Dapagliflozine

La dapagliflozine est une molécule de la classe des gliflozines. Développée initialement comme un médicament antidiabétique, elle est aussi utilisée en Europe depuis fin 2020 dans l'insuffisance cardiaque et en cours de test dans l'insuffisance rénale[3]. Elle est commercialisée en France sous le nom de Forxiga par le groupe AstraZeneca.

Dapagliflozine
Identification
Nom systématique (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-chloro-3-[(4-éthoxyphényl)méthyl]phényl]-6-(hydroxyméthyl)oxane-3,4,5-triol
No CAS 461432-26-8
No ECHA 100.167.331
Code ATC A10BK01
DrugBank DB06292
PubChem 9887712
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C21H25ClO6
Masse molaire[1] 408,873 ± 0,022 g/mol
C 61,69 %, H 6,16 %, Cl 8,67 %, O 23,48 %,
Propriétés physiques
T° fusion 65 °C[2]
T° ébullition 609 °C[2]
Précautions
SGH
H302, H318, H319, H360, H362, H372, P201, P202, P260, P263, P264, P280, P281, P330, P301+P312, P305+P351+P338, P308+P313, P337+P313, P405 et P501
Écotoxicologie
LogP 2,7[2]
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité 78%[2]
Liaison protéique 91%[2]
Demi-vie d’élim. 13,8 h[2]
Excrétion

urine (75,2%), fécès (21%)[2]
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Dans le diabète

Le dapagliflozine a été rejeté par la FDA en 2012[4] en raison des effets secondaires, mais pas par l'agence européenne des médicaments (EMA)[5].

Dans l'insuffisance cardiaque

Il permet la diminution du risque d'aggravation et de mortalité chez les patients porteurs d'une insuffisance cardiaque, même en l'absence de diabète[6]. Les symptômes sont également améliorés[7] avec , notamment, une amélioration de la qualité de vie[8]. Ces effets sont retrouvés dans toutes les tranches d'âge[9].

Il diminue également le risque de survenue d'une fibrillation atriale ou d'un flutter[10].

Le le Comité des médicaments à usage humain de l’EMA adopte un avis positif recommandant l’extension d’indication de la dapagliflozine dans l’insuffisance cardiaque chronique symptomatique avec une fraction d'éjection réduite[11]. L’autorisation de mise sur le marché (AMM) repose sur les résultats de l’étude de phase 3 internationale DAPA-HF (4 742 patients dans 410 sites sur 20 pays)[12].

Mécanisme d'action

La dapagliflozine inhibe le cotransporteur sodium-glucose 2 (SGLT2) qui est principalement situé dans le tubule proximal du néphron[2]. Le SGLT2 facilite 90 % de la résorption du glucose dans les reins, et son inhibition permet donc l'excrétion du glucose dans l'urine. Cette excrétion permet un meilleur contrôle de la glycémie et potentiellement une perte de poids chez les patients atteints de diabète sucré de type 2.

Métabolisme

La dapagliflozine est principalement glucuronidée pour devenir un métabolite 3-O-glucuronide inactif (60,7%). La dapagliflozine produit aussi d'autres métabolite glucoronidés mineurs (5,4%), un métabolite déséthylé (< 5%), et un métabolite hydroxyé (< 5%). Le métabolisme de la dapagliflozine est médié par les cytochromes P450 CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 et les uridine diphosphate glucuronyltransférases UGT1A9, UGT2B4 et UGT2B72. La glucuronidation du principal métabolite est médiée par l'UGT1A9[2].

Effets secondaires

Suite à la remontée de cas de pharmacovigilance, un risque d'acidocétose diabétique et un risque de gangrène de Fournier (fasciite nécrosante périnéale) en association avec la prise de dapagliflozine ont été démontrés en 2016 et 2018 par l'Agence européenne des médicaments (EMA). Dans un courrier, l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, comme l’avait fait avant elle la Food and Drug Administration (FDA)[13], prévient les professionnels de santé de ces risques afin de pouvoir en informer les patients(ANSM)[14].

Notes et références
  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. fiche Drugbank
  3. NEJM September 24, 2020 DOI: 10.1056/NEJMoa2024816 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2024816?query=TOC
  4. (en) Burki TK, « FDA rejects novel diabetes drug over safety fears » Lancet, 2012;379:507.
  5. (en) European Medicines Agency, Forgixa
  6. (en) McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE et al. « Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction » N Engl J Med, 2019;381:1995-2008.
  7. (en) Nassif ME, Windsor SL, Tang F et al. « Dapagliflozin effects on biomarkers, symptoms, and functional status in patients With heart failure with reduced ejection fraction, The DEFINE-HF Trial », Circulation, 2019;140:1463–76.
  8. (en) Kosiborod MN, Jhund P, Docherty K et al. « Effects of dapagliflozin on symptoms, function and quality of life in patients with heart failure and reduced ejection fraction: results from the DAPA-HF Trial » Circulation. 2020;141:90–9.
  9. (en) Martinez FA, Serenelli M, Nicolau JC et al. « Efficacy and safety of dapagliflozin in HFrEF according to age: insights from DAPA-HF » Circulation. 2020;141:100–11.
  10. (en) Zelniker TA, Bonaca MP, Furtado RHM et al. « Effect of dapagliflozin on atrial fibrillation in patients with type 2 diabetes mellitus: insights from the DECLARE-TIMI 58 trial » Circulation. 2020;141:1227–34.
  11. (en) « Forxiga », Opinion, sur www.ema.europa.eu, European Medicines Agency, (consulté le ).
  12. (en) Mark C. Petrie, Subodh Verma, Kieran F. Docherty et Silvio E. Inzucchi, « Effect of Dapagliflozin on Worsening Heart Failure and Cardiovascular Death in Patients With Heart Failure With and Without Diabetes », JAMA, vol. 323, no 14,‎ , p. 1353 (ISSN 0098-7484, PMID 32219386, PMCID PMC7157181, DOI 10.1001/jama.2020.1906, lire en ligne, consulté le )
  13. (en) Susan J. Bersoff-Matcha, Christine Chamberlain, Christian Cao et Cindy Kortepeter, « Fournier Gangrene Associated With Sodium–Glucose Cotransporter-2 Inhibitors: A Review of Spontaneous Postmarketing Cases », Annals of Internal Medicine, vol. 170, no 11,‎ , p. 764 (ISSN 0003-4819, DOI 10.7326/M19-0085, lire en ligne, consulté le ).
  14. « Forxiga® 10 mg (dapagliflozine), Xigduo® (dapagliflozine/metformine) : Recommandations pour prévenir les risques d’acidocétose diabétique et de gangrène de Fournier (fasciite nécrosante périnéale) - Lettre aux professionnels de santé - ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé », sur www.ansm.sante.fr (consulté le )
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