group. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism, N Eng J Med, 2009;361:2342–2352
    33. Eikelboom JW, Connolly SJ, Brueckmann M et al. Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves, N Engl J Med, 2013;369:1206-1214
    34. FDA Drug Safety Communication, Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate) should not be used in patients with mechanical prosthetic heart valves, communiqué du 19 décembre 2012
    35. Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J et al. Idarucizumab for dabigatran reversal, N Engl J Med, 2015;373:511-520
    36. "Synthèse d'avis de la Commission de Transparence : Pradaxe (Dabigatran)", HAS, Février 2012
    37. (en)Avorn J, The relative cost-effectiveness of anticoagulants: Obvious, except for the cost and the effectiveness, Circulation, 2011;123:2519-2521
    38. (en)Shah SV, Gage BF, Cost-effectiveness of Dabigatran for stroke prophylaxis in atrial fibrillation, Circulation. 2011;123:2562-2570
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