Rachitisme vitamino-résistant hypophosphatémique

Le rachitisme vitamino-résistant hypophosphatémique, aussi dit hypophosphatémie liée à l'X ou XLH (de l'anglais X-linked hypophosphatemia) est une maladie génétique à transmission dominante liée à l’X. C'est une forme de rachitisme (ou ostéomalacie) qui présente la particularité d'être résistante au traitement habituel à la vitamine D. Elle peut causer des déformations osseuses, y compris une petite taille et un genu varum (déformation de type jambes arquées). La prévalence de la maladie est d'environ un cas pour 20000 naissances[1].

Cause et génétique

Il s'agit de la cause la plus fréquente du rachitisme héréditaire[2].

Le rachitisme vitamino-résistant hypophosphatémique est associé à une mutation de la séquence du gène PHEX (Phosphate-regulating gene with Homologies to Endopeptidases on the X chromosome), situé sur le chromosome X, au locus Xp22.2-p22.1[3],[4],[5]. La protéine codée par ce gène régule l'activité d'une autre protéine, le facteur 23 de croissance du fibroblaste, qui inhibe la faculté qu'a le rein de réabsorber le phosphate vers la circulation sanguine. La mutation du gène PHEX empêche la protéine incorrectement codée de jouer son rôle de régulation ; sans cette modération, l'activité du facteur 23 de croissance du fibroblaste est trop élevée, l'inhibition de la recapture du phosphate est trop grande, ce qui résulte en une hypophosphatémie et ses symptômes associés dans le rachitisme vitamino-résistant. De plus, en l'absence de l'activité enzymatique normale PHEX, l'ostéopontine[6] — une protéine inhibant la minéralisation dans la matrice extracellulaire de l'os[7] — peut s'accumuler dans l'os, ce qui contribue à l'ostéomalacie[8]. Biochimiquement, on reconnaît le rachitisme vitamino-résistant hypophosphatémique par la déficience en phosphate associée à un niveau bas de calcitriol (1,25-(OH)2 , ou vitamine D3). Physiologiquement, la maladie affecte les os, et l'équilibre du malade en raison de la déformation des articulations (genoux / chevilles). Une personne atteinte ne peut typiquement pas faire se toucher à la fois ses genoux et ses chevilles.

Cette maladie génétique est à transmission dominante liée à l’X[3],[4], c'est-à-dire que le gène atteint (PHEX) se trouve sur le chromosome X, et qu'il est dominant — un seul allèle défectueux suffit pour déclarer la maladie. Les hommes sont cependant souvent plus gravement atteints que les femmes, puisqu'ils n'ont pas d'allèle sain.

Traitement

Le traitement associe habituellement du phosphate sous forme orale et de fortes doses de calcitriol[9]. La réponse reste cependant incomplète, en particulier pour la croissance[10].

Le burosumab est un anticorps monoclonal dirigé contre le FGF23 et semble prometteur dans le traitement de la maladie[11].

Voir aussi
  • hypophosphatémie (en)

Références
  1. Thomas O. Carpenter, « New Perspectives on the biology and treatment of X-linked hypophosphatemic rickets », Pediatric Clinics of North America, vol. 44,‎ , p. 443–466 (DOI 10.1016/S0031-3955(05)70485-5, lire en ligne, consulté le )
  2. Carpenter TO, Imel EA, Holm IA, Jan de Beur SM, Insogna KL, A clinician’s guide to X-linked hypophosphatemia, J Bone Miner Res, 2011;26:1381-1388
  3. « Online 'Mendelian Inheritance in Man' - # 307800 - hypophospatemic rickets, X-linked dominant; XLHR », sur omim.org (consulté le )
  4. (en) Tasuku Saito, Yutaka Nishii, Toshiyuki Yasuda et Nobuaki Ito, « Familial hypophosphatemic rickets caused by a large deletion in PHEX gene », European Journal of Endocrinology, vol. 161,‎ , p. 647–651 (ISSN 0804-4643 et 1479-683X, PMID 19581284, DOI 10.1530/EJE-09-0261, lire en ligne, consulté le )
  5. « Omim Entry - * 300550 - phosphate-regulating endopeptidase homolog, X-linked; PHEX », sur omim.org (consulté le )
  6. (en) J. Sodek, B. Ganss et M. D. McKee, « Osteopontin », Critical Reviews in Oral Biology & Medicine, vol. 11,‎ , p. 279–303 (ISSN 1045-4411 et 1544-1113, PMID 11021631, DOI 10.1177/10454411000110030101, lire en ligne, consulté le )
  7. M. D. McKee, W. N. Addison et M. T. Kaartinen, « Hierarchies of extracellular matrix and mineral organization in bone of the craniofacial complex and skeleton », Cells, Tissues, Organs, vol. 181,‎ , p. 176–188 (ISSN 1422-6405, PMID 16612083, DOI 10.1159/000091379, lire en ligne, consulté le )
  8. Nilana M. T. Barros, Betty Hoac, Raquel L. Neves et William N. Addison, « Proteolytic processing of osteopontin by PHEX and accumulation of osteopontin fragments in Hyp mouse bone, the murine model of X-linked hypophosphatemia », Journal of Bone and Mineral Research: The Official Journal of the American Society for Bone and Mineral Research, vol. 28,‎ , p. 688–699 (ISSN 1523-4681, PMID 22991293, DOI 10.1002/jbmr.1766, lire en ligne, consulté le )
  9. Erik A. Imel, Linda A. DiMeglio, Siu L. Hui et Thomas O. Carpenter, « Treatment of X-Linked Hypophosphatemia with Calcitriol and Phosphate Increases Circulating Fibroblast Growth Factor 23 Concentrations », The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, vol. 95,‎ , p. 1846–1850 (ISSN 0021-972X, PMID 20157195, PMCID 2853995, DOI 10.1210/jc.2009-1671, lire en ligne, consulté le )
  10. Petersen DJ, Boniface AM, Schranck FW, Rupich RC, Whyte MP, X-linked hypophosphatemic rickets: a study (with literature review) of linear growth response to calcitriol and phosphate therapy, J Bone Miner Res, 1992;7:583-597
  11. Carpenter TO, Whyte MP, Imel EA et al. Burosumab therapy in children with X-linked hypophosphatemia, N Engl J Med, 2018;378:1987-1998
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