Phagothérapie

Il est important de connaître une importante propriété des bactériophages parce qu’elle a une conséquence pratique sur l’application de la phagothérapie : elle réside dans le fait que les bactériophages ont une activité beaucoup plus spécifique que la plupart des médicaments tels que les antibiotiques. Un phage lytique ne détruira qu’une seule souche bactérienne, voire plusieurs souches d’une espèce donnée (Staphylococcus aureus, par exemple), beaucoup plus rarement toutes les espèces des souches appartenant à un genre (Staphylococcus). C’est cette sélectivité de son « hôte », la bactérie, qui est utilisée en épidémiologie pour réaliser un test appelé « lysotypie ». Par conséquent, plus impérativement qu’avec les antibiotiques dont certains ont un spectre très large, la spécificité des phages impose que l’on connaisse précisément la bactérie responsable de l’infection avant de les appliquer dans un traitement. Il est donc nécessaire de prélever, pour les analyser, des échantillons biologiques chez le malade infecté de manière à cultiver et identifier la ou les bactéries réellement responsables. Secondairement, il est essentiel de disposer d’un ou plusieurs phage appropriés capables de lyser la ou les bactéries qui sont à l’origine de l’infection.

La technique d’étude de l’activité d’un ensemble de plusieurs bactériophages sur une bactérie est assez comparable à celle qui permet de vérifier l’activité des antibiotiques et que l’on appelle « antibiogramme ». On vérifie quels sont les bactériophages testés qui empêchent la croissance de la bactérie.

Photographie d'un bactériophage de staphylocoque doré.

À défaut de satisfaire à ces exigences (absence de bactérie isolée, urgence à commencer un traitement), une option consiste à utiliser des préparations de mélanges polyvalents (ou « cocktails ») de phages afin d'augmenter les probabilités de succès.

Les bactériophages ont été largement utilisés par le passé pour lutter contre les bactéries pathogènes dans de très nombreuses infections. Il n’a jamais été signalé d’effets secondaires graves[12], ce qui n’est pas le cas avec beaucoup d’antibiotiques : allergie aux pénicillines, toxicité des aminosides, etc.

La phagothérapie est généralement considérée comme sûre. Elle a une action rapide, quasi immédiate, dès que la bactérie exacte est identifiée et que les phages sont administrés. Les bactériophages sont souvent très spécifiques, ne s'adressant qu'à une seule ou qu'à quelques souches de bactéries bien déterminées. Les phages sont choisis de façon à ne pas nuire aux bactéries utiles comme celles qui sont normalement présentes dans la flore intestinale, sur les muqueuses ou sur la peau : ainsi sont réduites les probabilités d'infections opportunistes qui se développent après la sélection de certaines bactéries minoritaires au cours d’une antibiothérapie. Les antibiotiques traditionnels ont habituellement un effet plus général, détruisant aussi bien les bactéries nuisibles que les bactéries utiles comme celles qui facilitent la digestion des aliments, ce qui n’est pas sans effet sur le transit intestinal. C’est ainsi que la colite pseudo-membraneuse provoquée par Clostridium difficile est une redoutable complication qui survient dans les collectivités pour personnes âgées.

Les cellules qui constituent les organismes eucaryotes (humains, animaux, plantes) dans lesquels sont introduits les bactériophages sont ignorées par ceux-ci. En conséquence on n’observe que très peu d’effets secondaires dans l'organisme soigné : il n’y a notamment aucun effet tant sur les fonctions hépatiques que rénales.

On peut aussi avancer que les bactériophages ont un indice thérapeutique (dose thérapeutique / dose toxique) très élevé — si tant est qu’il y ait une dose toxique — en comparaison des médicaments. Cela signifie que les quantités administrées n’ont pas besoin d’être ajustées selon le poids et l’état physiologique de la personne traitée.

De plus, compte tenu du fait que les phages ne se répliquent in vivo qu’en présence de leur proie, une petite dose initiale est rapidement et considérablement augmentée in situ. A contrario, en leur absence, ils ne peuvent pas se multiplier et sont finalement détruits et/ou éliminés. Par contraste avec les antibiotiques qui sont métabolisés dès leur administration, on peut les considérer comme des antibactériens « intelligents ».

Les mécanismes de résistance qui empêchent les antibiotiques d’agir sur les bactéries n’ont aucune influence sur l’activité lytique des bactériophages. Les phages peuvent donc être utilisés pour traiter des infections bactériennes qui ne répondent pas aux antibiotiques classiques.

Les bactériophages sont présents partout où il y a des bactéries. Il est par conséquent très facile de les trouver près des lieux où on en a besoin. Comme leur recherche est facile et peu coûteuse, on peut souligner que c’est un avantage pour les pays en voie de développement, qui sont aussi souvent ceux qui manquent cruellement de moyens pour traiter les infections.

Les inconvénients semblent plus théoriques que réels.

La spécificité des phages, si elle présente des avantages, peut aussi être un inconvénient quand on n’a pas (encore) isolé la (ou les) bactérie(s) pathogène(s). Mais des phages à large spectre d’hôte vis-à-vis de certaines espèces comme Staphylococcus aureus (staphylocoque doré) sont déjà connus. Ils ont été sélectionnés au cours du temps par les instituts collecteurs. On voit tout le bénéfice que l’on peut tirer de cet avantage quand on sait que, dans certaines activités médicales (orthopédie), ce sont les bactéries les plus redoutées et les plus fréquemment responsables d’infections nosocomiales. Il existe par ailleurs des préparations pharmaceutiques contre les bactéries les plus courantes, disponibles immédiatement en pharmacie dans les pays de l'Est (Russie et Géorgie en particulier).

Les rares effets secondaires, s’il y en a, sont la conséquence de la lyse bactérienne massive au début du traitement : maux de tête, élévation de la température, douleurs du foie. Il faut noter que l’antibiothérapie provoque le même type de phénomène.

Pour certains^{[Qui ?]}, la phagothérapie serait inefficace. Cela semble découler des polémiques initiales (qui contestaient la nature virale des bactériophages) ainsi que de la publication d'anciennes expériences, réalisées dans des conditions mal contrôlées. Le contrôle rigoureux est sans doute une contrainte qui nécessite le concours de spécialistes compétents (microbiologistes, infectiologues, etc.), une surveillance étroite de l’efficacité du traitement et un ajustement si nécessaire.

Pour d’autres, elle serait dangereuse dans la mesure où certains phages sont capables d’apporter des propriétés nouvelles aux bactéries (résistances aux antibiotiques, virulence, toxines, etc.)^{[réf. souhaitée]} et de s’intégrer à leur génome. Mais c’est oublier que les bactériophages thérapeutiques lytiques sont incapables de s’associer au génome bactérien. En ce sens, ils diffèrent des phages dangereux que sont les phages tempérés.

Comme avec les antibiotiques, les bactéries peuvent acquérir des résistances aux bactériophages utilisés dans les traitements. Cette acquisition est minimisée s'ils sont employés de manière rationnelle et ciblée. Tout comme les antibiotiques, l’association de plusieurs clones permet de rendre cette probabilité très faible. Mieux qu’avec les antibiotiques, il est toujours possible de rechercher et de trouver rapidement dans l’environnement de nouveaux phages actifs. Ce point de vue optimiste prend son argumentation dans l’observation de l’environnement qui montre, par l’étude des microplanctons (largement étudiés^{[réf. nécessaire]} depuis peu), que les écosystèmes bactéries-bactériophages sont en équilibre depuis les origines de la vie. Si tel n’était pas le cas, les bactéries auraient pris le dessus depuis longtemps !

Comme dans le cas de l'antibiothérapie et d'autres méthodes de lutte contre les maladies infectieuses, les bactéries libèrent brutalement des endotoxines lors de leur destruction chez un malade (réaction d'Herxheimer). On peut s’attendre également à des réactions immunologiques. En pratique, ces réactions sont rarement exprimées et sans doute plus en rapport avec les produits étrangers de la préparation introduite par voie injectable.^{[réf. nécessaire]} Il peut en résulter des symptômes de fièvre ou, dans les cas extrêmes, un choc anaphylactique. Le système immunitaire du patient peut parfois provoquer une réponse immunologique au phage (2 patients sur 44 lors d'une étude polonaise^{[réf. souhaitée]}), ce qui pourrait avoir une incidence thérapeutique significative.

Les bactériophages ne pénètrent pas dans les cellules autres que les bactéries. Ils sont donc inappropriés pour traiter les infections provoquées par les bactéries à multiplication intra-cellulaire.

Afin d'être efficace, un phage doit atteindre le site où se trouvent les bactéries ; or ces virus, bien que très petits, ont une taille supérieure aux molécules médicamenteuses et ne diffusent pas aussi facilement. C’est pourquoi il est judicieux d’apporter les bactériophages au site infecté. C’est une limite par rapport aux antibiotiques.

Longtemps tolérée, sinon officiellement autorisée, la thérapie par bactériophages n’a pas sa place aujourd’hui dans les législations française et européenne qui régissent les médicaments. Puisqu’il s’agit de virus, entités biologiques naturelles, il semble difficile d’appliquer aux suspensions phagiques les mêmes contraintes de fabrication industrielle imposées réglementairement aux produits de nature chimique. Elles devraient être rapprochées des médicaments biologiques définis par une directive européenne. Mais précisons que cette nature particulière n’exempte pas de répondre aux autorisations de mise sur le marché (AMM). Pour l’obtenir, il sera nécessaire de réaliser des expérimentations cliniques conduites selon les règles modernes.

En 2007, des essais cliniques de phase 2a[13] ont fait l'objet de rapports à l'Hôpital Royal National d'Otorhinolaryngologie de Londres concernant des infections par Pseudomonas aeruginosa (otites). La documentation relative à l'étude de phase 1 et de phase 2a n'est pas disponible actuellement.

Des essais cliniques de phase 1 sont en cours au Centre régional de Traitement des Blessures à Lubbock (Texas), concernant un cocktail bactériophagique homologué orienté en particulier vers Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus et Escherichia coli[14].

D’autres essais sont en cours en Inde, en Europe, etc.[15].

La littérature relative à la phagothérapie indique qu'il faut effectuer des recherches cliniques et microbiologiques complémentaires afin de satisfaire aux normes actuellement en vigueur.

En l’absence de statut, en Europe, comme dans les pays occidentaux, aucune thérapie utilisant des bactériophages n'est actuellement officiellement autorisée en clinique humaine. Toutefois, comment envisager dans l’Union européenne les produits proposés par l’institut polonais de Wroclaw ?

Dans l'industrie agroalimentaire, des bactériophages sont utilisés dans le but de détruire certaines bactéries susceptibles de contaminer les produits alimentaires frais. C'est ainsi qu'en août 2006 l'administration américaine des denrées alimentaires et des médicaments (FDA) a autorisé la pulvérisation sur la viande d’un cocktail de 6 phages non génétiquement modifiés (phages anti-listeria). Bien que ce procédé ait de prime abord suscité des préoccupations du fait que, sans étiquetage obligatoire, les consommateurs ne pouvaient pas savoir si la viande et la volaille avaient été traitées, cette approbation montre que l'exposition par voie orale à certains phages actifs est actuellement considérée comme sans danger pour les consommateurs[12].

En 2012, la DGA, Direction Générale de l’Armement, (et non le ministère de la Santé), accepte de financer un projet de recherche pour évaluer l’intérêt des bactériophages contre les brûlures infectées résistantes aux antibiotiques. Un laboratoire a reçu à cet effet un financement de 900 000 euros. « Le projet vise à explorer la place et le potentiel des bactériophages comme moyen de lutte contre les infections bactériennes, en particulier contre les bactéries multirésistantes aux antibiotiques. Il s’agit également de promouvoir l’utilisation des phages comme solution de rechange et complément crédible aux antibiotiques »[16].

Un article publié en 2016 dans le Biotechnology Journal[17] réfléchit au chemin à suivre afin d'arriver à l'utilisation généralisée des bactériophages. Il identifie les causes des délais dans l'acceptation et l'utilisation des bactériophages comme étant à la fois scientifiques (manque d'essais cliniques aux normes occidentales), réglementaires (la force des phages réside dans leur adaptabilité et leur multiplicité lesquelles s'opposent aux réglementations qui demandent un produit stable et unique), financières (difficulté de déposer des brevets pour des organismes vivants) et éducatives (manque d'information du milieu médical et crainte du public envers les virus). L'article propose enfin un ensemble de standards de qualité pour la production future de bactériophages[17].

Le Ministère de la Défense français coordonne également un consortium européen dans le cadre d'un projet de recherche du 7^e PCRDT, financé par l'Union européenne à hauteur de 3 838 422 euros, portant sur des essais cliniques de phase I et II. Le projet consiste à "évaluer la phagothérapie, c’est à dire l’usage thérapeutique des bactériophages, prédateurs naturels destructeurs de bactéries, pour traiter les infections cutanées provoquées par les bactéries Escherichia coli et Pseudomonas aeruginosa chez les patients brûlés"[18]^,[19].

Deux programmes de recherche sont également financés à l’Institut Pasteur en collaboration avec l’association Phagespoirs. Les deux concernent les infections à Pseudomonas aeruginosa multirésitantes : chez les personnes atteintes de mucoviscidose, « MucoPhage », et dans les services de réanimation, « RéapyoPhage ».

Phagespoirs, à l’initiative de ces projets, est une association loi de 1901 visant à promouvoir d’une part la recherche et l’utilisation des bactériophages dans le domaine diagnostique et thérapeutique, et d’autre part visant à soutenir les patients désirant en savoir plus sur les bactériophages.

Devant l'absence de solution par le circuit classique de soins, des organisations de patients se sont montées en France pour faciliter l'accès à la phagothérapie[20]^,[21].

En mars 2016, le pôle Maladies infectieuses de l'ANSM a mis en place un Comité scientifique spécialisé temporaire Phagothérapie (CSST)[22]. Le CSST a pour l'instant permis d'établir un cadre d’octroi des ATUn (Autorisation Temporaire d'Utilisation Nominative) de bactériophages. Les ATUn sont réservées aux infections présentant les caractéristiques suivantes[23]:

• un pronostic vital engagé ou pronostic fonctionnel menacé,
• l’impasse thérapeutique,
• une infection mono-microbienne

S'y ajoutent les restrictions suivantes:

• la nécessité d’un groupe de validation issu du CSST pour toute demande d’ATUn de bactériophages afin d’obtenir un avis collégial ;
• la nécessité de disposer des résultats d’un phagogramme avant la décision d’une mise sous traitement

Et enfin que:

"Les seuls médicaments contenant des bactériophages et dont la connaissance de la qualité pharmaceutique par l’ANSM permettrait leur autorisation dans le cadre d’ATU nominatives sont à ce jour (mars 2016) les cocktails de bactériophages anti-Escherichia coli ou anti-Pseudomonas aeruginosa produits par la Société Pherecydes Pharma pour l’essai clinique Phagoburn"[23].

Restriction qui limite donc en plus l'utilisation éventuelle de la phagothérapie à seulement deux germes et sans choix de produits.

Cette porte entrouverte en mars 2016 n'a pas eu l'effet escompté d'encourager la recherche et le développement d'essais thérapeutiques, ni de sauver un nombre significatif de malades condamnés. Le nombre d'ATUn accordées reste confidentiel. En effet, les restrictions imposées et l'obligation de demande d'ATUn découragent les médecins. Dans le même temps, on compte toujours environ 13000 décès par an en France dus à des infections par des germes antibio-résistants dont environ 5000 cas d'infections nosocomiales[24].

La libéralisation totale et temporaire par le CSST de l'utilisation de la phagothérapie par phages lytiques (comme c'est déjà le cas en Russie ou en Géorgie) permettrait immédiatement de sauver plusieurs milliers de vies humaines chaque année en l'état actuel des produits existants, notamment par utilisation des cocktails de phages qui ont prouvé leur efficacité, sans présenter de risque particulier. De plus de nombreuses pathologies lourdes et leurs conséquences (hospitalisation, amputations, insuffisances respiratoires, cancers, infertilité...) pourraient être évitées facilement et leur coût financier épargné à la Sécurité Sociale. Elle ouvrirait la voie au développement accéléré d'une filière de recherche et de fabrication permettant d'espérer à terme une éradication quasi-totale des décès par surinfections actuellement non traitables médicalement.

Le taux de succès des traitements bactériophagiques est aux environs de 80 %[25] voire 100 % dans les tests de Pherecydes Pharma[26]. En théorie les bactériophages pourraient donc sauver chaque année environ 10000 vies en France.

La phagothérapie a beaucoup de points communs avec la lutte biologique, car elle consiste à utiliser un organisme (le phage) pour contrer une peste. Les connaissances de dynamique des populations sont donc essentielles pour mettre au point des thérapies efficaces et durables[27]. Un second paramètre essentiel est la dynamique évolutive[28]. Non seulement les populations bactériennes peuvent évoluer pour devenir résistantes à l'infection par certains phages, mais les phages aussi peuvent évoluer. La phagothérapie engendre donc un processus coévolutif entre virus et bactéries.

La stratégie actuelle des producteurs identifiés^{[réf. souhaitée]} est d’élaborer des cocktails polyphagiques à large spectre d’hôtes. C’est ce que proposent les producteurs des pays de l’Est pour le traitement d’une pathologie donnée. En Russie la production se fait à grande échelle avec une consommation de plus d'un milliard de boîtes de phagiques par an[30].

Le dépôt de brevets (visant des organismes vivants) pourrait être envisagé après modification génétique par celui qui souhaiterait avoir des droits exclusifs sur son « invention ». Cela ne pousse pas à l’investissement de capitaux pour cette production ni à la commercialisation par une personne morale (laboratoire pharmaceutique).

Par ailleurs, en raison de la spécificité des phages individuels et afin d'augmenter les chances de succès, c'est souvent un mélange de phages qui est appliqué. Cela implique que des banques contenant de nombreux phages différents doivent exister et doivent régulièrement mettre à jour leurs stocks avec de nouveaux phages, ce qui rend les essais réglementaires de sécurité plus difficiles et plus coûteux.

Les bactériophages, comme beaucoup de virus, ne sont pas fragiles. Ils supportent la dessiccation, le froid. Ils peuvent être conservés à 4 °C (réfrigérateur) plusieurs mois, voire plusieurs années. Congelés, ils se conservent encore plus longtemps, presque indéfiniment. Les principales conditions physico-chimiques hostiles sont la chaleur (au-dessus de 55 °C), l’acidité et la lumière. Les phages sont altérés progressivement, mais certaines substances comme les antiseptiques peuvent les détruire rapidement. La forme liquide (suspension) est la plus fréquente. Les flacons ou ampoules sont habituellement conservés au réfrigérateur.

La lyophilisation permet de fabriquer des comprimés sans que l'efficacité soit diminuée.
Il est aussi envisageable (et envisagé^{[réf. souhaitée]}) d’imprégner des matériels médicaux (sondes, sutures, cathéters), de décontaminer des locaux (services d’hospitalisation, blocs opératoires) et même les personnes : le nez des chirurgiens, la peau des opérés, les porteurs sains…

En pratique, l’administration thérapeutique se fait localement sur des blessures infectées (plaie, brûlure, fracture) par irrigation ou dispersion en surface, lors de procédures chirurgicales en introduction par un drain laissé en place après une intervention. L'application locale utilise aussi souvent des gazes ou des mèches imprégnées puis appliquées sur la zone à traiter après élimination du pus et des débris tissulaires en évitant les antiseptiques. La nébulisation est aussi envisageable pour les formes pulmonaires, les instillations pour les infections ORL et des yeux.

L'injection par voie intraveineuse ou dans des cavités comme le péritoine (intra-péritonéale), est possible, mais rarement utilisée car les préparations contiennent des substances indésirables (lysat bactérien, composants du milieu de culture) introduites lors de l'amplification bactérienne. Il faut aussi tenir compte de la réaction du système immunitaire qui pourrait reconnaître ces substances et les virus introduits comme des substances étrangères.

Toutefois, les preuves expérimentales s'accumulent pour démontrer que les phages ont la capacité de diffuser dans un organisme. Ils traversent la barrière méningée afin de combattre des pathologies telles que les méningites bactériennes ou vont détruire in vivo certaines bactéries comme Klebsiella pneumoniae par injection de phages à distance du foyer, par voie intra-péritonéale, intraveineuse ou intranasale[31].

Par voie orale, pour préserver les phages lors de leur passage par l'estomac, il est préférable d’administrer un anti-acide (bicarbonate de soude) pour traiter les gastro-entérites.

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La phagothérapie a été appliquée pour le traitement de diverses maladies infectieuses, dans les spécialités médicales suivantes :

• ORL : laryngite, sinusite, otite ;
• stomatologie : parodontite, gingivite
• ophtalmologie : conjonctivite ;
• dermatologie : dermatite, brûlures, ulcères ;
• gastro-entérologie : troubles diarrhéiques dus à E. coli, Shigella (dysenterie) ou Vibrio (choléra) ;
• pneumologie : pleurésies purulentes, surinfection en cas de mucoviscidose ;
• urologie : infection urinaire, cystite, prostatique, aspermie[32][31];
• chirurgie (toutes spécialités) : infections diverses provoquées par des pathogènes facultatifs de la peau comme les staphylocoques et les streptocoques.

Le Dr Alain Dublanchet, l'un des pionniers de la réintroduction de cette thérapie en France a participé à un colloque sur ce thème, le 18 février 2016, à Paris et déclaré :

La phagothérapie pourrait être utilisée dans les infections qui touchent les os et les articulations, mais également dans d'autres infections, urinaires, pulmonaires, oculaires[33]

• Debarbieux L. Dublanchet A. et Patay O. Infection bactérienne : quelle place pour la phagothérapie ? Compte Rendu des organisateurs. Médecine et Maladies Infectieuses, 2008. 38(8):407-9[34].
• Dublanchet A. La phagothérapie au XXI^e siècle. Première partie : que pourrait-elle apporter aujourd’hui ? Antibiotiques, 2008. 10(4):209-18[35].
• Dublanchet A. La phagothérapie au XXI^e siècle. Deuxième partie : expérience actuelle. Antibiotiques, 2008. 10(4):219-25[36].
• Dufour-Gaume, Frédérique. De l'utilisation des bactériophages comme traitement anti-bactérien. Applications au Service de Santé des Armées, Presses Académiques Francophones, 2012, 156 p. (ISBN 978-3-8381-8827-0)
• Riche Paul-Hervé. Manuel de phagothérapie pratique à l'usage des médecins du XXIème Siècle, 2013, 272 p. (ISBN 978-2954488509)
• Samuel Alizon, C'est grave Dr Darwin ? L'évolution, les microbes et nous, 2016, Le Seuil (ISBN 2021102920)
• Laurent Debarbieux, « La phagothérapie ou soigner avec les virus », Pour la Science, n^o 469,‎ novembre 2016, p. 92-97.

• Abedon ST. Bacteriophage Ecology: Population Growth, Evolution, and Impact of Bacterial Viruses (Advances in Molecular and Cellular Microbiology) Vol. 53. 2008, Cambridge, UK.: Cambridge University Press.
• McGrath, S. and D. van Sinderen, eds. Bacteriophage: Genetics and Molecular Biology. 2007, Caister Academic Press: Department of Microbiology, and Alimentary Pharmabiotic Centre, University College Cork, Ireland. 344.
• Summers, W.C., History of Phage Research and Phage Therapy, in Phages: Their Role in Bacterial Pathogenesis and Biotechnology, M.K. Waldor, D.I. Friedman, and S.L. Adhya, Editors. 2005, ASM Press: Washington, DC. p. 3-17.
• Kutter, E. and A. Sulakvelidze, Bacteriophages – Biology and applications. 2004, Boca Raton, FL: CRC Press.
• Levin BR, Bull JJ (2004) Population and evolutionary dynamics of phage therapy. Nat. Rev. Microbiol. 2:166-73

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