BRCA1

Le gène BRCA1 (abréviation de breast cancer 1) est un gène humain découvert en 1990 par Mary-Claire King, appartenant à une classe de gènes suppresseurs de tumeur, qui maintiennent l'intégrité génomique afin de prévenir la prolifération incontrôlée de cellules mammaires.

BRCA1

Représentation d'une BRCA1 humaine (PDB 1JM7)
Caractéristiques générales
Symbole BRCA1
Synonymes Breast Cancer 1, PSCP, RNF53, PPP1R53, BRCC1, PNCA4, BRCAI, IRIS, FANCS, BROVCA1
Homo sapiens
Locus 17q21.31
Masse moléculaire 207 721 Da[1]
Nombre de résidus 1 863 acides aminés[1]

Liens accessibles depuis GeneCards et HUGO.

La protéine BRCA1 est multifactorielle : elle est impliquée dans la réparation des dommages de l'ADN, l'ubiquitination, la régulation transcriptionnelle, ainsi que dans d'autres fonctions. Les variations du gène ont été impliquées dans un certain nombre de cancers héréditaires, comme le cancer du sein, des ovaires et de la prostate.

Fonctions et mécanisme d'action

Structure

Le gène BRCA1 est situé sur le bras long (q) du chromosome 17 au niveau de la bande 21, entre les paires de base 38 449 843 et 38 530 933.

Ce gène composé de 22 exons code, par l'intermédiaire d'un ARN messager, une protéine formée de 1 863 acides aminés[2].

Réparation de l'ADN

La protéine BRCA1 est directement impliquée dans la réparation de l'ADN endommagé. Dans le noyau de nombreux types de cellules normales, on pense que la protéine BRCA1 interagit avec la protéine RAD51 lors de la réparation de cassures de doubles brins de l'ADN, bien que les détails et l'importance de cette interaction soient encore l'objet de débats[3]. Ces cassures peuvent être causées par les rayonnements naturels ou d'autres expositions, mais aussi se produire lorsque les chromosomes échangent du matériel génétique au cours d'un type particulier de division cellulaire qui crée des spermatozoïdes et des ovocytes : la méiose. La protéine BRCA2, qui a une fonction similaire à celle de la BRCA1, interagit aussi avec la protéine RAD51. En agissant sur la réparation des dommages de l'ADN, ces trois protéines jouent un rôle dans le maintien de la stabilité du génome humain.

La protéine BRCA1 se lie directement à l'ADN. Cette capacité à se lier à l'ADN contribue à sa capacité d'inhiber l'activité nucléasique du complexe protidique Mre11-Rad50-Nbs1 (MRN) ou de la protéine Mre11 seule[4]. Cette propriété peut expliquer pourquoi la BRCA1 permet une réparation plus fidèle de l'ADN par le système NHEJ[5]. La BRCA1 permet également avec la γ-H2AX (une histone H2AX phosphorylée sur la sérine-139) de localiser les foyers de réparation dans l'ADN double brin, ce qui indique qu'elle peut jouer un rôle dans le recrutement de facteurs de réparation[6],[7].

Transcription

On a montré que la BRCA1 associée avec l'holoenzyme ARN polymérase II humaine pouvait purifier des extraits de cultures HeLa, ce qui impliquerait qu'elle soit un composant de l'holoenzyme[8]. Cependant, d'autres recherches par la suite ont contredit cette hypothèse en montrant que le principal complexe contenant la protéine BRCA1 dans les cellules HeLa est un complexe de 2 megadaltons contenant les complexes protidiques SWI/SNF servant à remodeler la chromatine[9]. On a montré que la fixation artificielle de la protéine BRCA1 à de la chromatine permettait de décondenser de l'hétérochromatine, bien que la présence du complexe SWI/SNF ne soit pas nécessaire pour ce rôle[6]. La BRCA1 agit en association avec la sous-unité NELF-B (COBRA1) du complexe protidique NELF (en) (complexe négatif d'élongation de la transcription ou Negative ELongation Factor[6]).

Autres rôles

La recherche suggère que les gènes des protéines BRCA1 et BRCA2 régulent l'activité d'autres gènes et jouent un rôle crucial dans le développement embryonnaire. La protéine BRCA1 interagit probablement avec de nombreuses autres protéines, y compris les suppresseurs de tumeur et les organismes de régulation du cycle de division cellulaire.

Mutations et cancer du sein

Certaines variations du gène BRCA1 conduisent à un risque accru de cancer du sein. Les chercheurs ont identifié plus de 600 mutations du gène BRCA1, dont beaucoup sont associées à un risque accru de cancer.

Ces mutations peuvent être des changements dans une ou un petit nombre de paires de base de l'ADN. Ces mutations peuvent être identifiées par PCR et séquençage de l'ADN.

Dans certains cas, de larges segments d'ADN sont modifiés. Ces modifications peuvent être une suppression ou une duplication d'un ou plusieurs exons du gène. Les méthodes classiques de détection des mutations (séquençage) sont incapables de révéler ces mutations[10] et on doit utiliser d'autres méthodes pour les analyser : la PCR quantitative[11], la MLPA (Multiplex Ligation-dépendants Probe Amplification)[12] et la QMPSF (Quantitative Multiplex PCR of Shorts Fluorescents Fragments)[13]. De nouvelles méthodes ont récemment été proposées : la HDA (HeteroDuplex Analysis) par multi-électrophorèse capillaire ou également la CGH-array (Comparative Genomic Hybridization-array) basée sur l'hybridation comparative du génome[14], ou encore le Peignage moléculaire qui repose sur la cartographie physique d'un gène "sain" et sa comparaison avec celle du gène muté étudié.

Généralement, un gène BRCA1 muté donne une protéine qui ne fonctionne pas correctement car elle est anormalement courte. Les chercheurs pensent que les protéines BRCA1 défectueuses ne sont pas capables de bloquer les mutations qui se produisent sur d'autres gènes. Ces défauts s'accumuleraient et pourraient permettre aux cellules de se reproduire de façon incontrôlée pour former une tumeur.

En plus de cancer du sein, des mutations du gène BRCA1 peuvent également accroître le risque de cancer de l'ovaire et de la prostate. En outre, des lésions précancéreuses (dysplasies) de la trompe de Fallope ont été liées à des mutations des gènes BRCA1.

Controverse sur le brevet du gène

Article connexe : Brevetabilité du vivant.

Les gènes BRCA1 et BRCA2 ont fait l'objet d'un dépôt de brevet par la société Myriad durant les années 1980[15], cette dernière, ayant de fait, le monopole des tests de dépistage des mutations sur ces gènes aux dépens de plusieurs laboratoires universitaires. Les tests de Myriad sont cependant reconnus comme imparfaits mais la société a refusé les propositions de différents instituts de recherche, bloquant toute innovation non issue de son propre laboratoire et a développé une nouvelle version de son test, à un coût majoré[16] permettant de dégager des profits substantiels. Le , un juge de la Cour fédérale des États-Unis invalide une partie des brevets déposés sur ces gènes[16],[17].

Notes et références

  1. Les valeurs de la masse et du nombre de résidus indiquées ici sont celles du précurseur protéique issu de la traduction du gène, avant modifications post-traductionnelles, et peuvent différer significativement des valeurs correspondantes pour la protéine fonctionnelle.
  2. BRCA 1
  3. (en) S.J. Boulton, « Cellular functions of the BRCA tumour-suppressor proteins », Biochemical Society Transactions, vol. 34, no 5,‎ , p. 633–645 (PMID 17052168, DOI 10.1042/BST0340633).
  4. (en) T.T. Paull, D. Cortez, B. Bowers, S.J. Elledge et M. Gellert, « Direct DNA binding by Brca1 », Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 98,‎ , p. 6086–6091 (PMID 11353843, DOI 10.1073/pnas.111125998).
  5. (en) S.T. Durant et J.A. Nickoloff, « Good timing in the cell cycle for precise DNA repair by BRCA1 », Cell Cycle, vol. 4, no 9,‎ , p. 1216–22 (PMID 16103751)
  6. (en) Q. Ye, Y.F. Hu, H. Zhong, A.C. Nye, A.S. Belmont et R. Li, « BRCA1-induced large-scale chromatin unfolding and allele-specific effects of cancer-predisposing mutations », The Journal of Cell Biology, vol. 155, no 6,‎ , p. 911–922 (PMID 11739404, DOI 10.1083/jcb.200108049).
  7. (en) L.M. Starita et J.D. Parvin, « The multiple nuclear functions of BRCA1: transcription, ubiquitination and DNA repair », Current Opinion in Cell Biology, vol. 15, no 3,‎ , p. 345–350 (DOI 10.1016/S0955-0674(03)00042-5).
  8. (en) R. Scully, S.F. Anderson, D.M. Chao, W. Wei, L. Ye, R.A. Young, D.M. Livingston et J.D. Parvin, « BRCA1 is a component of the RNA polymerase II holoenzyme », Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 94, no 11,‎ , p. 5605 (PMID 9159119, DOI 10.1073/pnas.94.11.5605).
  9. (en) D.A. Bochar, L. Wang, H. Beniya, A. Kinev, Y. Xue, W.S. Lane, W. Wang, F. Kashanchi et R. Shiekhattar, « BRCA1 Is Associated with a Human SWI/SNF-Related Complex Linking Chromatin Remodeling to Breast Cancer », Cell, vol. 102, no 2,‎ , p. 257–265 (DOI 10.1016/S0092-8674(00)00030-1, lire en ligne).
  10. (en) S. Mazoyer, « Genomic rearrangements in the BRCA1 and BRCA2 genes », Hum Mutat, vol. 25, no 5,‎ , p. 415–22 (PMID 15832305, DOI 10.1002/humu.20169).
  11. (en) M. Barrois et al., « Real-time PCR-based gene dosage assay for detecting BRCA1 rearrangements in breast-ovarian cancer families », Clin Genet, vol. 65, no 2,‎ , p. 131–6 (PMID 14984472, DOI 10.1111/j.0009-9163.2004.00200.x).
  12. (en) FB. Hogervorst et al., « Large genomic deletions and duplications in the BRCA1 gene identified by a novel quantitative method », Cancer Res, vol. 63, no 7,‎ , p. 1449–53 (PMID 12670888).
  13. (en) F. Casilli et al., « Rapid detection of novel BRCA1 rearrangements in high-risk breast-ovarian cancer families using multiplex PCR of short fluorescent fragments », Hum Mutat, vol. 20, no 3,‎ , p. 218–26 (PMID 12203994, DOI 10.1002/humu.10108).
  14. (en) E. Rouleau et al., « High-resolution oligonucleotide array-CGH applied to the detection and characterization of large rearrangements in the hereditary breast cancer gene BRCA1 », Clin Genet, vol. 72, no 3,‎ , p. 199–207 (PMID 17718857, DOI 10.1111/j.1399-0004.2007.00849.x).
  15. (en) Gold ER, Carbone J, « Myriad Genetics: In the eye of the policy storm » Genet Med. 2010;12:S39-S70. PMID 20393310
  16. (en) Matloff T, Brierley KL, « The double-helix derailed: the story of the BRCA patent » Lancet, 2010;376:314-315. PMID 20674708
  17. (en) United States District Court. Association for Molecular Pathology et al. against US Patent and Trademark Office et al., Document 255, Filed 03/29/2010

Voir aussi

Articles connexes

  • BRCA2
  • Brevetabilité du vivant

Lien externe

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