Irinotécan

Dans le cadre d'un large programme sponsorisé par l'institut national du cancer américain portant sur les produits d'origine naturelle, en 1958 M.E. Wall en partenariat avec Jonathan Hartwel identifie in vitro l'action anticancéreuse d'un extrait alcoolique de feuilles issues d'un arbre utilisé en médecine traditionnelle chinoise : Camptotheca acuminata. L'identification de la fraction active de la plante par M. C. Wani permet l'isolement d'un alcaloïde à activité anticancéreuse nommé camptothécine.

Des études pré-cliniques utilisant la camptothécine ont été menées sur des souris démontrant l'activité biologique sur des modèles leucémiques. Des études cliniques précoces ont alors été lancées puis stoppées au début des années 1970 en raison d'une trop grande toxicité. Ce n'est que lors de l'identification de la cible moléculaire de la camptothécine en 1985 (la topoisomérase 1) que l’intérêt pour cette famille de composés a été ravivé. De nouvelles molécules analogues ont été synthétisées tels le topotécan et l'irinotécan (CPT-11). Ce dernier composé étant issu de collaborations de recherche entre la firme japonaise Yakult Honsha Co. et l'université Showa basée à Tokyo. Une alliance entre Yakult Honsha Co. et Daiichi Pharmaceutical a ensuite permis le développement de la molécule et obtenu son autorisation de mise sur le marché au Japon (1994), en France (1995) et aux États-Unis (1996).

L'irinotécan est une pro-drogue activée par la carboxylestérase préferentiellement dans le tissu tumoral en un métabolite actif, le SN-38 inhibant la topoisomérase 1. L'inhibition de la topoisomérase I entraine des cassures de l'ADN simple brin bloquant la réplication de l'ADN.

L'irinotécan présente des propriétés plus hydrosolubles que le SN-38, son métabolite actif le rendant facilement utilisable par voie intraveineuse.

Il existe une large variabilité inter individuelle concernant les concentrations du métabolite actif SN-38 et le modèle d'élimination est biphasique ou triphasique. Cette variabilité dépendant en partie du polymorphisme de l'UGTA1.

Le métabolite actif SN-38 est inactivé par glucuronidation par l'uridine diphosphate glucoronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) et éliminé par excrétion biliaire et rénale. La clairance rénale d'élimination est diminuée de 40 % chez les patients avec une bilirubinémie comprise entre 1,5 et 3 fois la limite supérieure de la normale.

Des modèles de chronothérapie ont été développés basées sur des études animales suggérant une administration de nuit préferentielle, celle-ci diminuant les effets indésirables associés et entrainant une meilleure efficacité thérapeutique en particulier chez l'homme. Différents paramétres tels que le sexe, l'expression de certains gènes liés à l'horloge interne sont en cause[3].

L'irinotécan peut provoquer des nausées/vomissements, diarrhées aiguës ou tardives et des neutropénies. La molécule est alopéciante et peut entraîner un syndrome de type cholinergique cédant sous atropine. La diarrhée associée à l'irinotécan est sévère et cliniquement significative, entraînant parfois une déshydratation sévère nécessitant une hospitalisation ou une admission en unité de soins intensifs. Cette diarrhée sévère est associé à la composition du microbiote intestinale. En effet, bien qu'administré par voie intraveineuse, le métabolite actif de l'irinotécan (que l'on appelle plus simplement : "SN-38") est métabolisé par le foie par glucuroconjugaison puis éliminé par voie biliaire. Une fois dans les intestins, le SN-38 glucuroconjugué peut être pris en charge par les β-glucuronidases bactériennes de la flore intestinale qui séparent la molécule de glucose du SN-38. Ainsi, le SN-38 est de nouveau sous forme active et peut, alors, induire son activité cytotoxique sur les entérocytes provoquant, alors la diarrhée sévère[4]. Plus récemment (2008), il a été montré que l'administration d'irinotecan modifiait le microbiote intestinale augmentant, alors, le taux de bactéries productrices de β-glucuronidases (E. coli, Staphylococcus spp., Clostridium spp) ce qui, par lien de causalité, augmenterait au fur et à mesure la toxicité intestinale de l'irinotecan[5]. Les perspectives de ces recherches se portent, ainsi, sur la découverte d'inhibiteurs de β-glucuronidases[6], ainsi que l'utilisation de ces enzymes en tant que biomarqueurs de la toxicité intestinale de l'irinotecan[7].

• Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ ou avec une occlusion intestinale
• Allergie à l'irinotécan
• Grossesse et allaitement
• Bilirubinémie supérieure à trois fois la limite de la normale
• Insuffisance médullaire sévère
• Millepertuis

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