Découverte de la pénicilline

Sir Alexander Fleming fut le premier à démontrer que la moisissure Penicillium notatum synthétisait une substance antibactérienne ; il fut le premier à concentrer cette substance qu'il appela « pénicilline ». Il ne fut pourtant pas celui qui conduisit le développement de la pénicilline, ni le premier à utiliser ses propriétés chez l'être humain.

C'est un cas emblématique de découverte faite par sérendipité.

Historique

L'analyse comparative d'échantillons de plaque dentaire de Néandertaliens par une équipe de l'Université d'Adélaïde suggère que le penicillium, la moisissure à la base de la pénicilline, était déjà employée il y a plus de 40 000 ans[1].

Année Pays Découverte
Antiquité Grèce et Chine L'utilisation des moisissures pour traiter des infections est connue dès la plus haute antiquité. On savait, dans l'ancienne Chine, faire régresser des panaris à l'aide de peaux de fruits moisis. L'efficacité de ce traitement vient de ce que certaines moisissures, dont Penicillium, produisent des antibiotiques. Néanmoins, on ne pouvait alors ni distinguer, ni isoler, ni produire la substance active.
« traditionnel » Moyen-Orient Les Arabes qui travaillaient dans les étables utilisaient des moisissures pour traiter les chevaux.
« traditionnel » Serbie et Grèce Il existait de nombreux remèdes dans lesquels les moisissures du pain étaient utilisées dans le traitement des blessures et des infections.
« traditionnel » Russie Les paysans russes utilisaient de la terre et de l'humus chaud pour traiter des plaies infectées.
150 av. J.-C. Sri Lanka Les soldats de l'armée du roi Dutugemunu (161 av. J.-C. - 137 av. J.-C.) avaient des provisions de gâteaux à l'huile (un plat traditionnel sri lankais) pour en faire un cataplasme dessiccatif et désinfectant en cas de blessure.
1640 Angleterre L'idée d'utiliser des moisissures en tant que traitement a été formulée par des apothicaires comme John Parkington, Herboriste du Roi, qui fit allusion à ce sujet dans son Book on pharmacology en 1640.
1870 Angleterre Sir John Scott Burdon-Sanderson, qui commença sa carrière au St. Mary's Hospital en 1852, observa en 1870 que les bouillons de culture recouverts de moisissure ne produisaient pas de bactéries.
1871 Angleterre Joseph Lister, un chirurgien anglais et le père de l'asepsie moderne, décrit en 1871 que des échantillons d'urines contaminées par de la moisissure ne permettent pas la croissance de bactéries. Il décrit également l'action antibactérienne sur les tissus humains d'une moisissure qu'il nomme Penicillium glaucum. Une infirmière du Kings College Hospital, dont les blessures ne répondent pas aux antiseptiques, est guérie par Lister avec une substance à base de ce Penicillium.
1874 Angleterre William Roberts décrit en 1874 que les contaminations bactériennes sont en général absentes des cultures de Penicillium glaucum.
1875 Angleterre John Tyndall suit les travaux de Burdon-Sanderson et démontre à la Royal Society l'action antibactérienne d'un Penicillium en 1875[2].
1877 France Louis Pasteur et Jules François Joubert en 1877 observent que les cultures du bacille du charbon sont inhibées lorsqu'elles sont contaminées par des moisissures. Selon certaines sources, Pasteur aurait identifié un Penicillium notatum.
1887 France Garré trouve des résultats identiques en 1887.
1895 Italie Vincenzo Tiberio produit, à Naples en 1895, des extraits de Penicillium qu'il injecte à des animaux infectés à l'aide de bactéries virulentes ; les résultats ne sont pas jugés concluants.
1897 France Ernest Duchesne, de l'École du service de santé des armées de Lyon-Bron, découvre les propriétés curatives d'un Penicillium glaucum sur des porcs infectés par une Salmonella, agent de la typhoïde, et publie ce résultat dans sa thèse, en 1897. Mais il est ignoré par l'Institut Pasteur. Il n'affirme pas que la moisissure contient une substance antibactérienne, mais simplement que la moisissure protège les animaux.
  • Duchesne traita avec succès la typhoïde porcine, alors que la pénicilline G, découverte par Fleming, ne traite pas la typhoïde.
  • Duchesne injecta une moisissure contenant Penicillium glaucum, alors que Fleming concentra la pénicilline G de Penicillium notatum. Le terme Penicillium glaucum était utilisé à l'époque pour désigner diverses moisissures, mais pas Penicillium notatum. Il est aujourd'hui impossible de savoir exactement quelle moisissure Duchesne a utilisée.
1920 Belgique Dans les années 1920, Andre Gratia et Sara Dath observent une contamination et une inhibition de leur culture de Staphylococcus aureus par une moisissure. Ils identifient cette dernière comme étant du genre Penicillium et publient leur observation, qui passe inaperçue.
1923 Costa Rica Un scientifique costaricien de l'Institut Pasteur, Clodomiro Picado Twight remarque l'effet antibiotique de Penicillium en 1923.
1928 Angleterre À Londres, Alexander Fleming remarque un halo d'inhibition autour d'une moisissure bleu-vert qui a contaminé une culture de staphylocoque. Il en conclut que la moisissure produit une substance qui diffuse dans la gélose et inhibe la croissance bactérienne. Il cultive alors cette moisissure et l'identifie comme étant un Penicillium notatum. Avec l'aide d'un chimiste, il concentre la substance antibactérienne qu'il nommera « pénicilline ». Pendant les douze années suivantes, il cultive et distribue cette moisissure, mais ne parvient pas à mettre au point une forme stable de pénicilline, étape indispensable pour développer ses propriétés thérapeutiques.
1938 Angleterre À Oxford, Howard Florey est à la tête d'une importante équipe de recherche, comprenant notamment Ernst Chain et Norman Heatley (en). Ils se lancent dans de délicats travaux et arrivent à purifier la pénicilline sous une forme stable.

La découverte d'Alexander Fleming

La découverte accidentelle de la pénicilline en fait un des cas emblématiques de découverte par sérendipité.

La découverte accidentelle
Sir Alexander Fleming - timbre des îles Féroé

Le 3 septembre 1928, le docteur Alexander Fleming, alors âgé de 47 ans, revient de vacances et reprend ses activités dans son laboratoire du Saint-Mary's Hospital à Londres. Il retrouve alors les boîtes de Petri où il faisait pousser des cultures de staphylocoques dans le but d'étudier l'effet antibactérien du lysozyme, une enzyme présente dans les larmes et la salive. Il a la surprise de voir ses boîtes envahies par des colonies cotonneuses de moisissures d'un blanc verdâtre. Elles ont été contaminées par les souches d'un champignon microscopique, Penicillium notatum appartenant à son voisin de paillasse, un jeune mycologue irlandais, Charles J. Latouche, qui travaille sur cette moisissure, entraînant des allergies chez les patients asthmatiques.

Alors qu'il s'apprête à désinfecter ses boîtes contaminées, Fleming s'aperçoit qu'autour des colonies de moisissure il existe une zone circulaire dans laquelle le staphylocoque n'a pas poussé. Il émet l'hypothèse qu'une substance sécrétée par le champignon en est responsable et lui donne le nom de « pénicilline ».

Le développement

Il publie en 1929 dans le British Journal of Experimental Pathology le premier compte rendu de l'effet de cette substance, pensant que son action est du même type que celle du lysozyme.

« Au cours du travail avec différents staphylocoques un certain nombre de cultures furent mises de côté et examinées de temps en temps. Lors de l'examen, ces cultures étaient exposées à l'air et ensemencées par différents micro-organismes. On remarqua qu'autour d'une grande colonie de champignons polluants, les colonies de staphylocoques étaient devenues transparentes et sans aucun doute en voie de dissolution[3]. »

« La pénicilline utilisée en doses massives n’est ni toxique ni irritante … elle peut constituer, par applications ou en injections, un antiseptique efficace contre les microbes[4]. »

Craddock et Ridley, ses collaborateurs, tentent d'isoler et de purifier la pénicilline mais en vain ; par suite, Fleming se désintéressera peu à peu des applications thérapeutiques de sa découverte et utilisera surtout les extraits de ce Penicillium pour fabriquer des milieux sélectifs. Cependant il prouve que la pénicilline n'est pas nocive pour l'animal et suggère de l'utiliser comme antiseptique c’est-à-dire un désinfectant appliqué sur la peau, à l'extérieur du corps, mais aussi « en injections ».

Quelques essais cliniques thérapeutiques sont tout de même effectués mais sans grand succès. La découverte de Fleming intéresse peu de monde. Fleming recherchera d'autres micro-organismes producteurs d'antibiotiques mais ne publiera pas ces travaux.

Penicillin G (Benzylpenicillin)

Howard Florey
Walter Florey

Il faut attendre une dizaine d'années avant que la pénicilline ne revienne sur le devant de la scène. C'est en 1939, que Howard Florey, pathologiste australien, Ernst Chain, biochimiste et pathologiste d'origine allemande, et Norman Heatley (en), biologiste anglais, réussirent à purifier la pénicilline G.

En mai 1943, Florey et son équipe reçoivent assez de pénicilline pour des essais sur des blessés britanniques. Ils se rendent à Alger, où se trouvent les troupes alliées, afin de procéder à des injections.

En 1945, Fleming, Florey et Chain se partagent le prix Nobel de physiologie ou médecine pour leurs travaux sur la pénicilline et son application thérapeutique.

Expériences au Guatemala

Entre 1946 et 1948 des expériences — financées par les autorités américaines — furent menées sur 696 personnes au Guatemala : on leur inocula — à leur insu — la syphilis ou la blennorragie pour évaluer les effets de la pénicilline[5].

La « formule Romansky »

La pénicilline est très rapidement excrétée. Pour obtenir un effet retard, Monroe J. Romansky proposa en 1944, avec G. E. Rittman, de la présenter sous forme d'une émulsion dans la cire d'abeille et l'huile d'arachide[6]. On cessa de recourir à cette formulation dans les années 1950, avec l'invention des pénicillines d'hémisynthèse[7].

Notes et références
  1. Weyrich, L., Duchene, S., Soubrier, J. et al. Neanderthal behaviour, diet, and disease inferred from ancient DNA in dental calculus. Nature 544, 357–361 (2017). https://doi.org/10.1038/nature21674
  2. SHiPS Resource Center || Penicillin & Chance
  3. Traduction de l'introduction de la première publication de Fleming sur la pénicilline, in: Leif Ryvarden, Klaus Høiland, Er det liv, er det sopp ! Landbruksforlaget, Oslo, 1998. p. 80-82. (Trad J.F Doucet)
  4. La pénicilline
  5. Constance Jamet, « Expérimentations : Washington s'excuse auprès du Guatemala », Le Figaro,‎ (lire en ligne)
  6. (en) Romansky MJ et Rittman GE, « Penicillin: Prolonged Action in Beeswax-Peanut Oil Mixture; Single Injection Treatment of Gonorrhea » Bull US Army M Dept. 1944;81:43-9.
  7. http://articles.boston.com/2006-08-17/news/29243340_1_penicillin-medical-school-breakthrough

Bibliographie
  • Science et Vie Junior, no 219, décembre 2007
  • (en) Penicillin Man: Alexander Fleming and the Antibiotic Revolution, by Kevin Brown, St Mary's Trust Archivist and Alexander Fleming Laboratory Museum Curator. (2004) (ISBN 0750931523) (Most of the information in this article comes from this book)
  • J. Fromols, Pénicilline. Précis de posologie américaine, Demailly, 1947, 181 p.

Liens externes
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