Ivermectine

L'ivermectine est un médicament utilisé pour traiter des parasitoses, comme la gale.

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Ivermectine
Structure de l'ivermectine
Identification
No CAS 70288-86-7 (mélange)
70161-11-4 (B1a)
70209-81-3 (B1b)
No ECHA 100.067.738
No CE 274-536-0
No RTECS IH7891500
Code ATC P02CF01, D11AX22, « QS02QA03 », « QP54AA01 »
DrugBank DB00602
PubChem 6321424
ChEBI 6078
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C48H74O14 (B1a)
C47H72O14 (B1b)
Masse molaire 875,092 8 ± 0,047 8 g/mol (B1a)
861,066 2 ± 0,046 8 g/mol (B1b)
Précautions
SGH[1]

Danger
H300, H319, H360, H400, P201, P264, P280, P330, P301+P310 et P308+P313
NFPA 704[1]

 
Transport[1]
-
   2811   
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

L'ivermectine est un anthelminthique dérivé des avermectines isolées à partir de la fermentation de Streptomyces avermitilis[2]. Elle appartient au groupe des lactones macrocycliques (LM). Sa formule chimique brute est C95H146O28[3].

L’Ivermectine est une des rares molécules à avoir donné un prix Nobel à leur découvreurs.

En France, l'ivermectine est commercialisée par le laboratoire MSD sous les dénominations commerciales Mectizan[4] et Stromectol[5],[6] et sous le nom d'Ivomec par Merial. Ces médicaments sont largement disponibles et plutôt bon marché.

Elle fait actuellement l'objet de divers essais et études dans le développement et la recherche de médicaments contre la Covid-19. Le , l’OMS recommande « de ne pas utiliser » l'ivermectine pour les malades de la Covid-19 hors essais cliniques[7], alors que l'Inde, ainsi que certains pays d'Amérique latine ont inclus l'ivermectine dans leur arsenal thérapeutique, sans que les résultats aient fait l'objet d'une évaluation claire.

Histoire

L’ivermectine est découverte par Satoshi Ōmura, spécialiste des antibiotiques à l'Université Kitasato (en) de Tokyo, qui la confie au laboratoire privé américain, Merck, Sharp and Dohme (MSD), en 1974, pour l’évaluation in vitro de sa bio-activité. L’ivermectine est très utilisée en médecine vétérinaire depuis 1981, elle est reconnue pour être active contre de nombreuses espèces de nématodes, d'insectes et acariens.

William C. Campbell et Satoshi Ōmura obtiennent le prix Nobel de physiologie et de médecine en 2015 pour leurs travaux sur l'ivermectine permettant un traitement de l'onchocercose (cécité des rivières) qui est un problème de santé publique, majoritairement en Afrique[8], ainsi que de la filariose lymphatique.

Pharmacodynamie

L’ivermectine est une molécule apparentée aux avermectines (insecticides souvent utilisés à usage domestique comme appâts contre les fourmis, notamment l'abamectine) qui sont extraites d’une bactérie le Streptomyces avermitilis. L’ivermectine a un effet toxique par son action sur le système nerveux et la fonction musculaire, elle agit en particulier en inhibant la neurotransmission. La molécule présente une affinité importante pour les canaux chlorures glutamate-dépendants présents dans les cellules nerveuses et musculaires des invertébrés[9], avec pour conséquence la paralysie et la mort par atteinte neuro-musculaire. Les mutations qui réduisent l’action de l'ivermectine sur les canaux chlorures confèrent une résistance à cette molécule[10].

Bien qu’ayant une structure semblable à celle des récepteurs à glycine des canaux ioniques des vertébrés, les canaux chlorures glutamate-dépendants sont spécifiques aux invertébrés (Bosselure, 2006). L'absence de canaux chlorures glutamate-dépendants chez les mammifères semble rendre compte en partie de la spécificité de l’action de l'ivermectine sur les parasites invertébrés et son manque relatif d'effets secondaires sur leurs hôtes mammifères[11]. L’ivermectine interagit également avec des canaux chlorures ligand-dépendants faisant intervenir le neuro-médiateur GABA (acide gamma-amino-butyrique) bien que leur importance soit encore peu claire[12]. Le récepteur périphérique principal des neurotransmetteurs chez les mammifères, le récepteur nicotinique de l'acétylcholine, est relativement peu affecté par la molécule[13], ce qui contribue à son innocuité pour l'homme.

Pharmacocinétique

L’ivermectine peut être administrée soit par voie orale ou par voie parentérale. Elle ne franchit pas facilement la barrière hématoméningée chez les mammifères[14], bien que le passage puisse devenir significatif si l'ivermectine est prescrite à des doses élevées (dans ce cas, le pic au niveau du cerveau est atteint 2 à 5 heures après l’administration).

La résorption digestive est rapide et le pic plasmatique est atteint en 4 heures. Sa demi-vie plasmatique est de 12 heures[15].

Toxicité

L'intérêt thérapeutique des lactones macrocycliques (dont fait partie l'ivermectine) tient à leur spectre d’activité extrêmement large et à leur faible toxicité chez les mammifères[16]. Le risque principal est celui de la neurotoxicité, qui chez la plupart des espèces de mammifères peut se manifester par une dépression du système nerveux central (SNC), avec pour conséquence une ataxie, comme on aurait pu s'y attendre du fait de la potentialisation des synapses inhibitrices du système GABA-ergique (Hayes et Laws, 1991)[source insuffisante][17]. En général, les pesticides sont utilisés sous forme de spécialités contenant plusieurs substances et sont classées par l’Agence de protection de l'environnement des États-Unis comme toxiques de catégorie IV, c’est-à-dire très faiblement toxiques. Ceci signifie que bien que fortement toxiques pour les insectes, les préparations de pesticides contenant de l'ivermectine ne devraient généralement pas avoir d’effet nuisible pour les mammifères en mode normal d’utilisation. Par exemple, on peut déterminer pour une telle préparation une DL50 (dose létale 50) par voie orale de 650 mg kg−1 chez le rat (toxicité classée en catégorie III : basse toxicité)[18]. Extrapolé à l’homme pour un poids de 80 kilogrammes, la dose létale 50 est de 52 g, ce qui est considéré par l'EPA comme correspondant à une faible toxicité. Cependant, les préparations d'avermectine pures (par opposition aux formulations de pesticides dilués) sont fortement toxiques à la fois pour les insectes et pour les mammifères (également pour la vie aquatique, et les poissons). Une étude indique une DL50 par voie orale de 10 mg·kg-1 chez les rats (ce qui correspond à la catégorie I de toxicité ; toxicité élevée)[18]. Certaines races de chiens, plus particulièrement le colley, présentent des signes d'atteinte toxique du système nerveux central après exposition à des doses d'ivermectine dépassant 150 à 200 μg·kg-1[19]. La cause de cette toxicité pour le SNC chez les chiens sensibles au produit a été attribuée à une mutation d’un gène responsable de la synthèse d’une protéine de multi-résistance aux médicaments[20]. Ceci a conduit certains[Qui ?] à conclure que les colleys ne devraient pas être traités avec l'ivermectine ou aucune autre avermectine. Les spécialités vétérinaires d'ivermectine généralement prescrites et utilisées pour la prophylaxie de la filaire du chien (Dirofilaria repens) sont dosés de 6 à 12 μg·kg-1[19] et sont généralement considérées comme inoffensives. Un surdosage important d'ivermectine est nécessaire pour que se produisent les effets toxiques de l'ivermectine[21]. Un test est disponible pour vérifier la sensibilité des chiens à l'ivermectine ainsi qu’à plusieurs autres médicaments[22].

Toxicité pour l'environnement

L'ivermectine, extrêmement toxique pour les insectes et les organismes aquatiques, pose des problèmes plus généraux d'écotoxicologie.

Administrée aux bovins, ovins et chevaux, elle est majoritairement éliminée par voie fécale, et les concentrations dans les bouses et crottins sont élevées pendant les jours qui suivent le traitement[23]. La durée d'élimination dans les excréments des animaux traités dépend de la voie d'administration du médicament (intra-musculaire, pour-on, bolus) et varie entre 10 et 150 jours. Le lait peut aussi être contaminé[24].

L'impact très négatif de l'ivermectine sur la faune non-cible (diptères et coléoptères coprophages (=bousiers)) a été établi par de très nombreuses études, même si le laboratoire qui la commercialise a publié quelques études contradictoires[réf. souhaitée].

En raison de cette écotoxicité, le "bolus pour bovins", la forme qui engendrait la persistance la plus longue dans les bouses, est retiré du marché en France, en 2003. Demeurent en 2009 sur le marché français les formes suivantes : pâte orale pour chevaux, solution Pour-On et solution injectable.

Pour limiter les impacts de l'ivermectine sur la faune non-cible, certains auteurs conseillent de garder les animaux enfermés pendant les jours qui suivent le traitement, ou de remplacer le traitement à l'ivermectine par des traitements anti-parasitaires moins toxiques (moxidectine, benzimidazolés), voire de limiter le nombre de traitements annuels grâce à des techniques d'élevage (et de lutte antiparasitaire) adaptées, reposant sur la rotation des pâtures[25].

Indications thérapeutiques en médecine humaine

L'ivermectine fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en )[26]. L'ivermectine est réglementée en Suisse et elle n'est délivrée que par certaines pharmacies.

La réputation de la molécule a été grevée par une étude parue dans The Lancet en 1997, décrivant 15 décès sur les 47 pensionnaires d’une Ehpad anglaise traités par ivermectine pour une épidémie de gale, or ces personnes avaient été enduites auparavant d'un badigeon de lindane, insecticide mortel pour les animaux, interdit en Europe depuis 2007[27].

Utilisations attestées

L’ivermectine est un antiparasitaire à large spectre. Il est principalement utilisé chez l'homme pour le traitement des maladies suivantes :

Utilisation potentielle contre les poux

La molécule serait également efficace contre la pédiculose du cuir chevelu (poux) tant par voie orale[29] qu'en lotion[30]. La molécule n'a pas d'autorisation de mise sur le marché en France pour cette indication[31].

Utilisation potentielle contre la Covid-19

L'intérêt de l'ivermectine pour traiter le COVID-19 est évalué depuis le début de la pandémie, avec quelques études qui ont pu sembler prometteuses[32],[33] mais qui n'ont pas emporté le consensus scientifique, l'une d'entre elles ayant été jugée peu fiable et entachée de conflit d'intérêt[34] tandis qu'une autre étude majeure était retirée après la démonstration qu'elle avait été falsifiée[35].

Les grandes agences sanitaires telles que la Food and Drug Administration[36], l'Agence européenne des médicaments[37] et l'Organisation mondiale de la santé[38] ont émis des avis négatifs au sujet de l'utilisation de l'ivermectine pour traiter le COVID-19 en dehors des essais cliniques, l'OMS indiquant de surcroît[38] :

« Un groupe chargé de l’élaboration des orientations a été constitué en réponse à l’attention croissante que suscitait à l’échelle internationale le recours à l’ivermectine comme traitement potentiel contre la COVID-19. Ce groupe d’experts international indépendant se compose d’experts en soins cliniques dans diverses spécialités, d’un éthicien et de patients-partenaires.

Le groupe a examiné les données regroupées de 16 essais contrôlés randomisés portant au total sur 2 407 patients ambulatoires ou hospitalisés atteints de COVID-19. Il a conclu que les données selon lesquelles l’ivermectine permettrait de réduire la mortalité, la nécessité d’un recours à la ventilation mécanique, la nécessité d’une hospitalisation et la durée avant une amélioration clinique chez les patients COVID-19 étaient « très peu fiables », en raison de la petite taille des essais et des limites méthodologiques des données d’essai disponibles, notamment du faible nombre d’effets indésirables. »

Contre-indications

L’ivermectine est contre-indiquée chez les personnes qui présentent une hypersensibilité immédiate au médicament. Elle ne doit pas être prescrite à des mères qui allaitent un nourrisson de moins de trois mois (Reynolds, 1993).

Indications thérapeutiques en médecine vétérinaire

Chiens

L’ivermectine est la principale substance utilisée pour la prévention de la filaire du chien, une dose est donnée chaque mois à l’animal pour empêcher le développement du parasite à l'étape tissulaire des microfilaires. Certaines races de type-Colley sont plus sensibles à l'ivermectine, et les vétérinaires prescrivent pour eux d'autres types de traitements préventifs de la filaire, car chez ces races la réaction provoquée par les avermectines est souvent létale. Elle est provoquée chez le colley par une mutation sur le gène MDR1 codant la glycoprotéine P[39], et il existe un dépistage dans cette race. Chez d'autres races comme le Skye terrier, il semblerait que ce soit une autre mutation du même gène qui est en cause, quand bien même l'administration d'ivermectine provoque chez cette race exactement les mêmes symptômes que chez le colley[40].

Des réactions létales à l'ivermectine ont été constatées dans les races suivantes[réf. nécessaire] :

Cette liste reste incomplète, car tout chien croisé issu de ces races, et toute race ayant eu par le passé un apport de sang des races citées ci-dessus, peut être porteuse de la mutation rendant sensible à la molécule. Il est donc probable que dans les années à venir, d'autres races seront ajoutées à cette liste.

Chevaux

L’ivermectine est une substance très répandue dans certains vermifuges pour les chevaux, avec des noms de marques commerciales comme Equimax, Equimectrin, Eqvalan, et Zimecterin. Il est généralement administré par voie orale sous forme d’une pâte déposée directement dans la bouche de l'animal par l'intermédiaire d'une seringue. L'ivermectine protège contre la plupart des parasites internes du cheval, y compris leur larves, excepté les vers plats.

Rongeurs

Le traitement le plus utilisé contre l’infestation des fourrures des rongeurs par les acariens est actuellement basé sur l'administration orale ou parentérale d’avermectines, une famille de lactones macrocycliques produites par la fermentation d’un micro-organisme tellurique le Streptomyces avermitilis. Ils ont une activité contre une large gamme de nématodes et d'arthropodes parasites des animaux domestiques à la concentration de 300 µg kg−1 ou moins. À la différence des antibiotiques du groupe des macrolides ou des polyènes (antifongiques), ils n’ont pas d'activité antibactérienne ou antifongique significative (Hotson, 1982). L’usage thérapeutique des avermectines n'est pas sans inconvénient. La résistance aux avermectines a été rapportée, ce qui suggère d’en modérer l'utilisation (Clark, 1995). La recherche sur l'ivermectine, la pipérazine, et le dichlorvos utilisés en association montre également une toxicité potentielle (Toth, 2000). On a rapporté que les avermectines bloquent la sécrétion LPS-induite du facteur TNF (facteur onconécrosant), du NO (monoxyde d'azote), de la prostaglandine E2, et augmente la concentration intracellulaire de Ca2+ (Victorov, 2003). Une méthode efficace de réduction des ectoparasites qui soumettrait les animaux de laboratoire à moins de contraintes que l'administration par voie orale d'avermectine est certainement souhaitable.

Oiseaux

L’ivermectine est généralement utilisée pour traiter les infestations par acariens chez les oiseaux, habituellement pour des dermatoses squameuses de la face ou des pattes dues à un parasite, le Cnemidocoptes. Dans de nombreux pays cette indication constitue une utilisation non conforme aux recommandations.

Notes et références
  1. « Fiche du composé Ivermectin  », sur Alfa Aesar (consulté le ).
  2. Résumé des caractéristiques du produit (RCP) du produit
  3. Molécule du Stromectol ©
  4. Note du dictionnaire Vidal sur Mectizan ©
  5. https://www.vidal.fr/medicaments/gammes/stromectol-9832.html
  6. Note du dictionnaire Vidal sur Stromectol ©
  7. « L’OMS déconseille d’utiliser l’ivermectine pour traiter la COVID-19 en dehors des essais cliniques », sur www.who.int (consulté le )
  8. « communiqué du comité Nobel » (consulté le )
  9. Cully et coll, 1994 ; Cully et coll, 1997, Dent et coll, 1997
  10. Dent et coll, 2000, Kane et coll, 2000
  11. Lerchner et coll, 2007
  12. Ludmerer et autres., 2002, Blackhall 2003
  13. MSD, 1988
  14. Schinkle et coll, 1994
  15. Cours d'internat www.pharmaetudes.com/, « Antiprotozoaires Intestinaux », Antiprotozoaires et Antihelmintiques intestinaux,‎ ? (lire en ligne [PDF])
  16. Solange Kiki-Mvouaka et Anne Lespine (dir.), Rôle de la P-glycoprotéine dans le devenir des lactones macrocycliques antiparasitaires chez l’animal, Université de Toulouse, , 120 p. (OCLC 690601323)
  17. Répertoire vétérinaire 2014 p. 59-65, consultable sur le site du C.B.I.P.
  18. http://extoxnet.orst.edu/pips/abamecti.htm
  19. Merck Veterinary Manual : Ivermectin
  20. http://www.vgl.ucdavis.edu/research/canine/projects/mdr1/
  21. http://www.safe2use.com/scabiesboard/ivermectin/iverm.html
  22. http://www.vetmed.wsu.edu/depts-VCPL/
  23. L'ingestion de crottins par de jeunes chiens appartenant à l'une des races canines particulièrement sensibles à cette molécule peut leur être fatale CBIP vet
  24. Alvinerie M. Sutra J. F. Toutain P. L. « Résidus d'ivermectine dans le lait chez la vache laitière traitée pendant la période de tarissement avec la posologie recommandée par l'autorisation de mise sur le marché » Revue de médecine vétérinaire (ISSN 0035-1555) ; CODEN RVMVAH Source / Source 1997, vol. 148, no 2, pp. 115-116 [2 page(s) ; École nationale vétérinaire de Toulouse, Toulouse, FRANCE (1937) Fiche INIST-CNRS
  25. Virlouvet G. 2005. Le Point Vétérinaire. 255. 42-45
  26. (en) WHO Model List of Essential Medicines, 18th list, avril 2013
  27. https://www.headlice.org/news/1997/ivermectin-deaths.htm
  28. (es) E Macotela-Ruíz, G Peña-González, « [The treatment of scabies with oral ivermectin] », Gac Med Mex, vol. 129, no 3,‎ , p. 201-5. (PMID 7926408)
  29. (en) Chosidow O, Giraudeau B, Cottrell J et al. « Oral ivermectin versus malathion lotion for difficult-to-treat head lice » N Engl J Med, 2010;362:896-905.
  30. (en) Pariser DM, Meinking TL, Bell M, Ryan WG, « Topical 0.5% Ivermectin lotion for treatment of head lice » N Engl J Med, 2012;367:1687-93.
  31. « Éliminer les poux c'est possible mais ça n'est pas autorisé », sur lepoint.fr, (consulté le )
  32. (en) Leon Caly, Julian D. Druce, Mike G. Catton, David A. Jans et Kylie M. Wagstaff, « The FDA-approved drug ivermectin inhibits the replication of SARS-CoV-2 in vitro », Antiviral Research, vol. 178,‎ , article no 104787 (PMID 32251768, PMCID 7129059, DOI 10.1016/j.antiviral.2020.104787, lire en ligne)
  33. (en) Pierre Kory, Gianfranco Umberto Meduri, Joseph Varon, Jose Iglesias et Paul E. Marik, « Review of the Emerging Evidence Demonstrating the Efficacy of Ivermectin in the Prophylaxis and Treatment of COVID-19 », American Journal of Therapeutics, vol. 28, no 3,‎ , e299-e318 (PMCID 8088823, DOI 10.1097/MJT.0000000000001377, lire en ligne)
  34. (en) Catherine Offord, « Frontiers Removes Controversial Ivermectin Paper Pre-Publication », sur https://www.the-scientist.com/, The Scientist, (consulté le ) :
    « a series of strong, unsupported claims based on studies with insufficient statistical significance, and at times, without the use of control groups. »
    « Further, the authors promoted their own specific ivermectin-based treatment which is inappropriate for a review article and against our editorial policies. In our view, this paper does not offer an objective nor balanced scientific contribution to the evaluation of ivermectin as a potential treatment for COVID-19. »
  35. (en) Melissa Davey, « Huge study supporting ivermectin as Covid treatment withdrawn over ethical concerns », sur https://www.theguardian.com/, The Guardian, (consulté le ) :
    « “In their paper, the authors claim that four out of 100 patients died in their standard treatment group for mild and moderate Covid-19,” Lawrence said. “According to the original data, the number was 0, the same as the ivermectin treatment group. In their ivermectin treatment group for severe Covid-19, the authors claim two patients died, but the number in their raw data is four.” »
  36. (en) « Why You Should Not Use Ivermectin to Treat or Prevent COVID-19 », sur https://www.fda.gov/, Food and Drug Administration, (consulté le ).
  37. (en) « EMA advises against use of ivermectin for the prevention or treatment of COVID-19 outside randomised clinical trials », sur https://www.ema.europa.eu/, Agence européenne des médicaments, (consulté le ).
  38. « L’OMS déconseille d’utiliser l’ivermectine pour traiter la COVID-19 en dehors des essais cliniques », sur https://www.who.int/, Organisation mondiale de la santé, (consulté le ).
  39. Le colley : MDR1, quand la génétique s'en mêle.
  40. http://www.skyeterrier.org/ivermectimstudy.htm

Voir aussi

Bibliographie
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Les ouvrages doivent être « de référence » dans le domaine du sujet de l'article dans lequel ils apparaissent. Il est souhaitable — si cela présente un intérêt — de les citer comme source et de les enlever de la section « bibliographie ».
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