Bromazépam
Le bromazépam[3],[4] est un médicament anxiolytique appartenant à la classe des benzodiazépines découvert par le laboratoire Roche en 1963[5]. Son développement clinique date des années 1970[6],[7]. C'est un anxiolytique puissant, mais également un hypnotique efficace, et possède des puissants effets amnésiants, myorelaxants (décontracte les muscles) et anticonvulsivants.
| Bromazépam | ||
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| Structure du bromazépam | ||
| Identification | ||
|---|---|---|
| Nom UICPA | 7-bromo-2,3-dihydro-5-(2-pyridinyl)- 1H-1,4-benzodiazépine-2-one |
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| No ECHA | 100.015.748 | |
| Code ATC | N05 | |
| Propriétés chimiques | ||
| Formule brute | C14H10BrN3O [Isomères] |
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| Masse molaire[1] | 316,153 ± 0,014 g/mol C 53,19 %, H 3,19 %, Br 25,27 %, N 13,29 %, O 5,06 %, |
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| Données pharmacocinétiques | ||
| Biodisponibilité | 84 % | |
| Liaison protéique | 70 % | |
| Métabolisme | hépatique, métabolite actif : 3-hydroxybromazépam. Il est pharmacologiquement actif et a une demi-vie similaire au bromazépam. | |
| Demi-vie d’élim. | 10-20 heures | |
| Stockage | oui, quelle que soit la prise si quotidienne | |
| Excrétion | ||
| Considérations thérapeutiques | ||
| Classe thérapeutique | Bromo-Benzodiazépine | |
| Voie d’administration | orale | |
| Grossesse | Fortement déconseillé | |
| Conduite automobile | Niveau 3 (France)[2] | |
| Précautions | Insuffisance hépatique | |
| Antidote | Flumazénil | |
| Caractère psychotrope | ||
| Catégorie | psycholeptique | |
| Risque de dépendance | Très élevé | |
| Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire. | ||
| Bromazépam | |
| Noms commerciaux |
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|---|---|
| Classe | Benzodiazépine |
Aux États-Unis et au Canada, le bromazépam est considéré comme stupéfiant et ses conditions d'obtention sont très difficiles.
Le bromazépam est commercialisé en France sous le nom de marque Lexomil par les laboratoires Roche mais est dans le domaine public, avec plusieurs génériques. Il est dosé à 6 mg (sauf en Belgique où il est dosé jusqu'à 12 mg) de bromazépam, toujours en comprimé baguette (blanc, quadrisécable).
Chimie
C'est une 1,4 benzodiazépine, possédant un noyau pyridine à la place du cycle aromatique en position 5.
Elle est substituée en position 7 par un atome de brome, ce qui lui confère des propriétés anxiolytiques. C'est d'ailleurs la seule benzodiazépine bromée mise sur le marché.
Le bromazépam est la seule benzodiazépine à avoir une pyridine comme substituant en position 5. Toutes les autres ont un cycle benzénique .C'est également une des très rares benzodiazépines bromées.
Pharmacologie
Pharmacodynamie
Comme la plupart des benzodiazépines, le bromazépam est un activateur allostérique des récepteurs aux benzodiazépines (BZD), complexe protéique en relation avec les récepteurs du GABA. Le GABA (acide gamma-aminobutyrique) est un neurotransmetteur inhibiteur, il réduit l'excitabilité du neurone post-synaptique et joue le rôle de "calmant" du système nerveux central.
En se liant aux récepteurs BZD, le bromazépam augmente l'affinité du GABA pour ses propres récepteurs, et également augmente la probabilité pour que le diazépam s'y fixe. Ainsi, pour une même quantité de GABA se fixant sur ses récepteurs, on observera un effet inhibiteur plus important. Le diazépam fonctionne donc simplement en accentuant l'effet d'un neurotransmetteur dépresseur déjà présent dans le système nerveux.
Effets secondaires
Ils sont proportionnels à la dose prise et spécifiques à la benzodiazépine :
- tolérance[8] : l'effet diminue lors d'une utilisation prolongée ;
- désinhibition de type alcoolique confuse ;
- amnésie antérograde. Par exemple, une personne ne prenant jamais de benzodiazépines a de fortes chances, après un léger surdosage (environ 3 comprimés ou +), de ne plus avoir aucun souvenir de ce qu'il s'est passé dans les dernières 24 heures. Pourtant elle aura continué à mener sa vie sociale. Le lorazépam est la benzodiazépine reine dans ce domaine ;
- somnolence plus ou moins forte selon les individus ;
- euphorie de courte durée (15 minutes maximum après les premiers effets ressentis, suivi d'une période de dysphorie (inverse de l'euphorie) durant quant à elle beaucoup plus longtemps ;
- chutes multiples dues à l'effet myorelaxant ;
- Risque d'accumulation si prise quotidienne, que ce soit de petites doses (1/4 de comprimé) ou de grandes doses (+ de deux comprimés).
Mais aussi à haute dose
- Troubles de la mémoire et risque d'amnésie qui est majoré par la prise d'alcool[9]
- Risque de troubles de la personnalité
- Syndrome prolongé de sevrage lors de son arrêt
- Effets paradoxaux (état dépressif, insomnie, nervosité, anxiété, agoraphobie, hyperactivité, agressivité, spasmes et tremblements, cauchemars, etc.)
Et durée-dépendamment
- Risque de dépendance et dépendance psychique
- Risque de phénomène de sevrage
- Risque de phénomène de rebond
Pharmacocinétique
Le bromazépam est une molécule lipophile, et donc de biodisponibilité très élevée par voie orale[10].
Lors d'une prise orale, la biodisponibilité est de 84 % et le pic de la concentration plasmatique est atteint en moins de 4 heures. Il est métabolisé par des enzymes du sous-groupe Cytochrome P450 en 3-hydroxybromazépam qui se retrouve à hauteur de 27 % dans les urines et le 2-(2-amino-5-bromo-3-hydroxybenzoyl)pyridine qui représente quant à lui 40 %[11]. Il est excrété sous forme inchangé à hauteur de 2 %.
Il possède une demi-vie d'élimination modérée (10 à 20 heures).
Indications
- Traitement de courte durée de forte anxiété ou des attaques de panique : sous toutes ses formes, en particulier réactionnelle et manifestations somatiques associées à l'anxiété en cas de nécessité de traitement par benzodiazépine[12].
- Prémédication pour diminuer l'anxiété avant une chirurgie[13].
- Sevrage alcoolique : prévention et traitement du delirium tremens. À éviter cependant en cas de cirrhose avec insuffisance hépato-cellulaire[14].
- Dans l'insomnie, quand l'utilisation des hypnotiques a échoué.
Comme de nombreuses autres benzodiazépines, le bromazépam est un traitement symptomatique des crises d'angoisse. Pour traiter une dépression, l'emploi du bromazépam, comme de n'importe quelle autre benzodiazépine (excepté l'alprazolam et d'autres triazolo-benzodiazépines)[15], doit être accompagné d'un traitement de fond de type ISRS ou ISRSNa (antidépresseur Inhibiteur Sélectif de la Recapture de la Sérotonine et de la Noradrénaline). On utilisera en particulier la paroxétine, qui est le seul antidépresseur ayant une AMM dans les troubles anxieux (anxiété sociale) et la phobie sociale[16]. Des thérapies psycho-comportementales sont souvent indiquées pour traiter le fond du problème et que la guérison soit réelle et non pas cachée par les médicaments.
Contre-indications
- Hypersensibilité au bromazépam
- Insuffisance respiratoire (notamment BPCO)
- Apnée du sommeil
- Insuffisance hépatique aiguë
- Myasthénie
pyridine.JPG)
Précautions d'emploi
- Prudence si alcoolisme ou autres dépendances.
- Chez le sujet présentant un épisode dépressif majeur: le bromazépam doit être accompagné d'un antidépresseur.
- Sujet âgé, insuffisant rénal et hépatique : réduire la dose.
- Insuffisant respiratoire : vigilance.
- Sujet âgé : prudence et réduction de la posologie car le métabolisme est ralenti chez cette population de patients.
Posologie
La posologie varie de 1 à 18 mg par jour (jusqu'à 36 mg en milieu hospitalier) et dépend de la pathologie elle-même et du patient.
Surtout, la posologie habituelle est de 1 comprimé de 6 milligrammes par jour[17], pris exceptionnellement, car la demi-vie du bromazépam dépasse la journée (24 heures).
Statut légal - Durée de prescription
En France, seuls le flunitrazépam, la buprénorphine, le clonazépam, le zolpidem et le clorazépate dipotassique sous sa forme à 20 milligrammes sont classés dans les médicaments assimilés aux stupéfiants[18]. La réglementation française[19] repose sur l'arrêté du [20] fixant la liste des substances de la liste I des substances vénéneuses à propriétés hypnotiques et/ou anxiolytiques dont la durée de prescription est réduite. Le bromazépam n'est pas considéré comme un stupéfiant comme aux États-Unis, étant assimilé à une substance dangereuse.
Arrêt du traitement et sevrage
La dépendance que cette molécule entraîne en cas d'utilisation répétée est très forte et induit, à l'arrêt, un syndrome de sevrage aux benzodiazépines, plus ou moins difficile à supporter selon les personnes : fièvre, anxiété intense, insomnies de plusieurs jours, dépersonnalisation, état de manque dans lequel toute la pensée ne vise qu'à obtenir un comprimé, etc. Le traitement doit être ainsi le plus court possible et la prescription est normalement donnée en cas de crises d'angoisses sévères et répétées et en cas d'un sevrage alcoolique (les benzodiazépines à demi-vie longue comme le diazépam ou à demi-vie courte comme l'oxazépam, cela dépend des médecins, sont des molécules de substitution pour traiter la dépendance à l'alcool)[21].
Notes et références
- Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
- Arrêté du 13 mars 2017 sur Légifrance
- Commercialisé sous le nom de Lexomil, Creosedin, Durazanil, Lectopam, Lexaurin, Lexotan, Lexotanil, Normoc, Lexilium, Brazepam, Rekotnil, Bromaze.
- « Benzodiazepine Names », non-benzodiazepines.org.uk (consulté le 31 octobre 2008)
- Rodney Ian Friar, brevet américain no 3100770, « 5-Pyridyl-1,4-Benzodiazepine Compounds », publié le 1961-11-7, émis le 1963-13-7.
- « Bromazepam, a new anxiolytic: a comparative study with diazepam in general practice. Royal College of General Practitioners Medicines Surveillance Organisation », J. R. Coll. Gen. Pract., vol. 34, no 266, , p. 509–12 (PMID 6147412, PMCID 1959670)
- Fontaine, R ; Annable, L ; Beaudry, P ; Mercier, P ; Chouinard, G, « Efficacy and withdrawal of two potent benzodiazepines: bromazepam and lorazepam », Psychopharmacology bulletin, vol. 21, no 1, , p. 91–2 (ISSN 0048-5764, PMID 2858908)
- tachyphylaxie
- (en) Liljequist R, Linnoila M, Mattila MJ, Saario I, Seppälä T, « Effect of two weeks' treatment with thioridazine, chlorpromazine, sulpiride and bromazepam, alone or in combination with alcohol, on learning and memory in man », Psychopharmacologia, vol. 44, no 2, , p. 205–8 (PMID 710, DOI 10.1007/BF00421011)
- « Bromazepam », DrugBank, (lire en ligne)
- Fiche bromazépam
- Guelfi JD, Lancrenon S, Millet V, « [Comparative double-blind study of bromazepam versus prazepam in non-psychotic anxiety] », Encephale, vol. 19, no 5, , p. 547–52 (PMID 8306923)
- Chalmers, P ; Horton, JN, « Oral bromazepam in premedication. A comparison with diazepam », Anaesthesia, vol. 39, no 4, , p. 370–2 (ISSN 0003-2409, PMID 6143514, DOI 10.1111/j.1365-2044.1984.tb07280.x)
- MK Romach et EM Sellers, « Management of the Alcohol withdrawal Syndrome », Annual Review of Medicine, vol. 42, no 4, , p. 323-340 (PMID 2035977, DOI 10.1146/annurev.me.42.020191.001543)
- (en)Antidepressant properties of the triazolobenzodiazpines, alprazolam and adinazolam (Effets antidépresseur des triazo-lobenzodiazépines comme l'alprazolam et l'adinazolam).
- http://www.doctissimo.fr/medicament-PAROXETINE-ACTAVIS.htm Fiche médicament de la paroxétine
- http://www.doctissimo.fr/medicament-LEXOMIL.htm Fiche du bromazépam
- Arrêté du 9 mars 2012 portant application de la réglementation des stupéfiants aux médicaments à base de flunitrazépam administrés par voie orale, aux médicaments à base de buprénorphine administrés par voie orale, aux médicaments à base de clonazépam administrés par voie orale et à certains médicaments à base de clorazépate dipotassique administrés par voie orale
- « Réglementation française concernant les hypnotiques et les tranquillisants »(Archive • Wikiwix • Archive.is • Google • Que faire ?) (consulté le 24 mars 2013), Agence médicale
- « Arrêté du 7 octobre 1991 »(Archive • Wikiwix • Archive.is • Google • Que faire ?) (consulté le 24 mars 2013) relatif à la prescription des hypnotiques et anxiolytiques
- http://www.sfalcoologie.asso.fr/download/Svg_simple.pdf Sevrage à l'alcool
Voir aussi
Articles connexes
Liens externes
- Compendium suisse des médicaments : spécialités contenant Bromazépam
- PubChem Substance: Bromazepam National Center of Biotechnology Information.
- « List of psychotropic substances under international control »(Archive • Wikiwix • Archive.is • Google • Que faire ?) (consulté le 24 mars 2013) [PDF]. International Narcotics Control Board.
- Bromazepam, Eutimia.com, Salud Mental. 1999-2002.
- Oda M, Kotegawa T, Tsutsumi K, Ohtani Y, Kuwatani K, Nakano S, The effect of itraconazole on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of bromazepam in healthy volunteers, European Journal of Clinical Pharmacology, novembre 2003, 59(8-9):615-9, Epub 27 septembre 2003, , texte intégral (enregistrement nécessaire) « Japanese Fulltext »(Archive • Wikiwix • Archive.is • Google • Que faire ?) (consulté le 24 mars 2013) [PDF]
- van Harten J., Overview of the pharmacokinetics of fluvoxamine, Clinical Pharmacokinetics, 1995;29 Suppl 1:1-9,
- Ochs HR, Greenblatt DJ, Friedman H, Burstein ES, Locniskar A, Harmatz JS, Shader RI, Bromazepam pharmacokinetics: influence of age, gender, oral contraceptives, cimetidine, and propranolol, Clin. Pharmacol. Ther., mai 1987, 41(5):562-70,
- « Bromazépam », Vidal.fr (consulté le 7 juillet 2015)
